鄭坤杰 楊國慶 母義明

顱咽管瘤(CP)是起源于垂體胚胎發(fā)育過程中顱頰囊殘存的鱗狀上皮細(xì)胞的良性腫瘤，通常生長于鞍區(qū)，與下丘腦、垂體柄、垂體有密切的毗鄰關(guān)系。CP可發(fā)生在任何年齡,有兩個明顯的分布高峰,分別為5～14歲及65～74歲,且與性別和種族無關(guān)[1]。腫瘤壓迫和治療腫瘤的手段(如腫瘤切除手術(shù)、放療等)均可能損傷下丘腦-垂體功能，導(dǎo)致內(nèi)分泌功能及機(jī)體能量代謝紊亂。目前針對CP患者內(nèi)分泌功能紊亂的研究較多，但對于能量代謝紊亂的研究甚少。本文通過回顧分析CP患者術(shù)前和術(shù)后垂體功能及代謝的變化，探討CP術(shù)后引起的下丘腦性肥胖及伴發(fā)的糖脂、血尿酸代謝紊亂及其影響因素，為CP術(shù)后科學(xué)的隨訪和管理提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：2011年1月～2019年12月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心治療及隨訪的CP患者52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次接受手術(shù)治療，術(shù)前臨床資料完整；(2)術(shù)后病理確診為CP；(3)術(shù)后隨訪2個月及以上，并有術(shù)后身高、體重、血糖、血脂、血尿酸及垂體功能記錄；(4)活動不受限；(5)術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能減退者接受激素替代治療，術(shù)后2個月調(diào)整至合適的替代劑量，無糖皮質(zhì)激素替代過量的表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理報告不明確或未取得病理報告；(2)病例資料不完整；(3)腎功能異常(內(nèi)生肌酐清除率不在正常參考值范圍內(nèi))、肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶高于正常范圍上限值2倍以上)及心功能不全。

2方法

(1)臨床資料收集：通過電子病歷、醫(yī)學(xué)影像信息系統(tǒng)搜集CP患者的治療方案、手術(shù)分型、術(shù)前及術(shù)后下丘腦-垂體功能、身高、體重、BMI、空腹血糖(FPG)、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、血尿酸(SUA)的資料，分析計算手術(shù)前后超重及肥胖的比例，并進(jìn)行體重改變百分比的相關(guān)因素分析。

(2)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①超重/肥胖：成人超重及肥胖診斷參照2003年中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南：BMI 18.5～23.9 kg/m2為正常，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28.0 kg/m2為肥胖；兒童超重及肥胖的標(biāo)準(zhǔn)參照2009年首都兒科研究所生長發(fā)育研究室制定的中國0～18歲兒童BMI關(guān)于超重及肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。②中樞性尿崩癥：成人尿量連續(xù)2 h>250 ml/h或尿量>5 000 ml/24 h，尿比重<1.005；兒童尿量>6 ml·kg-1·h-1，尿比重<1.005。③生長激素缺乏：低血糖興奮試驗時生長激素峰值<5 ng/ml或胰島素樣生長因子-1<同年齡段正常參考值下限。④性腺功能減退：成年女性月經(jīng)周期紊亂或閉經(jīng)而黃體生成素(LH)或卵泡刺激素(FSH)水平未升髙；成年男性出現(xiàn)性功能不全、睪酮降低和(或)LH及FSH水平降低，或無論男女存在LH及FSH水平異常低下均被認(rèn)定為繼發(fā)性性腺功能減退。⑤甲狀腺功能減退：游離甲狀腺素(FT4)水平下降伴促甲狀腺激素(TSH)正?；蛳陆?。⑥腎上腺皮質(zhì)功能減退：低血糖興奮試驗時血皮質(zhì)醇峰值<496.8 nmol/L或早晨8時血漿皮質(zhì)醇<138 nmol/L，伴促腎上腺皮質(zhì)激素正?；蛳陆?。⑦高泌乳素血癥：血泌乳素高于正常參考值上限(男性>17.7 μg/L,女性>29.2 μg/L)。⑧全垂體功能減退：中樞性尿崩癥、生長激素缺乏、性腺功能減退、甲狀腺功能減退及腎上腺皮質(zhì)功能減退均存在。

結(jié) 果

1.CP患者術(shù)前一般情況：納入分析的52例CP患者中，男35例，平均年齡(30.89±15.60)歲，其中<18歲者5例；女17例，平均年齡(35.53±18.19)歲，其中<18歲者3例。術(shù)后隨訪時間為2個月～6年。所有病例術(shù)前均行頭顱磁共振或CT檢查，其中囊性腫瘤18例，實性腫瘤6例，囊實性腫瘤28例。共采用4種手術(shù)入路，包括經(jīng)翼點入路、經(jīng)鼻蝶入路、經(jīng)額底縱裂入路、經(jīng)縱裂-胼胝體-穹窿入路。根據(jù)CP的QST外科分型標(biāo)準(zhǔn)[3]，52例CP患者中鞍膈下起源CP(Q型)19例，鞍上腦室外蛛網(wǎng)膜袖套起源腫瘤(S型)11例，鞍上三腦室底內(nèi)型CP(T型)22例。

2.CP患者手術(shù)前后下丘腦-垂體功能比較：52例CP患者中，3例術(shù)后垂體功能評估資料不完全，其余49例患者均完成手術(shù)前后全垂體功能評估，結(jié)果顯示，與術(shù)前比較，術(shù)后發(fā)生全垂體功能減退、生長激素缺乏、性腺功能減退、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退及中樞性尿崩癥患者比例均明顯升高(P<0.05)。手術(shù)前后高泌乳素血癥患者比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

3.CP患者手術(shù)前后代謝指標(biāo)的變化：44例成人CP患者中，34例術(shù)后體重增加，4例術(shù)后體重?zé)o明顯改變，6例術(shù)后體重輕度下降，術(shù)后體重改變百分比為8.96%(-5.06%，47.14%)。8例<18歲CP患者中，4例術(shù)前體重正常，術(shù)后1例體重正常，其余3例術(shù)后超重或肥胖；4例術(shù)前體重超重，術(shù)后1例體重降至正常，1例仍超重，2例肥胖。綜合分析成人及<18歲CP患者結(jié)果顯示，術(shù)前超重、肥胖比例為40.38%(21/52)、9.62%(5/52)，術(shù)后為42.31%(22/52)、28.85%(15/52)，較術(shù)前明顯增加(P<0.05)；術(shù)后BMI較術(shù)前也明顯升高(P<0.05)。術(shù)前有糖尿病患者1例，術(shù)后新發(fā)4例，共有糖尿病患者5例。與術(shù)前比較，術(shù)后血LDL-C、TG和SUA水平均明顯升高，HDL-C明顯降低(P<0.05)；而手術(shù)前后FPG和TC水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

4.成人CP患者術(shù)后體重增加百分比的影響因素分析：根據(jù)術(shù)后體重增加百分比將44例成人CP患者分為體重增加≥10%組(16例)和體重增加<10%組(因有3例術(shù)后垂體功能評估資料不完全，故納入單因素和多因素分析共25例)進(jìn)行比較結(jié)果顯示，體重增加≥10%組患者年齡及術(shù)后高泌乳素血癥患者比例明顯低于體重增加<10%組(P<0.05)，見表3。將兩組比較P<0.1的指標(biāo)納入logistic回歸模型結(jié)果顯示，年齡(β=-0.083,OR=0.920，95%CI0.859～0.985,P=0.017)和術(shù)后高泌乳素血癥(β=-1.691，OR=0.184，95%CI0.039～0.869，P=0.033)是成人CP患者術(shù)后體重增加的保護(hù)因素。

表1 CP患者手術(shù)前后下丘腦-垂體功能比較[例，(%)]

表2 CP患者手術(shù)前后代謝指標(biāo)的變化

表3 體重增加≥10%組和體重增加<10%組臨床資料比較[例，(%)]

討 論

盡管CP為良性腫瘤，生存率高，但由于其毗鄰下丘腦、視交叉、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)，無論選擇何種治療方式，都無法避免因腫瘤本身或治療如手術(shù)、放射治療等引起的下丘腦結(jié)構(gòu)損傷，進(jìn)而引起腺垂體功能減退、尿崩癥及下丘腦性肥胖等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4-5]。下丘腦性肥胖是指下丘腦能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能損傷引起的食欲亢進(jìn)和短期內(nèi)體重顯著增加綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，兒童CP患者術(shù)后前6個月BMI快速增加，隨后進(jìn)入體重穩(wěn)定階段，成人CP患者嚴(yán)重肥胖常發(fā)生于術(shù)后1年內(nèi)，常伴血糖、血脂及血壓等多種代謝改變[6]。

CP患者的腫瘤占位效應(yīng)如損傷下丘腦負(fù)責(zé)控制饑餓和飽腹感的中樞，會影響能量平衡的調(diào)節(jié)，引發(fā)肥胖。生理情況下，下丘腦弓狀核是能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)中樞，瘦素、脂肪組織相關(guān)細(xì)胞因子及胰島素信號經(jīng)兩組神經(jīng)元傳導(dǎo)作用于此。下丘腦損傷所導(dǎo)致的瘦素和胰島素信號通路破壞，可致下丘腦性肥胖的發(fā)生[7-8]。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的嚴(yán)重程度與下丘腦受損程度呈正相關(guān)[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，CP患者術(shù)后BMI、超重及肥胖比例較術(shù)前明顯增高，血LDL-C及TG水平均明顯升高，HDL-C明顯降低。正如Wijnen等[10]的研究表明，與普通人群比較，CP患者術(shù)后高血壓、肥胖、低HDL-C血癥、高TG血癥的發(fā)病率更高，更易患代謝綜合征。多項研究顯示，CP患者術(shù)前肥胖比例為11.4%～21%，術(shù)后肥胖比例可增至48.7%～84%，較術(shù)前明顯增高[11-14]。

Wijnen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群比較，CP患者術(shù)后患2型糖尿病、腦梗死的發(fā)病風(fēng)險明顯增加，且呼吸循環(huán)疾病的死亡率亦明顯增加，女性、兒童起病CP、腦積水、腫瘤復(fù)發(fā)可視為CP患者患2型糖尿病、腦梗死及死亡率增加的危險因素。本研究結(jié)果顯示，CP患者術(shù)后FPG較術(shù)前輕度增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與隨訪時間短、病例數(shù)量偏少有關(guān)，且隨訪病例缺乏餐后血糖及胰島功能結(jié)果，無法統(tǒng)計餐后血糖及胰島功能變化情況。

研究表明，超重或肥胖與高尿酸血癥(HUA)關(guān)系密切，相互作用，互為因果[16。梅彩霞等[17]研究結(jié)果顯示，HUA的患病率和血尿酸水平均隨著BMI增加而升高。王靜等[18]發(fā)現(xiàn)TG為HUA發(fā)生的獨(dú)立危險因素，其中TG每升高1 mmol/L，男性發(fā)生HUA的風(fēng)險升高25.7%，女性發(fā)生HUA的風(fēng)險升高37.0%。本研究結(jié)果顯示，CP患者術(shù)后SUA水平較術(shù)前明顯增高，可能與術(shù)后BMI明顯增高及血脂紊亂直接相關(guān)。

垂體功能減退在CP患者中最為常見，可以發(fā)生在術(shù)前、術(shù)中和(或)術(shù)后，對患者的長期預(yù)后和生活質(zhì)量影響較大[5]。本研究中，與術(shù)前比較，CP患者術(shù)后生長激素缺乏、性腺功能減退、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、中樞性尿崩癥患者比例均明顯增高。術(shù)后全垂體功能減退發(fā)生率為36.73%，亦明顯高于術(shù)前。表明CP患者術(shù)后垂體功能進(jìn)一步惡化，需重新評估下丘腦-垂體功能，及時行激素替代治療。

Andereggen等[19]對32例CP患者進(jìn)行長達(dá)10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后尿崩癥可作為下丘腦性肥胖長期發(fā)展的獨(dú)立危險因素。Wijnen等[10]研究結(jié)果顯示，術(shù)后視覺損傷是發(fā)生代謝綜合征及其組分的獨(dú)立危險因素。本研究結(jié)果顯示，年齡和術(shù)后高泌乳素血癥是成人CP患者術(shù)后體重增加的保護(hù)因素，提示年齡較小及術(shù)后無泌乳素升高的成人CP患者術(shù)后體重增加的風(fēng)險較高。與本研究結(jié)果相反，有研究顯示，63%的泌乳素瘤患者有體重增加，泌乳素可通過調(diào)控與糖脂代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，來影響整體代謝，從而增加體重[20]。這可能是由于本研究為單中心的回顧性研究，在病例的選擇上可能存在偏倚；其次，本研究納入的樣本量較小且隨訪時間較短，行體重增加百分比的logistic回歸分析時可能影響分析結(jié)果。

目前CP治療主要包括飲食和生活方式干預(yù)、藥物治療及減重手術(shù)，藥物治療包括擬交感活性藥物(如右旋安非他明)、降糖藥物(如二甲雙胍、吡格列酮及胰高血糖素樣肽-1受體激動劑)、下丘腦-垂體激素替代療法(如生長激素替代)、生長抑素類似物(如奧曲肽)等[21]。由于下丘腦在機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用復(fù)雜，下丘腦性肥胖目前仍是臨床治療的難點，病例報道有效的藥物及減重手術(shù)的實際療效有待進(jìn)一步驗證。

綜上，CP患者術(shù)后下丘腦受損易引起下丘腦性肥胖及伴發(fā)糖脂和SUA代謝紊亂，且年齡較小及術(shù)后無泌乳素升高的成人CP患者術(shù)后體重增加的風(fēng)險較高，需引起重視，術(shù)后需長期門診隨訪。