舒薇 孫玙賢 張立杰 謝仕恒 高靜韜 劉宇紅

開展結(jié)核病相關(guān)研究與創(chuàng)新是世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)終止結(jié)核病戰(zhàn)略的三大重要支柱之一，對(duì)于聯(lián)合國(guó)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)中結(jié)核病控制目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)至關(guān)重要。近年來(lái)，全球在結(jié)核病診斷、治療、預(yù)防等方面的研究和創(chuàng)新成果日新月異。

2021年10月14日，WHO發(fā)布了最新的《2021年全球結(jié)核病報(bào)告》(簡(jiǎn)稱“全球報(bào)告”)，發(fā)布和更新了結(jié)核病研究與創(chuàng)新的進(jìn)展概況，包括新結(jié)核病診斷技術(shù)、結(jié)核病治療新藥和新方案、新結(jié)核病疫苗的研究等[1]。筆者對(duì)全球報(bào)告的主要內(nèi)容進(jìn)行解讀，梳理目前在抗結(jié)核新藥、新方案、新診斷技術(shù)及新疫苗等領(lǐng)域的研究進(jìn)展，為我國(guó)結(jié)核病科研和創(chuàng)新發(fā)展提供參考。

一、 WHO結(jié)核病研究和創(chuàng)新全球戰(zhàn)略

WHO“終止結(jié)核病策略”的具體目標(biāo)包括：與2015年相比，2030年結(jié)核病死亡人數(shù)減少90%，結(jié)核病發(fā)病率下降80%。要實(shí)現(xiàn)如此宏大的目標(biāo)，需要在研發(fā)新診斷技術(shù)、新藥核心治療方案及有效的疫苗方面取得重大突破，并全面推廣應(yīng)用。

為加速全球結(jié)核病研發(fā)進(jìn)程，WHO發(fā)布了一系列相關(guān)指導(dǎo)性文件。在2020年的第72屆世界衛(wèi)生大會(huì)上，通過(guò)了全球結(jié)核病研究和創(chuàng)新戰(zhàn)略，為成員國(guó)加快研究和創(chuàng)新工作提供了指導(dǎo)[2]。該戰(zhàn)略呼吁為科學(xué)研究創(chuàng)造有利環(huán)境、動(dòng)員國(guó)內(nèi)和國(guó)際結(jié)核病研究領(lǐng)域的籌資、充分挖掘數(shù)據(jù)共享潛力、加強(qiáng)全球行動(dòng)，改善公平獲得研究和創(chuàng)新利益的機(jī)會(huì)。2021年，WHO又推出了一份踐行結(jié)核病研究和創(chuàng)新的形勢(shì)評(píng)估清單，指導(dǎo)各個(gè)國(guó)家通過(guò)政策和干預(yù)措施的改變，將實(shí)施全球戰(zhàn)略與自身實(shí)際情況聯(lián)系起來(lái)[3]。考慮到新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”)大流行加劇了結(jié)核病疫情及防控難度，WHO還發(fā)布了結(jié)核病和新冠肺炎相關(guān)研究的匯編，其中包括相關(guān)研究項(xiàng)目清單、研究的同行評(píng)審或論文文稿，以及關(guān)于應(yīng)對(duì)結(jié)核病預(yù)防和關(guān)懷新挑戰(zhàn)的創(chuàng)新方案案例，旨在促進(jìn)各國(guó)基于證據(jù)調(diào)整結(jié)核病服務(wù)，適應(yīng)新挑戰(zhàn)帶來(lái)的需求[4]。

為滿足結(jié)核病研發(fā)需求，在2018年舉行的第一次聯(lián)合國(guó)結(jié)核病問(wèn)題高級(jí)別會(huì)議上，聯(lián)合國(guó)會(huì)員國(guó)一致同意在2018—2022年期間每年籌集20億美元的結(jié)核病研發(fā)經(jīng)費(fèi)。全球報(bào)告顯示，用于結(jié)核病研發(fā)的資金仍存在較大缺口，盡管近年的經(jīng)費(fèi)籌集緩慢增加，但到2019年也僅達(dá)到9.01億美元，不足全球目標(biāo)的50%[5]。

二、全球結(jié)核病新診斷工具、新藥和新疫苗研發(fā)進(jìn)展

(一)結(jié)核病新診斷技術(shù)

快速、準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)室診斷對(duì)于發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者、制定有效治療方案、阻止結(jié)核病在社區(qū)傳播至關(guān)重要?？焖?、準(zhǔn)確、高效的新診斷技術(shù)仍是研發(fā)的重要領(lǐng)域，與新藥和新疫苗的研究相比，新診斷技術(shù)的研發(fā)進(jìn)展更加迅猛。在過(guò)去的一年中，全球在結(jié)核病及耐藥結(jié)核病的診斷領(lǐng)域又有了新的進(jìn)展，包括：(1)基于重組早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)抗原的新型結(jié)核感染皮膚試驗(yàn)，其性能特別是在特異性方面要優(yōu)于傳統(tǒng)的結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)；(2)新一代側(cè)流阿拉伯甘露聚糖(LF-LAM)分析，其表現(xiàn)優(yōu)于當(dāng)前市場(chǎng)上的檢測(cè)方法，特別是在敏感性方面；(3)直接從痰標(biāo)本中檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌耐藥性的靶向新一代測(cè)序分析；(4)藥物敏感性試驗(yàn)用肉湯微量稀釋法；(5)檢測(cè)結(jié)核感染的新的γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)；(6)新的計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)軟件產(chǎn)品，采用人工智能輔助數(shù)字化胸部X線攝影結(jié)核病的篩查；(7)新型、自動(dòng)化、操作簡(jiǎn)單或中等難度的核酸擴(kuò)增試驗(yàn)，用以檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌和對(duì)各種抗結(jié)核藥物(如利福平、異煙肼和氟喹諾酮類藥物)的耐藥性。

全球報(bào)告中，WHO詳細(xì)列出了處在研發(fā)、應(yīng)用不同階段的新診斷技術(shù)清單，包括19項(xiàng)已經(jīng)得到WHO認(rèn)可和背書的檢測(cè)技術(shù)，13項(xiàng)正在接受WHO評(píng)估的診斷技術(shù)，19項(xiàng)未經(jīng)WHO評(píng)估但已在市場(chǎng)應(yīng)用的技術(shù)，以及25項(xiàng)處在研發(fā)階段的技術(shù)。2021年，WHO新批準(zhǔn)了6項(xiàng)結(jié)核病分子檢測(cè)和抗結(jié)核藥物耐藥性檢測(cè)的新技術(shù)，分別為：(1)德國(guó)Hain Lifescience公司的FluoroType MTB和DR-MTB；(2)美國(guó)雅培公司的m2000sp和m2000rt系統(tǒng)上的Abbott RealTime MTB and MTB RIF/INH；(3)美國(guó)BD公司的BD Max MDR-TB、瑞士羅氏診斷在cobas 6800/880系統(tǒng)上使用的Roche cobas?MTB and MTB-RIF/INH；(4)日本尼普洛株式會(huì)社的Genoscholar PZA-TB Ⅱ；(6)美國(guó)賽沛公司的Xpert MTB/XDR cartridge。

值得關(guān)注的是，我國(guó)研發(fā)的3項(xiàng)診斷技術(shù)正在接受WHO評(píng)估：(1)重組結(jié)核桿菌融合蛋白皮膚試驗(yàn)(C-TST)，安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司；(2)結(jié)核菌素試驗(yàn)(DPPD)，科瑞佰萊生物科技有限公司；(3)γ-干擾素釋放試驗(yàn)，北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司。另外2項(xiàng)正在研發(fā)的診斷工具被列入WHO清單：(1)探針熔解曲線分析，廈門致善生物科技有限公司；(2)結(jié)核分枝桿菌快速核酸檢測(cè)試劑盒，寶瑞源生物技術(shù)(北京)有限公司。

(二)抗結(jié)核新藥和新治療方案

2021年報(bào)告的最新數(shù)據(jù)顯示，全球?qū)λ幬锩舾械姆谓Y(jié)核治療成功率為86%，耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)治療成功率為59%。結(jié)核病治療面臨的主要挑戰(zhàn)是藥物治療方案療程長(zhǎng)、需要多種藥物聯(lián)合，這將導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增加、治療依從性降低、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。圍繞新藥和新治療方案的研究方向是使治療方案更簡(jiǎn)單、更有效、更短療程、更少不良反應(yīng)、更經(jīng)濟(jì)、更方便獲得等。

截止到2021年8月，共有21種用于治療藥物敏感肺結(jié)核、MDR-TB的藥物或化合物處在臨床研究的不同階段。其中，處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的有8種，處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的有10種，處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的有3種；另有4種治療結(jié)核感染的新藥被列入研發(fā)管線。

貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、普托馬尼(pretomanid，PA-824)是近年獲批上市并應(yīng)用于MDR-TB治療的抗結(jié)核新藥，臨床研究及真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，其能夠有效提升MDR-TB患者治療成功率。針對(duì)MDR-TB及廣泛耐藥結(jié)核病，令人矚目的STREAM第二階段臨床研究有望在近期揭示使用含貝達(dá)喹啉的9個(gè)月全口服方案治療MDR-TB的有效性和安全性結(jié)果。這也是第一個(gè)MDR-TB全口服短程方案的全球多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，將會(huì)為MDR-TB短程方案提供更多循證依據(jù)。

正在開展的BEAT-TB Ⅲ期臨床試驗(yàn)使用新藥貝達(dá)喹啉+德拉馬尼，同時(shí)連用利奈唑胺、左氧氟沙星和氯法齊明，希望將利福平耐藥結(jié)核病的治療療程縮短至6個(gè)月，聯(lián)合利奈唑胺和氯法齊明，將廣泛耐藥結(jié)核病治療療程縮短到9個(gè)月。

隨著2019年Nix-TB研究結(jié)果的發(fā)布，BPaL(貝達(dá)喹啉+普托馬尼+利奈唑胺)6個(gè)月全口服方案在南非廣泛耐藥結(jié)核病及治療反應(yīng)性差的MDR-TB 患者中獲得了90%左右的治療成功率[6]。全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟(TB Alliance)在2021年7月公布的Ze-Nix研究結(jié)果顯示，降低BPaL方案中利奈唑胺劑量、減少利奈唑胺治療時(shí)間，可以在保持方案有效性的同時(shí)，大大減少不良反應(yīng)，進(jìn)一步優(yōu)化了BPaL方案，為其推廣應(yīng)用提供了循證依據(jù)。

此外，正在開展的Simplici-TB研究使用貝達(dá)喹啉+普托馬尼+莫西沙星(400 mg)+吡嗪酰胺組合，有望將藥物敏感結(jié)核病治療療程縮短到4個(gè)月、MDR-TB治療療程縮短到6個(gè)月；endTB研究將新藥貝達(dá)喹啉和德拉馬尼與其他現(xiàn)有藥物進(jìn)行不同組合，縮短MDR-TB及廣泛耐藥結(jié)核病的治療療程；開普敦大學(xué)牽頭開展的NExt研究同樣使用新藥和老藥的組合，希望進(jìn)一步縮短MDR-TB治療療程，目前該研究已經(jīng)基本完成，結(jié)果將于近期發(fā)布。

針對(duì)利福平敏感肺結(jié)核，S31/A5349研究使用高劑量利福噴丁聯(lián)合或不聯(lián)合莫西沙星，以期將利福平敏感肺結(jié)核的治療療程由目前的6個(gè)月縮短到4個(gè)月，其初步結(jié)果也已在TheNewEnglandJournalofMedicine發(fā)表[7]。而TRUNCATE-TB研究則利用新藥、老藥新用藥物的不同組合，探索將利福平敏感結(jié)核病治療縮短到2個(gè)月的新方案。

在我國(guó)，目前貝達(dá)喹啉與德拉馬尼已經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。2017年起貝達(dá)喹啉通過(guò)抗結(jié)核新藥引入和保護(hù)項(xiàng)目(NDIP)在我國(guó)使用，已經(jīng)積累了1500多例患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，早期有效性和安全性數(shù)據(jù)良好，結(jié)果令人鼓舞[8-9]。2021年起，德拉馬尼上市后研究也在開展中，目前已基本完成病例納入，初步結(jié)果顯示有效性和安全性較好。我國(guó)目前尚沒(méi)有含貝達(dá)喹啉短程方案的研究結(jié)果，即將開展的“含貝達(dá)喹啉的全口服治療方案在中國(guó)耐多藥結(jié)核病患者中的有效性和安全性實(shí)效性試驗(yàn)(PROSPECT研究)”及正在開展的北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科技計(jì)劃課題“含貝達(dá)喹啉治療耐多藥結(jié)核病新方案的多中心隨機(jī)對(duì)照研究”將有望在不久的將來(lái)填補(bǔ)我國(guó)MDR-TB全口服短程方案研究的空白。此外，我國(guó)在新化合物研究方面也取得了重大進(jìn)展，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的吡法齊明(TBI-166)正在開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)，上海嘉坦醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)的舒達(dá)吡啶(WX-081)已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

(三)新結(jié)核病疫苗

2021年是第一個(gè)結(jié)核病疫苗——卡介苗誕生一百周年。目前卡介苗仍然是唯一準(zhǔn)許用于結(jié)核病預(yù)防的疫苗。盡管卡介苗接種是兒童免疫規(guī)劃的一部分，接種覆蓋率很高，但是全球結(jié)核病發(fā)病率下降緩慢的形勢(shì)突出表明，亟需一種更加有效的疫苗，以為所有年齡組、對(duì)所有類型的結(jié)核病、在結(jié)核分枝桿菌暴露前后都可以提供有效的保護(hù)。

截止到2021年8月，全球共有14種候選疫苗被列在WHO的研發(fā)清單中，包括2種處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)、8種處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以及4種已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的侯選疫苗，涵蓋預(yù)防結(jié)核感染、預(yù)防結(jié)核發(fā)病，以及幫助改善結(jié)核病治療效果的疫苗。我國(guó)自主研發(fā)的AEC/BC02佐劑亞單位疫苗正在開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

WHO將在2021年完成對(duì)新結(jié)核病疫苗對(duì)健康及經(jīng)濟(jì)影響的評(píng)估，該評(píng)估將指導(dǎo)后期新疫苗研究的投資、引進(jìn)和實(shí)施[10]。

三、總結(jié)及展望

“強(qiáng)化研究和創(chuàng)新”作為終止結(jié)核病策略的三大支柱之一，對(duì)全球目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)不可或缺。隨著結(jié)核病相關(guān)研究和技術(shù)的推陳出新，WHO基于循證證據(jù)不斷地對(duì)新的技術(shù)和手段進(jìn)行評(píng)估和推薦。診斷工具越來(lái)越快速、越來(lái)越準(zhǔn)確；治療方案越來(lái)越有效、越來(lái)越安全、越來(lái)越便捷；疫苗應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛、保護(hù)率越來(lái)越高。這些研發(fā)成果必將對(duì)結(jié)核病防控整體工作的推進(jìn)起到重大作用。我們要在研究和分析的同時(shí)，結(jié)合我國(guó)結(jié)核病患者群體及診療防控的實(shí)際，合理吸收、快速推廣，使國(guó)際社會(huì)最新研究成果盡快應(yīng)用于我國(guó)患者，助力我國(guó)結(jié)核病控制水平的提升。此外，我們還應(yīng)積極開展結(jié)核病診斷、治療、預(yù)防等方面的自主性和創(chuàng)新性研究，提升我國(guó)結(jié)核病研究水平。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突