周亞瓊 嚴(yán)鵬 張華敏 楊怡 馮凱歌 陳秋宏 王秋林 王沛堅(jiān)

1成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（成都 610500）；2衰老與血管穩(wěn)態(tài)四川省高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（成都 610500）

嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytomas，PHEO）和副神經(jīng)節(jié)瘤（paragangliomas，PGL）是兩種罕見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于神經(jīng)嵴的嗜鉻細(xì)胞，是內(nèi)分泌性高血壓的主要原因之一。其中PHEO起源于腎上腺髓質(zhì)，約占80%～85%；PGL起源于腎上腺外，約占10%～15%［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示PHEO/PGL在普通高血壓患者中患病率約為0.1%～0.6%［2］。PGL可以來(lái)源于交感系統(tǒng)或副交感系統(tǒng)，副交感PGL常位于頭頸部。交感PGL最常位于腹部，其次位于胸部和骨盆。腹部PGL可產(chǎn)生、儲(chǔ)存和分泌兒茶酚胺并產(chǎn)生典型的癥狀和體征，如高血壓、心悸、頭暈、焦慮、臉紅、頭痛及出汗。不同的兒茶酚胺類(lèi)型導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)各有差異，且常陣發(fā)性發(fā)作，其臨床表現(xiàn)可能從無(wú)癥狀到危及生命的并發(fā)癥，這往往會(huì)導(dǎo)致誤診或漏診。

腹部PGL是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤，目前研究不多，既往發(fā)表文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道或綜述分析［3-5］。而系列報(bào)道常包含PHEO和PGL的綜合分析［6］，單獨(dú)分析PGL的研究極少。本研究的目的是單獨(dú)分析腹部PGL，并探討過(guò)去10年處理這種罕見(jiàn)疾病的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 對(duì)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院及成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2009-2017年間病例數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧性檢索，選取PGL患者69例為研究對(duì)象，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入原發(fā)性腹部PGL患者24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)后病理通過(guò)組織學(xué)形態(tài)及免疫組化確診為PGL，所有患者均行腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤量化評(píng)分（pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score，PASS）［7-8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）頭頸部、膀胱、脊柱和十二指腸PGL（頭頸部、膀胱、脊柱和十二指腸的PGL患者臨床表現(xiàn)和管理差別巨大，其中十二指腸PGL 2例，均采用內(nèi)鏡診斷及切除。）；（2）復(fù)發(fā)性PGL；（3）經(jīng)證實(shí)術(shù)前轉(zhuǎn)移。患者篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 篩選患者流程圖Fig.1 Flow diagram of screening patients

1.2 研究方法 回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、就診原因、首診科室、伴隨疾病、激素指標(biāo)、影像學(xué)資料、腫瘤特點(diǎn)、手術(shù)方式等資料。以患者發(fā)病時(shí)間為起點(diǎn)，以其死亡、失訪(fǎng)或最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間為終點(diǎn)，結(jié)局事件定義為PGL復(fù)發(fā)或死亡，最后隨訪(fǎng)時(shí)間為2020年12月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如果符合正態(tài)分布，則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。如果資料呈偏態(tài)分布，則以M（P25，P75）表示。應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存率分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料分析 見(jiàn)表1。在24例腹部PGL中，男11例（45.8%），女13例（54.2%），男女比例為1∶1.2?；颊咴\斷年齡中位數(shù)為58.9歲，最小年齡31.0歲。在24例腹部PGL患者中，2例是在其他腹部手術(shù)標(biāo)本中偶然診斷出來(lái)的。其中1例在結(jié)直腸癌手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，1例在卵巢癌手術(shù)中發(fā)現(xiàn)。余22例腹部PGL，其中16例就診于泌尿外科，2例就診于肝膽外科，4例就診于胃腸外科?；颊吲R床癥狀多種多樣，其中頭痛、多汗、心悸典型三聯(lián)征4例（16.7%），腹部包塊、腰背痛各3例，均占12.5%。偶然發(fā)現(xiàn)11例（45.8%）。合并高血壓12例，其中陣發(fā)性高血壓8例，持續(xù)性高血壓4例。對(duì)于高血壓患者，4例患者采用鈣拮抗劑控制血壓，2例采用β受體阻滯劑，1例采用α受體阻滯，1例采用血管緊張素受體拮抗劑。納入的24例腹部PGL中，7例合并2型糖尿病，2例合并冠心病，1例合并卒中。14例患者為激素激活型腫瘤，其中，尿香草扁桃酸升高10例，尿去甲腎上腺素升高9例，尿多巴胺升高5例，尿腎上腺素升高1例。2例患者激素檢測(cè)正常。8例患者未行激素檢測(cè)。

表1 腹部PGL患者一般臨床資料分析Tab.1 General clinical characteristics of patients with abdominal PGL 例（%）

2.2 腫瘤特點(diǎn)及手術(shù)方式 腫瘤平均大小為5.0（2.5，10.0）cm，大部分腫瘤位于腎下極以下，多數(shù)位于左側(cè)，2例位于主動(dòng)脈分叉中線(xiàn)處。12例患者采用腹腔鏡下腫瘤切除術(shù)，11例經(jīng)前腹，1例經(jīng)后腹。達(dá)芬奇機(jī)器人輔助下治療4例。7例開(kāi)腹手術(shù)切除，1例患者由腹腔鏡轉(zhuǎn)為開(kāi)腹手術(shù)。見(jiàn)表2。

表2 腫瘤的臨床病理特征及手術(shù)方式Tab.2 Theclinicopathological features and surgical methods of the tumor 例（%）

2.3 隨訪(fǎng) 隨訪(fǎng)24例，失訪(fǎng)0例，平均隨訪(fǎng)時(shí)限54（3，143）月，其中3例患者分別于術(shù)后30、54及121個(gè)月發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，行二次手術(shù)治療，其中1例二次手術(shù)后61個(gè)月死于腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移。1例患者術(shù)后37個(gè)月發(fā)生急性心肌梗死，行冠狀動(dòng)脈介入治療后好轉(zhuǎn)，目前仍存活。24例患者均進(jìn)行了PASS評(píng)分，范圍0～7分，其中17例患者0～3分，隨訪(fǎng)期間均無(wú)復(fù)發(fā)。7例患者4～7分，隨訪(fǎng)期間3例復(fù)發(fā)，1例死亡。經(jīng)Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析復(fù)發(fā)或死亡的發(fā)展情況顯示，PASS評(píng)分4～7分的PGL患者復(fù)發(fā)或死亡的進(jìn)展曲線(xiàn)明顯高PASS評(píng)分0～3分的患者（P=0.03），表明PASS評(píng)分是腹部PGL復(fù)發(fā)或死亡的影響因素（圖2）。將性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、手術(shù)方式納入單因素分析，均P＜0.05，表明以上因素與腫瘤復(fù)發(fā)或死亡無(wú)明顯關(guān)系。

圖2 影響腹部PGL患者復(fù)發(fā)或死亡的單因素Kaplan-Meier風(fēng)險(xiǎn)分析Fig.2 Kaplan-Meier analysis for recurrence or death in patients with abdominal PGL

3 討論

腹部PGL是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤，盡管本研究納入了兩個(gè)大型醫(yī)學(xué)中心的病例，但是在過(guò)去的8年里也僅24例患者符合條件。在發(fā)病年齡、性別比例上本研究數(shù)據(jù)與國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)基本一致［9-10］。PGL的典型表現(xiàn)與間歇性?xún)翰璺影贩置谟嘘P(guān)，包括陣發(fā)性頭痛、多汗、心悸、乏力、血壓高等癥狀。然而，與其他研究相反，本研究患者很大部分是偶然出現(xiàn)的。這可能與我國(guó)經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，國(guó)民健康意識(shí)逐漸提高，且影像學(xué)檢查變得愈加廉價(jià)、頻繁，使偶然發(fā)現(xiàn)腫塊越加多見(jiàn)，這一趨勢(shì)并非PGL所獨(dú)有，也適用于其他疾?。?1-12］。

根據(jù)2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)關(guān)于嗜鉻細(xì)胞瘤和PGL的臨床實(shí)踐指南，激素及代謝產(chǎn)物的測(cè)定是PGL定性診斷的主要方法［13］，其中包括測(cè)定血和尿去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺及其中間代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素和終末代謝產(chǎn)物香草扁桃酸濃度。然而，納入的患者中只有14例患者做了這些激素測(cè)試。從病例分析中發(fā)現(xiàn)，并非所有患者都由內(nèi)分泌科管理，許多患者沒(méi)有表現(xiàn)出典型癥狀，因此沒(méi)有進(jìn)行這些檢查。嗜鉻細(xì)胞瘤大多數(shù)為良性，只有約2%～13%的患者為惡性，而腹部PGL的惡性患者比例則較為多變，有研究者認(rèn)為約在10%～50%［14-15］。既往有小樣本研究報(bào)道異位嗜鉻細(xì)胞瘤可能有更強(qiáng)的局部和血管侵襲性，同時(shí)更易向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［16］。然而一項(xiàng)基于大樣本的隊(duì)列研究則發(fā)現(xiàn)惡性異位嗜鉻細(xì)胞瘤的患者生存期顯著高于惡性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者［17］。因此不同位置的嗜鉻細(xì)胞瘤是否具有不同的惡性潛能，仍未可知。

目前PGL的惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在一定爭(zhēng)議。只有在通常不存在副神經(jīng)節(jié)組織的地方發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移才能夠被嚴(yán)格地定義為惡性。也有的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為只要腫瘤存在明顯的局部侵犯，也可以被認(rèn)定為惡性。單純靠一種病理學(xué)特征很難判斷腫瘤的良惡性，因此建立一種評(píng)分體系用以指導(dǎo)惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷尤為必要。目前普遍接受的是2002年THOMPSON提出PASS評(píng)分系統(tǒng)［18］。該評(píng)分系統(tǒng)納入了腫瘤的局部侵潤(rùn)、生長(zhǎng)模式、有無(wú)壞死、壞死形態(tài)、細(xì)胞學(xué)特征、分裂活動(dòng)等共計(jì)12個(gè)危險(xiǎn)參數(shù)，總分共計(jì)20分。如果PASS評(píng)分≥4分提示高度惡性，本研究患者樣本，所有的患者有轉(zhuǎn)移和/或局部復(fù)發(fā)者均PASS≥4，然而，評(píng)分≥4的患者并非全部復(fù)發(fā)。這和THOMPSON［7］研究一致，其有17/50例患者組織學(xué)上有惡性的特征，然而在研究期間無(wú)臨床轉(zhuǎn)移。2014年，KIMURA提出腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤評(píng)分（the grading system for adrenal pheochromocytoma and paraganglioma，GAPP）系統(tǒng)［19］，并逐漸運(yùn)用于臨床。GAPP和PASS的主要區(qū)別在于是否包含了腫瘤分泌的兒茶酚胺類(lèi)型和Ki67指數(shù)。只有去甲腎上腺素分泌腫瘤得1分，而無(wú)功能腫瘤和腎上腺素分泌腫瘤得0分。然而，由于GAPP評(píng)分是一種較新的評(píng)分系統(tǒng)，本研究的病理尚未報(bào)道GAPP評(píng)分。2017年KOH等［20］將B型琥珀酸脫氫酶（SDH）的突變納入GAPP評(píng)分系統(tǒng)，該評(píng)分可預(yù)測(cè)PGL轉(zhuǎn)移。

本研究納入的24例腹部PGL中，平均隨訪(fǎng)期54個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪(fǎng)期143個(gè)月，隨訪(fǎng)期最長(zhǎng)患者術(shù)后10年局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)且進(jìn)行了二次手術(shù)，目前仍然存活。其他2例復(fù)發(fā)發(fā)生在初次診斷后2.5年和4.5年，這表明這種疾病復(fù)發(fā)時(shí)間多變。本病病死率很低，只有1例患者超過(guò)9年后死亡。

本研究為回顧性研究，最重要的不足是未完成患者的遺傳圖譜，因高達(dá)60%的PGL病例可能有生殖系或體細(xì)胞突變有關(guān)［21］。相關(guān)的致病基因有HB（10.3%）、SDHD（8.9%）、VHL（7.3%）、RET（6.3%）及 NFl（3.3%）［14，22-24］，而 SDHB 基因突變的PGL患者惡變風(fēng)險(xiǎn)更高且提示預(yù)后不良［25-27］。大規(guī)模的前瞻性研究探討了基因突變和PGL長(zhǎng)期生存率及復(fù)發(fā)率的關(guān)系，有助于對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和定制隨訪(fǎng)策略。

總之，腹部PGL是一種罕見(jiàn)且預(yù)后良好的腫瘤。然而，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，復(fù)發(fā)時(shí)間幾年到十幾年不等，因此長(zhǎng)期隨訪(fǎng)十分重要，尤其是對(duì)于PASS≥4的患者。