周密 高明松 肖方喜 祝煉

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是2型糖尿病(T2DM)最常見的合并癥之一[1]。T2DM合并NAFLD患者的肝病相關(guān)病死率、進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及發(fā)生肝纖維化、終末期肝病、肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險也高于非T2DM人群[2]。NAFLD的治療目前主要依靠控制飲食、加強運動等生活方式調(diào)整及減重、改善胰島素抵抗(IR)、降糖、調(diào)脂等綜合治療。二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等降糖藥物在減重、降低轉(zhuǎn)氨酶、改善肝脂肪變性等方面有一定作用，而噻唑烷二酮、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等可能有改善肝纖維化、抑制肝臟癌變的作用[3]。SGLT-2抑制劑除了可降低血糖、血壓、血尿酸外，對減重、改善IR、抗炎、改善NAFLD也有效[4]。本研究觀察恩格列凈聯(lián)合利拉魯肽對T2DM合并NAFLD患者的療效，旨在為NAFLD的臨床治療提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：2018年1月～2019年1月于我院就診的T2DM合并NAFLD患者60例，男30例，女30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM診斷符合2019年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)肝臟超聲檢查結(jié)果符合以下兩項或以上診斷為彌漫性脂肪肝：肝臟近場回聲彌漫性增強；回聲強于腎臟；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減；(3)年齡18～70歲；(4)最近3個月內(nèi)未使用改善血脂的藥物；(5)BMI>24 kg/m2；(6)糖化血紅蛋白(HbA1c)7.0%～12.0%。所有患者進(jìn)行1周的藥物洗脫期后隨機分為觀察組(30例)和對照組(30例)，其中觀察組男16例，女14例，年齡35～69歲，平均年齡(45.0±3.2)歲；對照組男15例，女15例，年齡39～70歲，平均年齡(46.0±4.5)歲。兩組患者年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病等可能引起脂肪肝的疾病；(2)過量酒精攝入；(3)估算的腎小球濾過率≤45 ml·min-1·(1.73 m2)-1；(4)合并肝、腎功能不全；(5)妊娠或哺乳期女性；(6)精神異常不能配合。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均知情同意。

2.方法

(1)資料收集和治療方法：收集兩組患者性別、年齡、身高、體重、腰圍、臀圍，計算BMI和腰臀比(WHR)。予觀察組患者恩格列凈10 mg每日1次口服+利拉魯肽1.2 mg每日1次皮下注射；予對照組患者二甲雙胍0.5 g每日3次口服+利拉魯肽1.2 mg每日1次皮下注射。兩組患者均連續(xù)用藥12周。治療前后采集患者肘靜脈外周血檢測空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2h PG)、HbA1c、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、ALT、AST。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α及細(xì)胞角蛋白18片段M30(CK-18M30)。所有患者治療前后均行肝臟CT檢查。脂肪肝的CT診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝臟密度彌漫性降低，輕度:0.7≤肝臟CT值/脾臟CT值(肝/脾CT比值)<1.0，中度：0.5<肝/脾CT比值<0.7，重度:肝/脾CT比值≤0.5。

(2)療效評估標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后肝/脾CT比值>1.0，或由重度轉(zhuǎn)為輕度；有效：治療后CT分度減輕1級；無效：未達(dá)到上述顯效或有效標(biāo)準(zhǔn)；總有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1.兩組患者治療前后臨床資料比較：兩組患者治療前臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的FPG、2h PG、HbA1c、TG、LDL-C、AST、ALT、CRP、IL-6、TNF-α、WHR、BMI、CK-18M30較同期治療前均明顯下降(P<0.05)，且觀察組WHR、BMI、CRP、IL-6、TNF-α、CK-18M30下降較對照組更明顯(P<0.05)。見表1。

2.兩組患者療效比較：對照組顯效8例(26.7%)，有效10例(33.3%)；觀察組顯效10例(33.3%)，有效12例(40.0%)；觀察組治療NAFLD的總有效率明顯高于對照組(60.0%比73.3%，χ2=7.38，P=0.002)。

討 論

NAFLD包括單純脂肪變性、NASH和肝硬化等。NASH主要指肝細(xì)胞損傷、死亡及肝內(nèi)炎癥的產(chǎn)生。死亡的肝細(xì)胞不斷再生、纖維化，容易造成瘢痕形成，導(dǎo)致肝硬化甚至HCC。血清生物學(xué)標(biāo)志物CK-18的M30抗原片段是由肝細(xì)胞等上皮細(xì)胞凋亡后產(chǎn)生的胞內(nèi)蛋白質(zhì)，具有特異性強、在血液中穩(wěn)定性好的特點，是目前公認(rèn)的能反映NASH進(jìn)程的指標(biāo)之一[5]。由于肥胖、IR、炎癥、氧化應(yīng)激等共同病因，T2DM患者的NAFLD發(fā)病率高達(dá)55%，同時糖尿病患者也更易進(jìn)展為NASH及HCC。目前尚無成熟方案對NAFLD進(jìn)行診斷和治療。T2DM患者的NAFLD和NASH發(fā)生率更高，需引起重視。降糖藥物能否同時改善NAFLD成為近年來的研究熱點。GLP-1受體激動劑可以抑制肝臟脂肪生成、促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化、抑制進(jìn)食、延遲胃排空、改善IR、減輕體重，從而改善NAFLD[6]。Eguchi等[7]發(fā)現(xiàn)使用利拉魯肽治療合并NAFLD的T2DM患者，不僅可顯著改善其肝功能、安全性較高，且對NASH患者的肝臟組織學(xué)改善也十分顯著。本研究以利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療對照組患者，12周后患者的血糖、血脂、炎癥指標(biāo)、BMI、WHR均明顯下降，且CK18-M30也下降，證實此種療法或許能從某些發(fā)病機制上干預(yù)NAFLD，并改善NASH。

表1 兩組患者治療前后臨床資料比較

NAFLD進(jìn)展為NASH的原因尚待明確，目前認(rèn)為肝細(xì)胞中脂質(zhì)儲存增加可導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、瘦素和抵抗素等大量釋放，加重肝臟炎癥和肝細(xì)胞的凋亡和損傷，促進(jìn)NAFLD進(jìn)展為NASH[8]。Qiang等[9]建立NASH模型組(NA/STZ/HFDT)及魯格列凈+NASH模型組(NA/STZ/HFDT/Luseo)研究發(fā)現(xiàn)，NA/STZ/HFDT組小鼠中單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、IL-1β、IL-6、IL-12及含生長因子樣模體黏液樣激素樣受體(EMR1)等細(xì)胞因子的表達(dá)呈顯著上升，而NA/STZ/HFDT/Luseo組小鼠中上述細(xì)胞因子表達(dá)正常，表明魯格列凈可抑制小鼠肝臟炎癥反應(yīng)。Shimizu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可明顯降低T2DM合并NAFLD患者血清鐵蛋白水平、肝纖維化標(biāo)志物Ⅳ型膠原、FIB-4指數(shù)和NAFLD纖維化評分，從而延緩肝纖維化的發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療12周后，不僅血糖、血脂、轉(zhuǎn)氨酶、BMI、WHR等明顯下降，CRP、IL-6、TNF-α、CK18-M30下降程度超過對照組，且NAFLD緩解率也高于對照組，說明SGLT-2抑制劑聯(lián)合GLP-1受體激動劑治療NAFLD療效顯著。限于試驗條件，本研究未行肝臟活檢以獲得病理改變證據(jù)，有待進(jìn)一步研究完善。

研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑與SGLT-2抑制劑在減重、減輕內(nèi)臟脂肪、緩解NAFLD方面均有效，二者聯(lián)合使用對NAFLD的緩解作用可能更迅速、更明顯[11]。Lajara等[12]倡導(dǎo)SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑聯(lián)合使用，尤其對于具有高心腦血管并發(fā)癥風(fēng)險的患者，可對其高危因素進(jìn)行強效控制。本研究也發(fā)現(xiàn)，恩格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療合并NAFLD的T2DM患者在降糖、減重、抗炎、改善NAFLD及NASH方面具有顯著效果，提示兩種藥物聯(lián)合治療對難治性高血糖、肥胖、NAFLD、NASH或許能協(xié)同發(fā)揮獨特的作用，為臨床治療提供更多的手段。

綜上所述，SGLT-2抑制劑與GLP-1受體激動劑聯(lián)合使用治療合并NAFLD的T2DM患者也許能發(fā)揮更好的抗炎、減重、減少內(nèi)臟脂肪、改善NAFLD、緩解NASH的作用，其療效及作用機理值得進(jìn)一步研究總結(jié)。