中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心全軍結(jié)核病研究所/全軍結(jié)核病防治重點實驗室/結(jié)核病診療新技術(shù)北京市重點實驗室 《中國防癆雜志》編輯委員會 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)核病防治分會基礎(chǔ)和臨床學(xué)部
結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病,其治療以化學(xué)藥物治療殺滅結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)為主。但結(jié)核病不僅是一種細(xì)菌感染性疾病,也是一種免疫性疾病,其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與機(jī)體的抗結(jié)核免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)[1-2]。結(jié)核病患者通常存在固有免疫和適應(yīng)性免疫功能方面的異?;蛎庖吖δ艿拖耓2-3],因此,通過檢測結(jié)核病患者免疫細(xì)胞的數(shù)量和免疫功能,評價其免疫功能狀態(tài),可為臨床制定免疫干預(yù)措施提供依據(jù)。應(yīng)用免疫制劑對免疫功能低下結(jié)核病患者進(jìn)行免疫治療,可增強(qiáng)其免疫功能、提高治愈率、縮短療程、清除持留菌、降低復(fù)發(fā)率。盡管目前結(jié)核病免疫輔助診斷在臨床應(yīng)用廣泛,然而,對結(jié)核病的抗結(jié)核免疫和免疫異常機(jī)制及其在結(jié)核病中的作用尚認(rèn)識不足、缺乏深入的研究;對結(jié)核病患者免疫評估的指征、評估指標(biāo)的應(yīng)用及其臨床意義尚未達(dá)成一致意見;而免疫制劑的應(yīng)用受到政策的限制,對結(jié)核病患者免疫干預(yù)與否、免疫治療的指征、免疫制劑的選擇也未達(dá)成一致意見,臨床應(yīng)用不規(guī)范。為此,中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心、《中國防癆雜志》編輯委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)核病防治分會基礎(chǔ)和臨床學(xué)部聯(lián)合組織專家擬定《活動性結(jié)核病患者免疫功能狀態(tài)評估和免疫治療專家共識(2021年版)》。本共識概述了抗結(jié)核免疫及結(jié)核病患者免疫異常機(jī)制,介紹了我國目前臨床常用的結(jié)核病患者免疫相關(guān)檢測方法,提出了結(jié)核病患者免疫功能狀態(tài)評估的指征、方法及策略;同時,系統(tǒng)介紹了我國臨床可用的免疫治療制劑,確定了結(jié)核病患者免疫治療的適應(yīng)證和禁忌證,以幫助臨床醫(yī)師適時、合理地對結(jié)核病患者進(jìn)行免疫治療,以提高結(jié)核病的治療成功率、甚至縮短治療療程。
本共識采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推出的“推薦分級的評價、制定與評估(Grades of Recommendations Assessment,Development and Evaluation, GRADE)”證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)(簡稱“GRADE 系統(tǒng)”)對證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(表1,2)[4-5]。
表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級
MTB入侵機(jī)體后,免疫系統(tǒng)識別MTB抗原,誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答以清除MTB,發(fā)揮免疫防御功能。
表2 GRADE證據(jù)推薦強(qiáng)度分級
固有免疫應(yīng)答是機(jī)體天然形成的免疫防御功能,是機(jī)體抵御病原生物入侵的第一道防線。除了解剖與生理屏障和生物學(xué)屏障外,固有免疫細(xì)胞是機(jī)體固有免疫應(yīng)答的重要組成部分,主要包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、自然殺傷T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)、樹突狀細(xì)胞及γδT細(xì)胞等。他們具有吞噬作用,可針對MTB入侵迅速應(yīng)答產(chǎn)生效應(yīng)分子,抵抗病原體侵襲,清除巨噬細(xì)胞內(nèi)的MTB,發(fā)揮非特異性抗結(jié)核免疫防御作用[6-13]。
適應(yīng)性免疫應(yīng)答是由T細(xì)胞和B細(xì)胞執(zhí)行的免疫功能,其中,T細(xì)胞(包括CD4+和CD8+T細(xì)胞等)介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮主要的抗結(jié)核作用,而B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答發(fā)揮輔助的抗結(jié)核作用。
1.細(xì)胞免疫應(yīng)答[14-16]:其過程可分為下列三個歩驟:(1)T細(xì)胞特異性地識別抗原。抗原遞呈細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等)吞噬、處理MTB后,產(chǎn)生的T細(xì)胞抗原表位可與其表面的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)特異性地結(jié)合形成MHC-抗原肽復(fù)合物,而后提呈到T細(xì)胞表面,并與T細(xì)胞膜表面的受體(T cell receptor,TCR)結(jié)合,而被T細(xì)胞特異性地識別;(2)傳遞的活化信號使T細(xì)胞活化、增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞;(3)由效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生免疫效應(yīng),發(fā)揮抗結(jié)核作用。其中,內(nèi)源性抗原主要通過MHCⅠ類分子遞呈給CD8+T細(xì)胞識別,激活CD8+T細(xì)胞分化成細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL),殺死這些含有內(nèi)源性抗原的宿主細(xì)胞;外源性抗原主要通過MHCⅡ類分子遞呈給CD4+T細(xì)胞識別,刺激CD4+T細(xì)胞分泌Th1型細(xì)胞因子[如γ-干擾素(IFN-γ)]和Th2型細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素4(IL-4)]。Th1型細(xì)胞因子可以激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞,殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)MTB;Th2型細(xì)胞因子主要調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答,激活B細(xì)胞,產(chǎn)生某些抗體和Th2型細(xì)胞因子,中和細(xì)胞外的MTB,發(fā)揮輔助的抗結(jié)核作用。MTB感染后28 d內(nèi)為急性期,以CD4+T細(xì)胞為主,IFN-γ分泌占優(yōu)勢;慢性或晚期以CD8+T細(xì)胞為主,IL-2和IL-4分泌占優(yōu)勢[17]。IL-4會拮抗Th1型細(xì)胞因子的保護(hù)作用,可能參與空洞性肉芽腫的形成,與組織損傷相關(guān)[17-19]。
2.體液免疫應(yīng)答:B細(xì)胞受體識別抗原,活化為效應(yīng)細(xì)胞——漿細(xì)胞,分泌抗體執(zhí)行免疫功能,如中和細(xì)胞外的MTB及其抗原、激活補(bǔ)體、抑制MTB的黏附、調(diào)理吞噬作用及抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,從而協(xié)助機(jī)體清除MTB。適應(yīng)性免疫應(yīng)答比固有免疫應(yīng)答遲而強(qiáng),一般感染后12~20 d才產(chǎn)生。在MTB感染的急性期需要B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫來控制炎癥和誘導(dǎo)保護(hù)性免疫;而在慢性期B細(xì)胞對結(jié)核病的預(yù)后沒有明顯的影響[20-22]。
共識1:機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫發(fā)揮了重要的抗結(jié)核作用。固有免疫細(xì)胞主要包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等;其在抵抗MTB侵襲,清除巨噬細(xì)胞內(nèi)的MTB方面發(fā)揮抗結(jié)核防御作用。適應(yīng)性免疫中,T細(xì)胞(包括CD4+和CD8+T細(xì)胞)介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答及其產(chǎn)生的Th1型細(xì)胞因子(如IFN-γ和IL-2)發(fā)揮主要的抗結(jié)核作用;而B細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答發(fā)揮輔助的抗結(jié)核作用。(高級證據(jù),強(qiáng)推薦)
MTB進(jìn)入人體后,如宿主因免疫功能異常,不能及時清除感染的MTB,則會導(dǎo)致其在肺部建立一種持續(xù)的慢性感染;而MTB在組織細(xì)胞內(nèi)大量增殖會引起炎癥及免疫損傷而發(fā)病。導(dǎo)致結(jié)核病患者免疫異常的因素主要包括以下四方面:
1.結(jié)核病的遺傳易感性:人類在抗MTB感染方面存在遺傳差異。近年來,已發(fā)現(xiàn)了一些與MTB感染和發(fā)病相關(guān)的易感基因,且大多數(shù)與免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)相關(guān)。某些重要基因的遺傳缺陷或遺傳差異導(dǎo)致結(jié)核病患者免疫缺陷或免疫功能異常,影響機(jī)體抵抗MTB感染的效力[23-27]。因此,遺傳因素控制了宿主的免疫應(yīng)答能力,決定了個體對MTB的抵抗力。
2.MTB誘導(dǎo)的免疫逃逸:固有免疫是機(jī)體抵抗MTB感染的第一道防線,其中,肺泡巨噬細(xì)胞是機(jī)體識別、吞噬、殺滅入侵MTB的重要免疫細(xì)胞。然而MTB感染機(jī)體后,可通過其產(chǎn)物阻斷和抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答,逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除,從而長期潛伏于巨噬細(xì)胞中,形成持續(xù)性感染。目前已有研究發(fā)現(xiàn)了多種MTB免疫逃逸機(jī)制[28]:(1)MTB 抵抗巨噬細(xì)胞的殺滅作用[29-31];(2)MTB抑制巨噬細(xì)胞的抗原遞呈作用[32];(3)MTB抑制抗結(jié)核適應(yīng)性免疫應(yīng)答[31, 33];(4)MTB通過宿主泛素化系統(tǒng)抑制宿主的免疫防御,誘導(dǎo)免疫逃逸[34]。
3.后天因素導(dǎo)致宿主免疫功能低下:導(dǎo)致MTB感染者免疫功能低下的后天因素主要包括合并各種基礎(chǔ)疾病(如合并艾滋病、糖尿病、塵肺病、惡性腫瘤、慢性炎癥等嚴(yán)重疾病),使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和化療藥物等細(xì)胞毒性藥物,以及營養(yǎng)不良[35-41]。
4.衰老:人體免疫功能與衰老密切相關(guān)。隨著年齡增長,人體胸腺萎縮、免疫系統(tǒng)衰退導(dǎo)致漸進(jìn)性的免疫衰老,免疫細(xì)胞數(shù)量減少,巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞不能有效呈遞抗原,T細(xì)胞和B細(xì)胞受體多樣性逐漸下降,固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答均出現(xiàn)不同程度的衰退,導(dǎo)致免疫功能低下[42-44]。
共識2:遺傳因素、MTB誘導(dǎo)的免疫逃逸、導(dǎo)致宿主免疫功能低下的后天因素及免疫衰老是導(dǎo)致抗結(jié)核免疫異常的主要原因。(高級證據(jù),強(qiáng)推薦)
結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與機(jī)體的抗結(jié)核免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)?;顒有越Y(jié)核病患者通常存在不同程度的免疫異常,有必要通過目前臨床常用的結(jié)核病免疫相關(guān)檢測方法來評估、判斷患者的免疫功能狀態(tài),為臨床適時進(jìn)行免疫干預(yù)提供診斷依據(jù)。
目前臨床常用的結(jié)核病免疫相關(guān)檢測方法主要用于結(jié)核病的輔助診斷(表3),但結(jié)核病患者免疫細(xì)胞數(shù)量和免疫功能的變化,可用于評估其免疫功能狀態(tài)。
表3 活動性結(jié)核病患者免疫功能狀態(tài)評估方法及意義
1.血常規(guī):通過血常規(guī)可了解外周血中淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量。淋巴細(xì)胞是機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要組成部分;單核細(xì)胞是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的前身,參與固有免疫應(yīng)答,并可殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)的MTB。若淋巴細(xì)胞百分比和計數(shù)明顯降低,提示適應(yīng)性免疫細(xì)胞數(shù)量減少,可能導(dǎo)致免疫應(yīng)答減弱;若單核細(xì)胞計數(shù)明顯降低,則提示固有免疫應(yīng)答細(xì)胞減少,募集至感染局部的單核細(xì)胞數(shù)也相應(yīng)減少,殺滅MTB的能力下降[6,45-46]。
2.淋巴細(xì)胞亞群相對/絕對計數(shù):通過流式細(xì)胞術(shù)(flow cytometry,F(xiàn)CM)檢測可了解淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量。目前,國內(nèi)多數(shù)實驗室只檢測淋巴細(xì)胞亞群百分比,只有少數(shù)實驗室檢測淋巴細(xì)胞亞群絕對計數(shù)。通過該檢測可了解受試者關(guān)鍵免疫細(xì)胞的數(shù)量;其中,T細(xì)胞參與機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答,CD4+T細(xì)胞在結(jié)核病各個階段均發(fā)揮主要的抗結(jié)核作用[47];CD8+T細(xì)胞是殺傷MTB感染細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞;NKT細(xì)胞是一類在固有免疫和適應(yīng)性免疫之間起橋梁作用的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,活化后能迅速分泌一些具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子并且具有潛在的細(xì)胞毒效應(yīng)[48];NK細(xì)胞是固有免疫的關(guān)鍵組成部分,但也發(fā)揮適應(yīng)性免疫作用,其主要功能是殺死感染MTB的細(xì)胞;B細(xì)胞活化為漿細(xì)胞,分泌抗體,主要執(zhí)行體液免疫功能。CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞明顯減少的肺結(jié)核患者易導(dǎo)致病變范圍擴(kuò)大、出現(xiàn)空洞,甚至可能播散至肺外,γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assays,IGRA)檢測陰性[49]。該檢測的臨床意義詳見《結(jié)核病患者外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測及臨床應(yīng)用專家共識》[50]。
CD28是T細(xì)胞激活所需的重要協(xié)同刺激分子,不表達(dá)CD28分子的CD4+CD28-或CD8+CD28-T細(xì)胞經(jīng)抗原刺激后并不能激活,而處于無應(yīng)答狀態(tài)或發(fā)生細(xì)胞凋亡,不能發(fā)揮細(xì)胞免疫功能。通過FCM分析T細(xì)胞表面的CD28分子的結(jié)果顯示:CD3+CD28+、CD4+CD28+、CD8+CD28+T細(xì)胞降低,或CD3+CD28-、CD4+CD28-、CD8+CD28-T細(xì)胞升高,均提示細(xì)胞免疫功能低下[51]。老年人CD8+CD28-/CD3+T細(xì)胞比例明顯高于CD4+CD28-/CD3+T細(xì)胞;此外,活動性結(jié)核病患者,尤其是復(fù)治結(jié)核病患者,CD3+CD28-、CD8+CD28-和CD4+CD28-T細(xì)胞也會明顯增高。因此,通過FCM檢測CD28+T細(xì)胞減少或CD28-T細(xì)胞增多可作為受試者免疫功能不全的一個重要預(yù)測因子。
3.分泌IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量:通過IGRA-酶聯(lián)免疫斑點法(ELISPOT)檢測植物血凝素(phytohemagglutinin,PHA)非特異性誘導(dǎo)的和結(jié)核抗原特異性誘導(dǎo)的分泌IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞斑點數(shù),可了解機(jī)體功能性T細(xì)胞的數(shù)量。IFN-γ主要由活化的T細(xì)胞(其中大多數(shù)是CD4+T細(xì)胞,少數(shù)是CD8+T細(xì)胞)和NK細(xì)胞產(chǎn)生,具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用,可激活巨噬細(xì)胞,增強(qiáng)其清除MTB的效力,是機(jī)體抗結(jié)核免疫中的一個關(guān)鍵效應(yīng)分子[52]。若結(jié)核病患者PHA刺激孔斑點數(shù)明顯低于參考值,則提示受試者非特異性細(xì)胞免疫功能低下;若結(jié)核病患者結(jié)核特異性抗原刺激孔斑點數(shù)明顯減低,呈陰性反應(yīng),則提示受試者抗結(jié)核細(xì)胞免疫功能低下[45,52-54]?;顒有越Y(jié)核病患者高齡或淋巴細(xì)胞計數(shù)減少時,結(jié)核特異性抗原刺激孔陰性反應(yīng)率明顯增高[45]。
4.細(xì)胞因子表達(dá)水平:目前已獲得中國醫(yī)療器械注冊證書可用于結(jié)核病臨床輔助診斷的細(xì)胞因子檢測試劑盒主要包括2種Th1型細(xì)胞因子,即IFN-γ和IL-2。IFN-γ是抗結(jié)核免疫中關(guān)鍵效應(yīng)分子;IL-2主要由樹突狀細(xì)胞、CD4+和CD8+T細(xì)胞等產(chǎn)生,可促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長、增殖、分化,同時激活巨噬細(xì)胞,提升巨噬細(xì)胞殺傷MTB的能力,對機(jī)體的免疫應(yīng)答和抗MTB感染等具有重要作用。通過IGRA-酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)等方法可檢測PHA非特異性刺激或結(jié)核抗原特異性刺激后產(chǎn)生的IFN-γ和IL-2水平。若活動性結(jié)核病患者PHA刺激孔IFN-γ和IL-2水平明顯低于參考值,則提示受試者非特異性免疫功能低下;若結(jié)核病患者結(jié)核特異性抗原刺激孔IFN-γ和IL-2水平明顯低于參考值,呈陰性反應(yīng),則提示受試者抗結(jié)核免疫功能低下[52-55]。
由于抗原過夜培養(yǎng)激活記憶T細(xì)胞后,中央記憶T細(xì)胞亞群僅產(chǎn)生IL-2,而效應(yīng)記憶T細(xì)胞亞群產(chǎn)生高水平的IFN-γ和略低水平的IL-2[54,56-57],因此,IFN-γ水平及陽性率均高于IL-2[58]。IFN-γ和IL-2水平與淋巴細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān);當(dāng)CD4+T細(xì)胞計數(shù)>500 個/μl時,耐多藥結(jié)核病患者IFN-γ和IL-2水平明顯升高[59];而當(dāng)CD4+T細(xì)胞計數(shù)<500個/μl時,耐多藥結(jié)核病患者IFN-γ和IL-2分泌明顯減少[60]。因此,活動性結(jié)核病患者高齡或淋巴細(xì)胞(尤其是CD4+和CD8+T細(xì)胞)計數(shù)明顯減少時,結(jié)核特異性抗原刺激孔2種細(xì)胞因子的陰性反應(yīng)率均明顯增高[45,49,53]。此外,淋巴細(xì)胞數(shù)減少和IGRA檢測陰性與肺結(jié)核病變廣泛密切相關(guān);結(jié)核病患者T細(xì)胞功能缺陷時,PHA刺激孔2種細(xì)胞因子分泌均減少。
5.血清抗結(jié)核抗體水平:抗結(jié)核抗體是MTB抗原誘導(dǎo)機(jī)體B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞而產(chǎn)生的特異性免疫效應(yīng)分子,通過與MTB抗原起免疫反應(yīng),生成抗原-抗體復(fù)合物,而阻斷MTB對機(jī)體的損傷;通過調(diào)理吞噬過程增加殺傷作用;通過激活補(bǔ)體產(chǎn)生Ⅱ型超敏反應(yīng);通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接殺傷感染MTB的靶細(xì)胞。由此可見,抗體協(xié)同細(xì)胞免疫在抗結(jié)核免疫中發(fā)揮保護(hù)作用[21,61]。
抗體根據(jù)其結(jié)構(gòu)主要分為5種類型:IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。其中,IgG是血清中最豐富的免疫球蛋白,可活化補(bǔ)體、結(jié)合吞噬細(xì)胞的表面受體,在機(jī)體免疫防護(hù)中發(fā)揮重要的抗感染作用;IgM是初次體液免疫應(yīng)答中出現(xiàn)最早、最主要的抗體,可活化補(bǔ)體,啟動補(bǔ)體的級聯(lián)反應(yīng);IgM與MTB抗原結(jié)合、積聚一堆便于巨噬細(xì)胞吞噬,是機(jī)體抗感染的“先頭部隊”,在機(jī)體的早期防御中發(fā)揮重要的作用,但持續(xù)時間短??贵w缺失疾病(如X-連鎖無丙種球蛋白血癥、選擇性IgA缺乏、常染色體隱性高IgM綜合征)患者或應(yīng)用某些抗體治療者罹患結(jié)核病的風(fēng)險明顯增加[62-64];抗結(jié)核LAM抗體陰性的兒童患播散性肺結(jié)核的風(fēng)險增高[65];抗結(jié)核38 kDa抗體陰性的兒童患肺外結(jié)核或成人患結(jié)核性腦膜炎的風(fēng)險也增高[66]。
通過膠體金或ELISA或化學(xué)發(fā)光方法檢測抗結(jié)核抗體IgG是臨床檢測抗結(jié)核抗體的主要類型。若抗結(jié)核抗體檢測呈陽性反應(yīng),則提示活動性結(jié)核病患者Th2型免疫應(yīng)答增強(qiáng),可能存在Th1/Th2型免疫應(yīng)答失衡,患者可能存在組織損傷、抗結(jié)核免疫力下降[17,19,61]。若抗結(jié)核抗體檢測呈陰性反應(yīng),則提示結(jié)核病患者體液免疫應(yīng)答減弱[67];若同時伴有B細(xì)胞明顯減少,則提示體液免疫功能低下[67]。
6.結(jié)核菌素皮膚試驗:將MTB或卡介菌純蛋白衍生物(PPD)注射于人體皮膚內(nèi)時,會激發(fā)MTB感染者建立固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答,激活T細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,并釋放大量細(xì)胞因子/化學(xué)因子,導(dǎo)致血管通透性增加,組織水腫,并使相應(yīng)的免疫細(xì)胞增殖、聚集、浸潤,包裹抗原形成結(jié)節(jié),被稱為Ⅳ型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(delayed-type hypersensitivity,DTH)。大多數(shù)MTB感染者在感染后2~4周可產(chǎn)生DTH,其反應(yīng)強(qiáng)度與機(jī)體免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)[68-69]?;顒有越Y(jié)核病患者若PPD皮膚試驗無反應(yīng)或皮膚硬結(jié)平均直徑小于5 mm,呈陰性反應(yīng),則提示其固有免疫和T細(xì)胞免疫功能低下或免疫抑制[60,70]。 PPD皮膚試驗陰性可能與T細(xì)胞反應(yīng)受損有關(guān),如PPD和非特異性有絲分裂原誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖能力明顯受損;T細(xì)胞顯示TCRζ磷酸化缺陷、ZAP-70和MAPK蛋白激活缺陷,抗原特異性IFN-γ和IL-2產(chǎn)生能力下降;產(chǎn)生IL-10的T細(xì)胞增多[71]。約10%左右的活動性結(jié)核病患者PPD皮膚試驗陰性。
注 IGRA-ELISPOT:γ-干擾素釋放試驗-酶聯(lián)免疫斑點法;TST:結(jié)核菌素皮膚試驗;PPD:純蛋白衍生物;IFN-γ:γ-干擾素;IL-2:白細(xì)胞介素2;NKT細(xì)胞:自然殺傷T細(xì)胞;NK細(xì)胞:自然殺傷細(xì)胞;IgG:免疫球蛋白G圖1 活動性結(jié)核病患者免疫功能狀態(tài)評估策略
共識3:活動性結(jié)核病患者治療前參與機(jī)體固有免疫的細(xì)胞(如單核細(xì)胞和NK細(xì)胞)、適應(yīng)性免疫的細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞)及T細(xì)胞激活協(xié)同刺激分子CD28+T細(xì)胞計數(shù)明顯減少時,提示抗結(jié)核免疫功能低下。
分泌IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞及Th1型細(xì)胞因子IFN-γ或IL-2呈陰性反應(yīng),提示活動性結(jié)核病患者細(xì)胞免疫功能低下?;顒有越Y(jié)核病患者B細(xì)胞明顯減少及抗結(jié)核抗體檢測陰性,提示體液免疫功能低下;活動性結(jié)核病患者抗結(jié)核抗體水平明顯升高,出現(xiàn)Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡,提示患者可能存在組織損傷、抗結(jié)核免疫功能下降。結(jié)核菌素皮膚試驗陰性,提示活動性結(jié)核病患者抗結(jié)核免疫功能低下。
活動性結(jié)核病患者免疫功能低下,可能導(dǎo)致病情嚴(yán)重、易播散、顯效慢、預(yù)后差?;顒有越Y(jié)核病患者免疫功能狀態(tài)評估為進(jìn)一步的免疫干預(yù)提供了依據(jù)。(高級證據(jù),強(qiáng)推薦)
若條件允許,建議對所有活動性結(jié)核病患者進(jìn)行免疫功能狀態(tài)評估,尤其對以下六類患者應(yīng)盡早進(jìn)行。
1.年齡≥60周歲者:隨著年齡的增長,CD28+T細(xì)胞減少、CD28-T細(xì)胞增多,T細(xì)胞受體多樣性和B細(xì)胞受體多樣性均明顯下降,出現(xiàn)免疫衰老[43,51];50%左右的老年肺結(jié)核患者CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞絕對計數(shù)明顯降低[42];老年組分泌IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞斑點數(shù)及陽性率、結(jié)核菌素皮膚試驗的陽性率均明顯低于中青年組[72]。我國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn),老年肺結(jié)核患者占48.8%[73]。由此可見,老年人可能存在免疫功能低下,易發(fā)生結(jié)核病。
2.病變廣泛、病情嚴(yán)重或復(fù)治/耐多藥結(jié)核病患者:1/3~1/2的活動性結(jié)核病患者外周血各淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)減少,病變范圍越廣泛、病情越嚴(yán)重的復(fù)治/耐多藥結(jié)核病患者下降越明顯[49,74];而且CD28+T細(xì)胞減少、CD28-T細(xì)胞增多[51];復(fù)治結(jié)核病患者分泌IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞斑點數(shù)及陽性率均明顯降低,而且IFN-γ的明顯下降會影響重癥結(jié)核病患者的臨床預(yù)后[75]。
3.合并HIV感染者:人體細(xì)胞膜蛋白趨化因子CCR5是HIV-1入侵機(jī)體細(xì)胞的主要輔助受體之一,而結(jié)核病患者的慢性免疫激活可使機(jī)體CCR5+表達(dá)增強(qiáng)、CCR5+CD4+T細(xì)胞頻率增高,導(dǎo)致HIV顯著損傷T細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞明顯下降,IL-2+CD4+T細(xì)胞反應(yīng)喪失早于IFN-γ+CD4+T細(xì)胞,IL-2和IFN-γ等Th1型細(xì)胞因子表達(dá)明顯減少而呈陰性反應(yīng)[35,76-78];當(dāng)CD4+T細(xì)胞<200 個/μl時,IL-2和IFN-γ明顯降低,結(jié)核菌素皮膚試驗也呈陰性;當(dāng)CD4+T細(xì)胞<50個/μl時,死亡率明顯增高[79]。
4.合并糖尿病者:此類患者固有免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞等明顯受損,降低其對MTB的吞噬作用[80];多個淋巴細(xì)胞亞群如CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞絕對計數(shù)降低的發(fā)生率明顯高于未合并糖尿病的肺結(jié)核患者;其中,CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞絕對計數(shù)降低的程度也明顯高于未合并糖尿病的肺結(jié)核患者[37];治療失敗組患者治療前Th1/Th2細(xì)胞因子明顯低于治愈組[81]。輕、中度糖尿病合并肺結(jié)核患者結(jié)核菌素皮膚試驗的陽性率及陽性程度明顯高于單純肺結(jié)核患者,提示其遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)較強(qiáng);而重度糖尿病合并肺結(jié)核患者結(jié)核菌素皮膚試驗易出現(xiàn)陰性,提示其遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和保護(hù)性細(xì)胞免疫功能均低下[82]。
5.合并貧血、低蛋白血癥者:貧血是罹患結(jié)核病的危險因素[83];而結(jié)核病患者免疫功能紊亂累及血液系統(tǒng)也會導(dǎo)致貧血。超過43%的結(jié)核病患者患有中度和重度貧血[84]。約40%的肺結(jié)核患者合并低蛋白血癥,其痰菌陰轉(zhuǎn)率明顯低于無低蛋白血癥的患者[85]。合并貧血和低蛋白血癥的活動性結(jié)核病患者各淋巴細(xì)胞亞群降低的發(fā)生率和降低的程度均明顯高于未合并的患者[86],而且IGRA檢測和結(jié)核菌素皮膚試驗的陽性率也明顯降低,提示患者免疫功能低下[87]。
6.有免疫缺陷家族史、長期使用免疫抑制劑、移植術(shù)后、合并惡性腫瘤者[25,39]:由于機(jī)體存在免疫缺陷或免疫功能受到藥物的全面抑制,導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能受到損害。
共識4:若條件允許,建議對所有活動性結(jié)核病患者進(jìn)行免疫功能狀態(tài)評估。對以下六類患者應(yīng)盡早進(jìn)行免疫評估:(1)年齡≥60周歲者;(2)病變廣泛、病情嚴(yán)重或復(fù)治/耐多藥結(jié)核病患者;(3)合并嚴(yán)重感染、反復(fù)感染,尤其是HIV感染者;(4)合并糖尿病者;(5)合并貧血或低蛋白血癥者;(6)有免疫缺陷病家族史、長期使用免疫抑制劑、移植術(shù)后、合并惡性腫瘤者。(高級證據(jù),強(qiáng)推薦)
建議活動性結(jié)核病患者按照以下評估策略(圖1)進(jìn)行免疫相關(guān)檢查。若血常規(guī)檢測出現(xiàn)單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯減少,IGRA-ELISPOT或Th1型細(xì)胞因子檢測或結(jié)核菌素皮膚試驗顯示陰性,則提示患者免疫功能低下。如果檢查結(jié)果提示患者免疫功能低下,建議有條件的實驗室進(jìn)一步進(jìn)行淋巴細(xì)胞亞群分析,了解其百分比、絕對計數(shù);若關(guān)鍵的免疫細(xì)胞數(shù)量也明顯減少,則證實該患者存在抗結(jié)核免疫功能低下。
結(jié)核病的免疫治療是指通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng),以達(dá)到對機(jī)體免疫功能激活、抑制或雙向調(diào)節(jié)的作用,以輔助結(jié)核病的化學(xué)治療。結(jié)核病的免疫治療旨在提高抗結(jié)核化療的效果,包括改善結(jié)核病患者臨床癥狀、提高病灶吸收率和空洞閉合率、提高M(jìn)TB清除率、縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時間,從而有助于縮短化療療程,控制結(jié)核病疫情。
機(jī)體抗結(jié)核免疫主要依賴于固有免疫和(或)適應(yīng)性免疫與MTB之間的相互作用,決定了結(jié)核病的發(fā)展及預(yù)后[88]。抗結(jié)核免疫治療主要是應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑或免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑治療結(jié)核病引起的機(jī)體免疫功能低下或免疫異常,以增強(qiáng)免疫活性,抑制不利的免疫應(yīng)答和炎癥損傷,改變免疫應(yīng)答狀況,改善免疫功能,提高抗結(jié)核免疫力。因此,免疫治療制劑依據(jù)用途可分為免疫增強(qiáng)劑、免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑。
近年來,免疫療法已取得較大進(jìn)展,部分免疫治療制劑已上市或進(jìn)入臨床試驗階段。免疫治療制劑按來源可分為以下幾種(表4)。
表4 臨床常用的活動性結(jié)核病免疫治療制劑主要成分、功效及推薦使用的證據(jù)級別
續(xù)表4
免疫活性物質(zhì)主要通過免疫細(xì)胞或其他細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)發(fā)揮抗結(jié)核免疫作用。
(一)細(xì)胞因子
細(xì)胞因子是通過影響細(xì)胞發(fā)育、轉(zhuǎn)運和功能來協(xié)調(diào)固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的小分子蛋白質(zhì)。目前已在臨床用于治療結(jié)核病或進(jìn)入臨床試驗階段的細(xì)胞因子主要是Th1型細(xì)胞因子,如重組人γ-干擾素(rhuIFN-γ)和重組人白細(xì)胞介素2(rhuIL-2);而固有免疫刺激因子重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)聯(lián)合化療輔助治療活動性肺結(jié)核患者的Ⅱ期臨床隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCT)的研究結(jié)果顯示其具有較好的安全性和耐受性,但受試者臨床癥狀和痰涂片陰轉(zhuǎn)率無明顯改善[89]。細(xì)胞因子免疫療法具有半衰期短和治療費用高的缺點。
1.rhuIFN-γ:IFN-γ是機(jī)體抗結(jié)核免疫中的一個關(guān)鍵效應(yīng)分子。應(yīng)用rhuIFN-γ霧化吸入或皮下注射聯(lián)合化療治療復(fù)治耐多藥肺結(jié)核或空洞性肺結(jié)核,可改善患者臨床癥狀,減少其病變部位的炎性細(xì)胞因子水平,明顯提高痰菌陰轉(zhuǎn)率、血紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)恢復(fù)率及病灶吸收好轉(zhuǎn)率[90]。Gao等[91]薈萃分析了9項應(yīng)用IFN-γ聯(lián)合化療治療敏感或耐藥肺結(jié)核的臨床試驗,其中1項試驗霧化吸入或皮下注射IFN-γ,5項試驗霧化吸入IFN-γ,3項試驗肌肉注射IFN-γ;結(jié)果顯示,IFN-γ輔助治療,尤其是霧化吸入,可促進(jìn)結(jié)核病患者痰菌陰轉(zhuǎn)和病灶吸收。王科等[92]采用術(shù)前肌注rhuIFN-γ 100 U聯(lián)合化療治療脊柱結(jié)核,每周3次,術(shù)后維持2個月;結(jié)果顯示,與對照組比較,治療組臨床癥狀明顯改善,傷口愈合加快,并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率減少。Seneviratne 等[93]發(fā)現(xiàn),1例播散性結(jié)核病患者淋巴細(xì)胞亞群正常,但抗原刺激后IFN-γ產(chǎn)生明顯減少,單純化療效果不佳,聯(lián)合皮下注射IFN-γ后才痊愈。
2.rhuIL-2:IL-2主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生,是一種具有多向性作用的細(xì)胞因子,可激活巨噬細(xì)胞,促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長、增殖、分化;對機(jī)體的免疫應(yīng)答和抗結(jié)核感染等具有重要作用。目前,rhuIL-2聯(lián)合化療治療難治性肺結(jié)核或耐多藥結(jié)核病的臨床試驗結(jié)果不一致。Johnson等[94]研究顯示,該治療方案可使60%的耐多藥結(jié)核病患者痰菌減少或陰轉(zhuǎn)。然而,一項雙盲RCT數(shù)據(jù)顯示,每天皮內(nèi)注射rhuIL-2并不能提高藥物敏感結(jié)核病患者的痰菌清除率[95]。薈萃分析顯示,rhuIL-2輔助治療肺結(jié)核和耐多藥結(jié)核病是安全的,可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化,提高患者痰菌陰轉(zhuǎn)率,但影像異常的改善不明顯[96]。
共識5:rhuIFN-γ輔助治療復(fù)治結(jié)核病和耐多藥結(jié)核病(尤其是IFN-γ檢測陰性的)患者可改善其臨床癥狀和免疫功能狀態(tài),促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)和病灶吸收,提高療效。(中級證據(jù),強(qiáng)推薦)
共識6:rhuIL-2輔助治療肺結(jié)核和耐多藥結(jié)核病可能改善患者的臨床癥狀和免疫功能狀態(tài),但在痰菌清除和病灶改善方面仍需規(guī)范的多中心、大樣本的RCT研究進(jìn)一步證實。(低級證據(jù),弱推薦)
(二)小分子活性肽
小分子活性肽通常由2~15個氨基酸組成,結(jié)構(gòu)簡單、分子量小,可以透過皮膚、血腦屏障、胎盤屏障和腸胃黏膜屏障直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮其生物活性。目前在臨床應(yīng)用的小分子活性肽主要有胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新等,均具有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化和成熟的功能,同時,能修復(fù)受損的T細(xì)胞,在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。胸腺肽是動物胸腺提取物,含有各種胸腺激素,而胸腺五肽和胸腺法新是人體胸腺激素中重要的活性組分,由人工合成,有效成分確切,作用機(jī)制清楚,純度高達(dá)99%以上,無需皮試。
1.胸腺肽:又名胸腺素,是胸腺組織分泌的具有免疫活性的小分子多肽,能促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟,非特異地調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體免疫功能。胸腺肽制劑在我國臨床應(yīng)用已有20多年的歷史,主要成分為健康小牛等動物的胸腺組織提取物。但由于各種制劑的生產(chǎn)工藝和標(biāo)準(zhǔn)不同,產(chǎn)品質(zhì)量及臨床療效也有較大的差異。我國學(xué)者應(yīng)用胸腺肽聯(lián)合化療治療復(fù)治/耐多藥涂陽肺結(jié)核患者,可明顯促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、空洞閉合,取得了良好療效。
2.注射用胸腺五肽:是合成的具有免疫調(diào)節(jié)活性的五肽,是一種非特異性雙向免疫調(diào)節(jié)藥物,具有誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟并活化的功能,促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的分泌;并能調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的比例,使其趨于正常,因此,具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用。肌內(nèi)注射胸腺五肽(1 mg,1次/d)聯(lián)合化療治療耐多藥結(jié)核病或菌陽復(fù)治肺結(jié)核或老年結(jié)核病,可使患者臨床癥狀及肺功能改善,并促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收,外周血T 細(xì)胞亞群明顯增高,無明顯的不良反應(yīng),療效明顯優(yōu)于單純化療[97]。
3.胸腺法新:是由胸腺素組分中分離、純化獲得的一種小分子生物活性多肽,由28種氨基酸組成,相對分子質(zhì)量3108.37,具有較高的免疫增強(qiáng)活性。國內(nèi)應(yīng)用胸腺法新輔助化療治療初治涂陽/復(fù)治肺結(jié)核患者,咳痰、盜汗、乏力緩解時間明顯縮短,病菌陰轉(zhuǎn)率和病灶吸收率明顯提高,療效確切[98-99]。
共識7:胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新輔助治療復(fù)治菌陽肺結(jié)核或耐多藥結(jié)核病可能改善患者的臨床癥狀和免疫功能狀態(tài),促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收,提高療效,但仍需規(guī)范的多中心、大樣本的RCT研究進(jìn)一步證實。(中級證據(jù),弱推薦)
結(jié)核病治療性疫苗通過調(diào)節(jié)或選擇性地誘導(dǎo)活動性結(jié)核病患者免疫系統(tǒng)蘊(yùn)藏的潛力,達(dá)到恢復(fù)免疫平衡、抑制免疫損傷、提高免疫功能及抑制或殺滅MTB的目的[100]。疫苗的應(yīng)用簡單、方便、經(jīng)濟(jì),不良反應(yīng)少。
(一)滅活疫苗
由非結(jié)核分枝桿菌制備的結(jié)核滅活疫苗中,用于結(jié)核病治療的母牛分枝桿菌菌苗和草分枝桿菌菌苗已獲得新藥證書,母牛分枝桿菌口服膠囊制劑(V7)、MIP、DAR-901和RUTI已進(jìn)入臨床研究階段。
1.母牛分枝桿菌菌苗:是母牛分枝桿菌(我國采用ATCC 95051,不包括早期錯誤鑒定為母牛分枝桿菌的英國SRL172疫苗)經(jīng)高溫滅活純化后制成的無細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑,具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用,能提高正常小鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過氧化氫和一氧化氮(NO)水平,促進(jìn)T細(xì)胞增殖反應(yīng)[101-102];對免疫功能低下小鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、巨噬細(xì)胞吞噬功能具有明顯增強(qiáng)作用[103]。臨床用于輔助化療治療肺結(jié)核尤其是復(fù)治、難治或耐藥結(jié)核病,可明顯提高痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率和空洞閉合率,改善免疫功能,無明顯不良反應(yīng)[104]。陳珣珣等[105]應(yīng)用母牛分枝桿菌菌苗聯(lián)合2H-R-Z-E/2H-R(H:異煙肼;R:利福平;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇)超短程化療方案治療初治涂陰肺結(jié)核患者,治療2個月病灶明顯吸收率明顯高于對照組;治療2、4個月CD4+T細(xì)胞水平也明顯高于對照組;但兩組治療結(jié)束時的病灶明顯吸收率和空洞閉合率及6、12、24個月復(fù)發(fā)率無明顯差異。Yang等[106]基于54項母牛分枝桿菌菌苗輔助治療初治肺結(jié)核的薈萃分析顯示,其可提高痰菌陰轉(zhuǎn)率、促進(jìn)肺部病灶吸收及空洞閉合。但目前多個關(guān)于母牛分枝桿菌菌苗的薈萃分析實際上是包括了英國SRL172疫苗的研究結(jié)果,因此,結(jié)果僅供參考。目前該菌苗應(yīng)用的次數(shù)、間隔時間尚不統(tǒng)一,尚需進(jìn)行大樣本、多中心的RCT研究以確定最有效的給藥方案及遠(yuǎn)期療效。
2.草分枝桿菌菌苗:是由滅活的草分枝桿菌制成的多功能免疫增強(qiáng)劑,可刺激T細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子,并可誘導(dǎo)NK細(xì)胞、B細(xì)胞活化、增多,增強(qiáng)機(jī)體抗結(jié)核免疫功能。我國學(xué)者將其用于輔助治療肺結(jié)核,尤其是復(fù)治、難治或耐藥結(jié)核病患者,發(fā)現(xiàn)可明顯提高痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率和空洞閉合率,無明顯不良反應(yīng),但應(yīng)用的次數(shù)、間隔時間尚不統(tǒng)一,而且缺乏嚴(yán)格的多中心、大樣本的RCT研究[107-108]。
共識8:母牛分枝桿菌菌苗國內(nèi)已上市,可輔助治療初治、復(fù)治肺結(jié)核或耐多藥結(jié)核病,提高患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率和空洞閉合率,改善免疫功能。(高級證據(jù),強(qiáng)推薦)
共識9:草分枝桿菌菌苗國內(nèi)已上市,可輔助治療復(fù)治、耐藥結(jié)核病,能促進(jìn)患者的痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收和空洞閉合,但仍需高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實。(中級證據(jù),弱推薦)
3.V7疫苗:每粒含10 μg熱滅活母牛分枝桿菌(我國采用ATCC 95051菌株;英國采用NCTC 11659菌株,該菌株最終鑒定為M.kyogaensesp.nov)。2項隨機(jī)、對照Ⅱ期臨床試驗和1項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果證實,V7每日1粒輔助化療治療肺結(jié)核(包括初治、復(fù)治和耐多藥結(jié)核病,以及HIV共感染),1個月后可緩解患者的結(jié)核中毒癥狀,改善淋巴細(xì)胞計數(shù),明顯提高M(jìn)TB清除率[109-111]。Ⅱ期臨床試驗顯示對ESR、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白含量和預(yù)后均無明顯影響;然而,Ⅲ期臨床試驗顯示對這些指標(biāo)有明顯改善,而且可以預(yù)防化療引起的肝損傷,但仍需長期隨訪,觀察其遠(yuǎn)期療效。
4.DAR-901疫苗(又稱Mk、SRL172):是由熱滅活的M.kyogaense菌株(NCTC 11659菌株,早期被錯誤地歸為母牛分枝桿菌)制成的[112]。它可誘導(dǎo)低強(qiáng)度多功能或雙功能效應(yīng)記憶型CD4+T細(xì)胞反應(yīng),大多數(shù)呈現(xiàn)IFN-γ+IL-2+TNF-α+CD4+T細(xì)胞反應(yīng),Th1型反應(yīng)占優(yōu)勢,但未誘導(dǎo)Th17/Th22細(xì)胞因子反應(yīng)[113]。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示,用全菌體高壓滅活制劑直接皮內(nèi)注射,局部不良反應(yīng)較高,易形成長期疤痕;用1~2針次免疫治療初治、復(fù)治及耐多藥結(jié)核病患者結(jié)果互相矛盾[114];而采用3~12針次免疫聯(lián)合化療,能提高痰菌陰轉(zhuǎn)率,促進(jìn)病灶吸收,ESR下降更快,增強(qiáng)Th1類細(xì)胞因子應(yīng)答,降低Th2類細(xì)胞因子應(yīng)答[115]。Huang和Hsieh[116]對13項RCT研究(主要是SRL172注射疫苗、少數(shù)是其口服疫苗的研究)進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示,SRL172輔助治療肺結(jié)核可提高1~2個月和6個月末的痰涂片陰轉(zhuǎn)率及1或2個月末的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率,但對于其他臨床觀察指標(biāo)如體質(zhì)量、ESR、淋巴細(xì)胞、病灶吸收率(X線攝片)和病死率未見明顯影響;SRL172對難治性結(jié)核病及耐多藥結(jié)核病有較明顯的輔助療效,可提高患者的痰涂片陰轉(zhuǎn)率、加速結(jié)核病灶的吸收及空洞的閉合。單劑量皮內(nèi)注射SRL172輔助化療治療HIV陽性成人肺結(jié)核患者的安慰劑對照臨床試驗結(jié)果不完全一致。有些研究顯示SRL172對患者的死亡率及痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均沒有明顯影響;有的研究顯示痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率增高,但均顯示安全性和耐受性良好[117-118]??梢?,該疫苗的輔助治療療效仍需進(jìn)一步研究以證實。
5.MIP疫苗(也稱Mw):是由熱滅活的M.indicuspranii(鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群的祖先)制成的。它能誘導(dǎo)自噬及鐘樣受體(Toll-like receptor,TLR)信號通路激活固有免疫,并能刺激T細(xì)胞免疫應(yīng)答,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞清除MTB的能力[119]。多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗證明MIP對結(jié)核病具有明顯的輔助治療作用,無不良反應(yīng);薈萃分析顯示,它可提高肺結(jié)核患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率,縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時間[120]。但用于治療結(jié)核性心包炎(2/3受試者合并HIV感染)的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果卻顯示無明顯治療效果,而且不良反應(yīng)嚴(yán)重,15%的患者注射部位出現(xiàn)膿腫,HIV陽性的患者Kaposi肉瘤的發(fā)生率較高[121]。
6.RUTI疫苗:是在低氧、低pH及低營養(yǎng)條件下培養(yǎng)的MTB H37Rv經(jīng)破碎、脫毒后包埋于脂質(zhì)體中制備而成的疫苗,可誘導(dǎo)Th1/Th2/Th3混合型細(xì)胞免疫應(yīng)答和多種抗原的體液免疫應(yīng)答[122];可以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)平衡,促進(jìn)有效的細(xì)胞免疫應(yīng)答,同時限制過度炎癥[123]。RUTI直接免疫治療活動性結(jié)核病動物模型不僅無效還會導(dǎo)致免疫損傷;而感染動物化療后再進(jìn)行RUTI治療取得了良好效果[124]。RUTI聯(lián)合化療治療結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)者的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示,不良反應(yīng)與劑量呈正相關(guān),注射部位易發(fā)生結(jié)節(jié),單針次25 μg的RUTI即可誘導(dǎo)HIV陰性和HIV陽性的LTBI志愿者產(chǎn)生最佳的細(xì)胞免疫應(yīng)答[125]。目前,RUTI疫苗用于耐多藥結(jié)核病輔助治療的Ⅱa期臨床試驗正在進(jìn)行中。
共識10:尚未上市、但已經(jīng)進(jìn)入全球臨床試驗階段的V7、MIP、DAR-901和RUTI疫苗隨著未來臨床試驗數(shù)據(jù)的出臺及產(chǎn)品的上市將為結(jié)核病的免疫治療帶來新武器。(中級證據(jù),弱推薦)
(二)亞單位疫苗
亞單位疫苗是提取MTB具有免疫活性的細(xì)胞組分制成的疫苗。目前,亞單位疫苗只有卡介苗多糖核酸注射液在我國已獲得新藥證書,并用于結(jié)核病及非結(jié)核免疫功能低下疾病的治療;雖然4個結(jié)核重組蛋白亞單位疫苗(Mtb72f/AS01、H56/IC31、ID93/GLA-SE和AEC/BC02)作為預(yù)防性疫苗已進(jìn)入Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗,但作為治療性疫苗尚未見臨床研究的報道。
卡介苗多糖核酸注射液是采用熱酚法去掉了卡介菌可誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)的菌體蛋白質(zhì),再用乙醇沉淀提取免疫活性較強(qiáng)的菌體多糖、核酸成分,然后制成滅菌生理鹽水溶液。它可促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增生,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬與消化能力,增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫功能。其適應(yīng)證主要用于預(yù)防和治療慢性支氣管炎、急性上呼吸道病毒性感染性疾病及哮喘。但目前多個臨床對照研究結(jié)果顯示,該藥品可提高結(jié)核病(如耐多藥肺結(jié)核、糖尿病合并肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎等)的化療效果,促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收和空洞閉合,改善血糖,無明顯的不良反應(yīng),但缺乏嚴(yán)格的多中心RCT研究[126-127]。
共識11:卡介苗多糖核酸注射液輔助治療結(jié)核病可增強(qiáng)患者免疫功能,促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收和空洞閉合,但應(yīng)用方案及療效仍需多中心、大樣本的RCT研究。(低級證據(jù),弱推薦)
許多化學(xué)藥品對結(jié)核病具有免疫調(diào)節(jié)或免疫干預(yù)作用,還有一些臨床上用于治療其他疾病的化學(xué)藥品,如治療糖尿病的二甲雙胍、治療炎癥性腸病的磺胺類抗菌藥柳氮磺吡啶(SASP)、治療哮喘的齊留通、治療白血病等癌癥的伊馬替尼及抑制移植物排斥反應(yīng)或抗癌的藥物(依維莫司、坦羅莫司、ridaforulimus),臨床試驗或動物試驗已證明具有免疫干預(yù)作用。
1.二甲雙胍:主要用于治療2型糖尿病。動物實驗和臨床試驗表明二甲雙胍能通過誘導(dǎo)自噬、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、協(xié)同增強(qiáng)抗結(jié)核藥物療效、減輕炎癥反應(yīng)等作用,改善和控制MTB感染,降低其嚴(yán)重程度,促進(jìn)空洞性肺結(jié)核患者痰菌陰轉(zhuǎn),提高抗結(jié)核治療的成功率,減少糖尿病合并結(jié)核病患者的死亡率[128]。但二甲雙胍是否能明顯降低糖尿病患者罹患肺結(jié)核的風(fēng)險,及降低糖尿病患者結(jié)核病的復(fù)發(fā)率尚存在不一致的結(jié)果[129-130]。因此,二甲雙胍對糖尿病合并結(jié)核病的免疫治療作用仍需進(jìn)一步大樣本、多中心RCT研究證實。
2.左旋咪唑:左旋咪唑可提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力,增強(qiáng)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,通過誘導(dǎo)IL-18,促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的分泌,恢復(fù)免疫平衡,從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[131]。其與抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用于復(fù)治、難治結(jié)核病(如肺結(jié)核、骨結(jié)核)的治療,可改善患者臨床癥狀,提高痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率和空洞閉合率,增強(qiáng)免疫功能[132-133]。應(yīng)用左旋咪唑有可能出現(xiàn)下列不良反應(yīng):惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)熱、寒顫、頭暈、過敏和血細(xì)胞異常(如粒細(xì)胞缺乏癥),但發(fā)生率低、不嚴(yán)重,停藥后可恢復(fù)[134-135]。
3.維生素D:維生素D的活性代謝物是1,25-二羥基-維生素D3,可抑制外周血單個核細(xì)胞中MTB生長和促炎細(xì)胞因子的分泌;可誘導(dǎo)LL37或自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和Atg5介導(dǎo)殺傷作用;對多核白細(xì)胞具有趨化活性,激活免疫細(xì)胞向外遷移;增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對MTB的殺滅作用[136]。維生素D輔助化療治療結(jié)核病的多項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗及其薈萃分析表明,由于臨床試驗設(shè)計、患者特征、給藥劑量和時間及研究終點差異很大,導(dǎo)致研究結(jié)果不完全一致[137-138]。部分研究顯示,補(bǔ)充維生素D者痰涂片陰轉(zhuǎn)率明顯增加,胸部影像學(xué)和免疫功能改善,且增加了巨噬細(xì)胞自噬的頻率[137-139];部分研究顯示,補(bǔ)充維生素D沒有改善患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況,可能受維生素D受體基因單核苷酸多態(tài)性的影響,但均具有較好的安全性和耐受性,只有3例患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[140-143]。因此,有必要進(jìn)一步制定高質(zhì)量的RCT方案開展研究,以確定其有效性、安全性及適用人群。
4.槲皮素和聚乙烯吡咯烷酮:槲皮素和聚乙烯吡咯烷酮(quercetin and polyvinylpyrrolidone,QP)是一種毛細(xì)管穩(wěn)定劑、抗氧化劑,具有免疫調(diào)節(jié)活性,可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長,誘導(dǎo)炎癥部位微循環(huán)的活化,減輕炎癥和血液凝固。應(yīng)用QP治療小鼠結(jié)核病模型可限制結(jié)核病理進(jìn)程和組織壞死,保護(hù)和修復(fù)感染的肺組織。應(yīng)用QP聯(lián)合化療治療活動性肺結(jié)核,患者臨床癥狀和體征較快改善,痰菌和肺空洞明顯減少,病灶吸收率較高;IL-1β和腫瘤壞死因子α(TNF-α)明顯下降,IL-4水平明顯增高,并導(dǎo)致炎癥部位NO增加,外周血中NO 降低。此外,QP治療表現(xiàn)出較好的安全性和耐受性[144-145]。但其免疫治療作用仍需進(jìn)一步大樣本、多中心RCT研究證實。
5.大蒜素:大蒜素是三硫代烯丙醚類化合物,對MTB具有抑菌和殺菌活性,可明顯降低小鼠結(jié)核病模型肺部細(xì)菌負(fù)荷。大蒜素也具有較好的免疫刺激作用,可活化MTB感染的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞MAPK和SAPK/JNK通路,產(chǎn)生各種效應(yīng)分子,尤其是誘導(dǎo)IL-1β和IL-12升高水平[146];可選擇性誘導(dǎo)Th1反應(yīng)而發(fā)揮宿主的免疫保護(hù)反應(yīng),明顯抑制MTB的侵襲;同時抑制p38-MAPK的磷酸化,從而抑制TNF-α和IL-10的水平。我國學(xué)者應(yīng)用大蒜素輔助化療治療活動性肺結(jié)核患者,發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀改善,病灶吸收率提高,血清中炎性因子水平明顯降低,治療效果提高[147]。大蒜素治療結(jié)核病的有效性仍需高質(zhì)量的多中心、大樣本RCT研究進(jìn)一步證實。
6.SASP:磺胺類抗菌藥SASP主要用于治療炎癥性腸病(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎),它在腸道微生物作用下產(chǎn)生的5-氨基水楊酸具有抗菌和抑制炎癥的作用,可抑制前列腺素和白三烯等炎癥介質(zhì)的合成。但SASP是通過原型藥增強(qiáng)巨噬細(xì)胞清除MTB能力,通過激活NADPH氧化酶促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)MTB還原態(tài)分枝硫醇氧化。SASP聯(lián)合用于治療5例耐多藥肺結(jié)核患者,結(jié)果顯示具有一定的療效,目前正在開展多中心的臨床試驗研究[148]。
共識12:左旋咪唑輔助治療結(jié)核病及二甲雙胍輔助治療糖尿病合并結(jié)核病患者可能提高治療效果,但需規(guī)范的多中心、大樣本RCT進(jìn)一步證實。(中級證據(jù),弱推薦)
共識13:維生素D、QP、大蒜素和SASP輔助治療結(jié)核病患者可能提高治療療效,但需規(guī)范的多中心、大樣本RCT進(jìn)一步證實。(低級證據(jù),弱推薦)
1.糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素可以減少滲出和炎性細(xì)胞浸潤,穩(wěn)定溶酶體膜,保護(hù)線粒體,減輕充血水腫,緩解支氣管痙攣,改善肺通氣,在結(jié)核病的治療中可發(fā)揮減少病變局部的結(jié)核性免疫病理損傷、減少漿膜滲出、增加患者食欲、減少全身過敏反應(yīng)等作用,可降低死亡率。但糖皮質(zhì)激素是否具有潛在的免疫調(diào)節(jié)作用還需要更多的證據(jù)。糖皮質(zhì)激素在臨床實踐中常用于結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腹膜炎、干酪性肺炎、血行播散性肺結(jié)核等的輔助治療[149-152],具體作用和用法參考《糖皮質(zhì)激素在結(jié)核病治療中的合理應(yīng)用專家共識》。
2.沙利度胺:沙利度胺為谷氨酸衍生物,具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。其主要通過調(diào)節(jié)TNF-α、NF-κB、IL-6、IL-1分泌,以及環(huán)氧合酶2(COX-2)和前列腺素E2(PGE2)的產(chǎn)生來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,可以提高IFN-γ的水平、調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的水平。它對CD8+T細(xì)胞功能的影響強(qiáng)于對CD4+T細(xì)胞,可作為免疫抑制劑輔助治療肺結(jié)核,用于嚴(yán)重的結(jié)核免疫反應(yīng)或結(jié)核免疫病理損傷,或用于復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病患者[153-154]。特別注意,沙利度胺會引起嚴(yán)重的致畸效應(yīng),在使用時應(yīng)謹(jǐn)慎。
共識14:糖皮質(zhì)激素可用于結(jié)核病尤其是結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腹膜炎、結(jié)核性腦膜炎、干酪性肺炎、血行播散性肺結(jié)核的治療。(證據(jù)級別參照《糖皮質(zhì)激素在結(jié)核病治療中的合理應(yīng)用專家共識》)
共識15:沙利度胺可用于嚴(yán)重的結(jié)核免疫反應(yīng)或結(jié)核免疫病理損傷的結(jié)核病患者,或復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病患者。(低級證據(jù),弱推薦)
肺結(jié)核屬中醫(yī)“肺癆”范疇。中醫(yī)學(xué)對肺癆的認(rèn)識始于2000多年前的《內(nèi)經(jīng)》。元代出現(xiàn)了我國第一部治癆的專書——《十藥神書》,其治療方法在某種程度上與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之早期、聯(lián)合、規(guī)律和全程的用藥原則不謀而合。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”。通過幾千年來對肺結(jié)核的辨證論治發(fā)現(xiàn),正氣虧虛是本病發(fā)病的重要基礎(chǔ)。明朝醫(yī)家虞摶在《醫(yī)學(xué)正傳》中確立了“補(bǔ)虛殺蟲”的治療原則,強(qiáng)調(diào)了通過調(diào)整人體內(nèi)在因素,增強(qiáng)自身修復(fù)能力以達(dá)到治療結(jié)核病的目的。因此,中醫(yī)藥輔助治療肺結(jié)核注重扶助正氣,提高機(jī)體免疫功能,協(xié)同西藥發(fā)揮抗結(jié)核作用。近年來應(yīng)用現(xiàn)代實驗方法,明確了許多治療結(jié)核病的中藥復(fù)方藥效的物質(zhì)基礎(chǔ),推進(jìn)了中藥復(fù)方的現(xiàn)代化進(jìn)程,多種新型抗結(jié)核中成藥制劑被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。
1.肺泰膠囊:主要成分為苦荬菜、黃芩、北沙參、瓜蔞、太子參、百部、枇杷葉、川貝母和白及。功能主治:清熱化痰,潤肺殺蟲。聯(lián)合化療用于有痰熱兼陰虛癥的浸潤型肺結(jié)核患者。258例復(fù)治肺結(jié)核患者隨機(jī)安慰劑對照試驗顯示,強(qiáng)化期結(jié)束時加用肺泰膠囊可明顯提高患者痰涂片陰轉(zhuǎn)率,療程結(jié)束時明顯提高了病灶吸收率,同時提高CD3+、CD4+T細(xì)胞計數(shù)和CD4+/CD8+T細(xì)胞比值[155]。
2.芪甲利肺膠囊:主要成分為黃芪、鱉甲、地骨皮、蛤蚧、冬蟲夏草、白及、珍珠、連翹、夏枯草、烏梢蛇、百部、川貝、黃芩和魚腥草。功能主治:益氣養(yǎng)陰、退熱抗癆,用于肺結(jié)核的輔助治療。用其輔助治療復(fù)治肺結(jié)核合并2型糖尿病患者,強(qiáng)化期結(jié)束時CD3+T細(xì)胞計數(shù)較治療前明顯升高;療程結(jié)束時CD3+、CD4+T細(xì)胞計數(shù)和CD4+/CD8+T細(xì)胞比值均較治療前明顯升高,提示芪甲利肺膠囊輔助治療復(fù)治肺結(jié)核合并2型糖尿病能提高患者細(xì)胞免疫功能[156]。
3.結(jié)核丸:主要成分為龜甲(醋制)、百部(蜜炙)、地黃、熟地黃、阿膠、鱉甲(醋制)、北沙參、白及、牡蠣、川貝母、熟大黃、蜂蠟等16味中藥。功能主治:滋陰降火,補(bǔ)肺止嗽,用于肺結(jié)核和骨、關(guān)節(jié)結(jié)核。李丹等[157]運用結(jié)核丸輔助治療耐多藥肺結(jié)核,發(fā)現(xiàn)可改善患者結(jié)核中毒癥狀,促進(jìn)病灶吸收好轉(zhuǎn),促進(jìn)空洞愈合,加速痰菌陰轉(zhuǎn),提高臨床療效,且能提高患者CD3+和CD4+T細(xì)胞計數(shù)及IFN-γ水平。
4.抗癆膠囊或抗癆丸:主要成分為矮地茶、百部、穿破石、五指毛桃、白及、桑白皮。功能主治:散瘀止血,祛痰止咳,用于肺虛久咳,浸潤型肺結(jié)核,痰中帶血。聯(lián)合化療治療初治、復(fù)治菌陽肺結(jié)核可明顯提高患者的癥狀改善率、痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率,并可明顯提高CD4+T細(xì)胞計數(shù)和Th17細(xì)胞比例,降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例,以及降低C-反應(yīng)蛋白、IL-10和TNF-α水平[158-159]。
5.療肺寧片:主要成分為百部、穿心蓮、羊乳根、白及。功能主治:潤肺、清熱、止血。主治肺結(jié)核,聯(lián)合化療治療活動性肺結(jié)核可有效降低炎性因子(降鈣素原、IL-10、TNF-α)水平,提高病灶吸收及痰菌陰轉(zhuǎn)率,且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率,安全有效[160]。
共識16:中成藥制劑聯(lián)合西藥治療初治肺結(jié)核或復(fù)治/耐多藥結(jié)核病,可有效增強(qiáng)患者的免疫功能,改善臨床癥狀,促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收和空洞閉合,提高療效,但仍然需要更多的研究予以證實。(中級證據(jù),強(qiáng)推薦)
WHO在20世紀(jì)90年代結(jié)核病研究與發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃中,就提出了應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑與化療相結(jié)合進(jìn)行治療的策略。針對患者存在的不同免疫缺陷、免疫異?;蛎庖吖δ艿拖?,合理地選擇合適的免疫治療制劑和方法與抗結(jié)核化療聯(lián)合應(yīng)用,以調(diào)節(jié)活動性結(jié)核病患者的免疫狀態(tài),提高其抗結(jié)核免疫功能,由此產(chǎn)生了宿主導(dǎo)向治療的新興概念。宿主導(dǎo)向治療主要具有以下優(yōu)點:(1)通過免疫防御增強(qiáng)患者自身殺滅和清除MTB(無論是藥物敏感菌還是耐藥菌)的能力;(2)減少或逆轉(zhuǎn)與結(jié)核病相關(guān)的炎癥、組織損傷和免疫病理的發(fā)生,從而改善患者臨床表現(xiàn);(3)通過靶向不同免疫途徑加強(qiáng)化學(xué)藥物對結(jié)核病的治療效果,提高治愈率,并有助于縮短療程;(4)清除潛伏的MTB或持留菌以降低發(fā)病率或復(fù)發(fā)率。
1.活動性結(jié)核病患者免疫治療的適應(yīng)證:(1)免疫相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞數(shù)量減少、免疫功能低下,免疫功能狀態(tài)評估為抗結(jié)核免疫功能低下;(2)沒有條件開展免疫評估的以下六類活動性結(jié)核病患者:①年齡≥60周歲;②病變廣泛、病情嚴(yán)重或復(fù)治/耐多藥結(jié)核病;③合并反復(fù)感染、嚴(yán)重感染,尤其是HIV感染;④合并糖尿??;⑤合并貧血或低蛋白血癥;⑥有免疫缺陷病家族史。
2.活動性結(jié)核病患者免疫治療的禁忌證:(1)對免疫治療制劑過敏者;(2)懷孕或哺乳期婦女;(3)器官功能衰竭者;(4)正在接受免疫抑制治療的患者(如器官移植者);(5)合并T細(xì)胞淋巴瘤、風(fēng)濕免疫病,或正在接受免疫治療的合并免疫性疾病的活動性結(jié)核病患者是否給予結(jié)核病的免疫治療需要謹(jǐn)慎。
共識17:活動性結(jié)核病患者存在免疫細(xì)胞數(shù)量減少和免疫功能低下,免疫功能狀態(tài)評估為免疫功能低下者,可進(jìn)行免疫輔助治療。(高級證據(jù),強(qiáng)推薦)
共識18:活動性結(jié)核病患者免疫治療的禁忌證:對免疫制劑過敏、懷孕或哺乳期、器官功能衰竭、接受免疫抑制治療。(高級證據(jù),強(qiáng)推薦)
綜上所述,機(jī)體免疫功能的強(qiáng)弱是控制MTB感染的關(guān)鍵,應(yīng)用免疫活性物質(zhì)、治療性疫苗、化學(xué)制劑、細(xì)胞療法、中藥制劑等免疫干預(yù)聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療在動物實驗或臨床試驗中已取得良好效果,部分免疫療法已在臨床應(yīng)用。但免疫治療制劑的作用機(jī)制尚未完全闡明,應(yīng)用還不夠規(guī)范,許多新的免疫治療制劑尚未正式上市用于結(jié)核病患者的輔助治療;對免疫治療制劑的選擇、用量、應(yīng)用時機(jī)、療程、應(yīng)用對象的免疫功能狀態(tài)及對其治療后免疫功能的影響等尚缺乏深入研究,尚未制定出更有效的免疫制劑選擇策略,也未形成標(biāo)準(zhǔn)、安全、有效的聯(lián)合治療方案。未來還需進(jìn)行規(guī)范的多中心、大樣本RCT研究,以提高結(jié)核病免疫治療規(guī)范及合理使用的證據(jù)級別。
執(zhí)筆者吳雪瓊 范琳
專家組成員(排名不分先后) 吳雪瓊、梁建琴、陳志、梁艷、安慧茹、王濤、李志明、俞珊(中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心);范琳、沙巍、劉一典(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院);成詩明(中國防癆協(xié)會);王黎霞、李敬文、范永德、郭萌(《中國防癆雜志》期刊社);陳效友(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院);陳曉紅、吳迪(福建省福州肺科醫(yī)院);劉忠達(dá)、張尊敬、郭凈(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院);張彤、馬迎民(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院);李國保、張國良(深圳市第三人民醫(yī)院);初乃惠、逄宇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所);金鋒(山東省公共衛(wèi)生臨床中心);宋言崢(上海市公共衛(wèi)生臨床中心);鹿振輝(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院);賀建清(四川大學(xué)華西醫(yī)院);譚守勇(廣州市胸科醫(yī)院);蔡青山(杭州市紅十字會醫(yī)院)
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突