尹文晶, 毛武, 劉錦全, 齊斌, 陳冬平△

1廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科(廣東廣州 510095)； 2廣東省婦幼保健院外科(廣東廣州 511400)

鼻咽癌是我國南方地區(qū)最常見的惡性腫瘤之一，高發(fā)年齡為40～60歲[1]。然而，人口老齡化比重逐漸加重，≥60歲的老年人口預計將從2017年的9 620萬上升到2050年的2.1億，增加2倍多[2]。在我國，隨著老年人口的迅速增長，老年鼻咽癌患者的數(shù)量也逐漸增加。老年人身體器官功能下降及合并癥多，入組臨床研究少[3-4]。目前缺乏老年鼻咽癌的治療指南。明確老年鼻咽癌的治療失敗模式和預后因素有利于治療策略的制定。雖然既往研究報道常規(guī)二維放療模式下增加化療可改善老年鼻咽癌的總生存[5-6]，但調強放療模式下增加化療能否改善老年鼻咽癌預后的研究少，且目前尚無定論。因此，本研究主要探討調強治療模式下≥65老年鼻咽癌患者的治療效果和預后因素、以及化療對生存的影響，為制定老年鼻咽癌患者的治療策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 符合上述標準的病例84例。其中，男61例，女23例；年齡65～84歲，中位年齡為68歲。我們回顧性分析了相應的病歷和影像學資料，所有患者按照美國癌癥分期聯(lián)合委員會(American Joint Commission on Cancer，AJCC)第8版鼻咽癌分期標準進行重新分期。其中13.1%的患者為T1，17.9%為T2，52.3%為T3，16.7%為T4；16.7%的患者為N0，56.0%為N1，19.0%為N2，8.3%為N3；7.1%為Ⅰ期，17.9%為Ⅱ期，51.2%為Ⅲ期，23.8%為ⅣA期。

1.2 入選標準 (1)2010年3月至2016年10月在我院初次診治，臨床資料完整；(2)年齡≥65歲；(3)經(jīng)鼻咽部病理組織學確診為鼻咽癌；(4)確診時無遠處轉移。所有患者在治療前均進行下列檢查：完整的病史采集和全面的體格檢查、血液及生化檢查、鼻咽和頸部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、胸部X線、腹部超聲和全身骨掃描檢查，部分患者接受正電子發(fā)射斷層掃描儀(positron emission tomography，PET)檢查。本研究符合人體試驗倫理學標準，并得到廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準，已獲得患者的知情同意。

1.3 治療方法

1.3.1 放射治療 所有患者均接受根治性調強放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，6 MV-X線治療。采用7-9野調強技術，PGTV的處方劑量為68～70 Gy，PTV-nd的劑量為64～68 Gy，PTV1(高危區(qū)域)為60～64 Gy，PTV2(低危區(qū)域)為54～56 Gy；30～33次，1次/d，5 d/周。

1.3.2 化學治療 大多數(shù)Ⅲ和ⅣA期患者接受化療。誘導化療和輔助化療是以鉑類為基礎的聯(lián)合化療，同期化療采用單藥鉑類。77.4%患者采取化療。

1.4 患者評估和隨訪 放療結束采用實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria for Solid Tumors，RECIST)評估腫瘤的治療效果，化療急性不良反應采用不良反應評估標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 3.0)、放療急性不良反應采用RTOG標準。隨訪時間自治療開始之日起至患者死亡日期或最后一次隨訪日期。前3年每3個月隨訪1次，第3～5年每6個月隨訪1次，第5年開始每年隨訪1次。采用總生存(overall survival，OS)、腫瘤相關生存(cancer specific survival，CSS)、無局部復發(fā)生存(local relapse-free survival，LRFS)、無遠處轉移生存(distant metastasis-free survival，DMFS)作為預后指標。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，Kaplan-Meier法計算各種生存率，Log-rank對生存的差異進行檢驗，Cox回歸模型進行多因素分析。2檢驗或者Fisher確切概率法評估單純放療組和放化療組的急性不良反應。統(tǒng)計學有意義以雙側檢驗、P<0.05為標準。

2 結果

2.1 近期療效和急性不良反應 放療結束，完全緩解(complete response，CR)有54例(64.3%)，部分緩解(partial response，PR)有30例(35.7%)。最常見的治療相關不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性。最嚴重的血液學毒性是4級，其中白細胞減少2例，中性粒細胞減少9例，貧血3例，血小板減少6例。1例患者發(fā)生4級的肝功能障礙。最嚴重的口腔黏膜炎和皮膚炎是3級，發(fā)生率分別為13.0%和7.1%。見表1。

表1 放化療的急性不良反應 例(%)

2.2 生存情況 末次隨訪時間是2018年4月6日，中位隨訪時間是36.3個月(5.7～96.1個月)。死亡22例，腫瘤相關的死亡15例，其他死亡原因共7例，包括腦出血、心肌梗死、呼吸衰竭等。1、3、5年的OS是94.0%、84.0%、69.2%，CSS是97.5%、89.8%、75.6%，LRFS是94.8%、90.3%、87.3%，DMFS是92.4%、86.8%、75.6%(圖1)。治療失敗的主要原因為遠處轉移，8例患者發(fā)生局部復發(fā)，15例患者發(fā)生遠處轉移，見表2。

注：A：總生存；B：腫瘤相關生存；C：無復發(fā)生存；D：無遠處轉移生存

2.3 預后因素

2.3.1 單因素分析 將可能影響預后的因素，如年齡、性別、ACE27、殘留情況、T分期、N分期、總分期、化療進行單因素分析。結果顯示：年齡、殘留情況、T分期、總分期對OS有顯著影響(P=0.016、0.001、0.010、0.023)；殘留情況、T分期和總分期對CSS的影響處于臨界水平(P=0.057、0.051、0.085)；殘留情況和總分期對DMFS有顯著影響(P=0.034、0.027)，T分期處于臨界水平(P=0.059)。見表3。

表3 老年鼻咽癌患者生存期與臨床預后因素的關系 %

2.3.2 Cox回歸模型多因素分析 將年齡、殘留情況、T分期、總分期納入Cox回歸模型，結果顯示：年齡、放療結束時的殘留情況是OS的獨立預后因素(P=0.008)。見表4。

表4 老年鼻咽癌患者預后Cox回歸模型多因素分析

2.4 分層分析 對于≥65歲且<70歲局部中晚期鼻咽癌，90%以上的患者都采用化療。因而，對≥70歲中晚期鼻咽癌進行分層分析，結果顯示化療并不能顯著改善OS、CSS、LRFFS和DMFS，見表5；而對于血液學毒性不良反應，化療組顯著高于非化療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表5 ≥70歲中晚期老年鼻咽癌單純放療組和放化療組的治療結果比較 %

3 討論

鼻咽癌是我國南方地區(qū)的常見腫瘤，隨著老齡化和醫(yī)療水平的逐漸改善，老年鼻咽癌所占的比例將逐漸增加。此外，老年鼻咽癌的性別分布存在差異，男性鼻咽癌為女性的2～3倍，且隨年齡增長此差距增大[7]；張少華等[8]發(fā)現(xiàn)，老年男性鼻咽癌為女性的3.5～6倍，本研究略低于文獻報道。

Cao等[4]報道52例接受IMRT和化療的≥65歲鼻咽癌的急性不良反應，≥3級白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、急性黏膜炎的發(fā)生率分別為28.8%、30.8%、11.5%、34.6%。Zeng等[9]評估接受誘導化療+單純放療(二維放療技術)vs接受同期放化療(二維放療技術)的≥60歲鼻咽癌的急性不良反應，結果發(fā)現(xiàn)，同期放化療患者的≥3級白細胞減少、中性粒減少、血小板減少、急性黏膜反應的發(fā)生率分別為30%、26.7%、13.3%、63.3%，均顯著高于誘導化療+單純放療者(P<0.05)。在本研究中，≥3級白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、急性黏膜炎分別為26.2%、23.8%、11.9%、13%。本研究的血液學急性毒性發(fā)生率與Cao等[4]和Zeng等[9]報道類似。而急性黏膜反應與Cao等[4]類似，但明顯低于Zeng等[9]；可能因為Cao等[4]和本研究采用的均是IMRT技術，而Zeng等[9]采用的是二維放療技術；眾所周知，相較于二維放療技術，IMRT顯著降低了急性黏膜炎的發(fā)生率，改善了患者的生活質量[10]。

在常規(guī)二維治療時代，局部復發(fā)和遠處轉移是治療失敗的主要原因[11]。進入調強放療時代，IMRT技術可使高劑量曲線與靶區(qū)高度適形，使得腫瘤靶區(qū)高劑量、周圍危及器官低劑量[12]；同時由于MRI技術的應用，鼻咽周圍軟組織受侵、顱底骨質侵犯、顱內受侵和咽旁間隙受侵的檢出率顯著提高，靶區(qū)的勾畫準確性提高[13]。因此，鼻咽癌的局部控制率已顯著提高，遠處轉移已成為目前鼻咽癌治療失敗的主要原因[14]。在本研究中，5年的LRFFS和DMFS分別是87.3%、75.6%，亦表明遠處轉移也是目前老年鼻咽癌最主要的治療失敗的原因。

本研究單因素分析顯示年齡、放療結束時腫瘤退縮情況、T分期、總分期與預后存在顯著相關性。進一步的Cox回歸分析提示年齡、放療結束時的腫瘤退縮情況是獨立預后因素，與Wang等[15]研究結果相似。此外，本研究的結果顯示化療并不是≥65歲老年鼻咽癌的獨立預后因素，與Mi等[16]研究結果類似。Mi等[16]還指出，對≥65歲老年鼻咽癌采用單純調強放療和放化聯(lián)合治療，兩者治療療效相似，但單純調強放療組的≥3級不良反應發(fā)生率低。然而，Yang等[17]的研究結果指出，IMRT時代，同期化療可顯著改善≥60歲且合并治療前高EBV-DNA拷貝數(shù)鼻咽癌患者的預后，同時也增加急性不良反應發(fā)生率但不加重遠期不良反應。本研究中的≥65歲且<70歲局部中晚期鼻咽癌，90%以上的患者都采用化療，化療組和非化療組的病例數(shù)嚴重不均衡，因此未分析這一群體化療對老年鼻咽癌的預后作用。但對于這一群體，3年總生存率達87.9%、無局部區(qū)域復發(fā)生存率達91.1%、無遠處轉移生存率為82.6%，與青壯年鼻咽癌的生存結果[18]類似。因此，對于≥65歲且<70歲中晚期鼻咽癌建議可參考青壯年鼻咽癌的治療模式，個體化的采用放療聯(lián)合化療。進一步，對于年齡≥70歲的局部中晚期鼻咽癌進行分析發(fā)現(xiàn)，化療不能顯著改善OS(P=0.433)、CSS(P=0.635)、LRFFS(P=0.163)和DMFS(P=0.568)；且放化療聯(lián)合者的血液學毒性顯著強于單純放療組。Jin等[19]的研究亦發(fā)現(xiàn)，調強模式下化療并不能改善≥70歲鼻咽癌患者的總生存。因此，單純調強放療可能更適合≥70歲鼻咽癌患者。

本研究存在一些局限性。首先，本研究屬于回顧性研究，可能會導致潛在的偏倚。其次，本研究樣本數(shù)偏少且隨訪時間不夠長。老年鼻咽癌的治療失敗模式、化療對老年鼻咽癌的預后影響期待大型Ⅲ期前瞻性臨床研究來驗證。

綜上所述，年齡和治療結束時的腫瘤殘留情況是影響老年鼻咽癌OS的重要因素。對于年齡≥70歲局部晚期鼻咽癌，建議采取單純放療；對于年齡≥65歲且<70歲的局部中晚期鼻咽癌，根據(jù)患者的個體情況，可采取放、化療聯(lián)合的綜合治療方案；期待大型前瞻性臨床研究進一步驗證。