魏建華 郭濤 高小娜 伍魏 郭蕾

結(jié)核病仍是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，而學(xué)校和學(xué)生作為結(jié)核病控制的重點(diǎn)場(chǎng)所和重點(diǎn)人群[1]，一直備受關(guān)注。學(xué)生群體由于其學(xué)習(xí)強(qiáng)度大、心理負(fù)擔(dān)重、免疫功能下降，極易罹患結(jié)核病，又因?yàn)閷W(xué)校環(huán)境人群密度大、相互密切接觸，增加了結(jié)核病暴露、感染和發(fā)病的概率，造成學(xué)校暴發(fā)流行或聚集性發(fā)病，極大地影響著學(xué)生的身心健康和正常的學(xué)習(xí)生活，具有其特殊性[2]。因此，筆者希望通過(guò)對(duì)近兩年寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院住院的學(xué)生結(jié)核病患者臨床特征、療效及安全性、延誤診斷等情況進(jìn)行分析，以引起家庭、學(xué)校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及社會(huì)的高度重視，為學(xué)校結(jié)核病防控工作提供參考依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、 研究對(duì)象

采用回顧性研究的方法，搜集2019年1月1日至2020年12月31日入住寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院的151例學(xué)生結(jié)核病患者臨床資料，包括性別、年齡、學(xué)生類(lèi)別(大學(xué)生、高中或職高生、初中生、小學(xué)生)、既往結(jié)核病治療史、并發(fā)疾病、就診方式(因癥就診和體格檢查)、首發(fā)癥狀、胸部影像學(xué)檢查、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)結(jié)果、病原學(xué)檢查結(jié)果、耐藥狀況、結(jié)核病類(lèi)型，對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

二、 研究方法

1.結(jié)核病診斷及分類(lèi)：依據(jù)《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[3]和《WS 196—2017結(jié)核病分類(lèi)》[4]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。本文學(xué)生患者有肺結(jié)核和肺外結(jié)核，前者包括原發(fā)性肺結(jié)核、血行播散性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核、氣管支氣管結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎；后者包括淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、結(jié)核性心包炎、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等。

2.并發(fā)癥診斷：參照《內(nèi)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2版)》[5]結(jié)合痰普通菌培養(yǎng)陽(yáng)性進(jìn)行肺部感染診斷；高尿酸血癥判定標(biāo)準(zhǔn)[6]為：血尿酸>416 μmol/L(男)，血尿酸>357 μmol/L(女)；輕度貧血判定標(biāo)準(zhǔn)[6]為：91 g/L≤血紅蛋白<120 g/L(男)，91 g/L≤血紅蛋白<110 g/L(女)；低蛋白血癥判定標(biāo)準(zhǔn)為：血清白蛋白<35 g/L。

3.結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)及結(jié)果判讀：硬結(jié)平均直徑<5 mm 或無(wú)反應(yīng)判為陰性，5～9 mm 判為陽(yáng)性，10～15 mm判為中度陽(yáng)性，≥15 mm或局部出現(xiàn)雙圈、水泡、壞死及淋巴管炎者判為強(qiáng)陽(yáng)性。

4.病原學(xué)檢查：(1)涂片熒光染色鏡檢：采集患者痰液及胸腔積液等標(biāo)本進(jìn)行分枝桿菌濃縮集菌鏡檢法，結(jié)果依據(jù)分枝桿菌條數(shù)進(jìn)行判讀：陰性(-)：0條/50個(gè)視野；陽(yáng)性：1～9條/50個(gè)視野；“+”：10～49條/50個(gè)視野；“++”：1～9條/1個(gè)視野；“+++”：10～99條/1個(gè)視野；“+++”：≥100條/1個(gè)視野。報(bào)告“++”至少觀察50個(gè)視野，“+++”及以上的陽(yáng)性結(jié)果至少觀察20個(gè)視野。(2)分枝桿菌培養(yǎng)：采用酸性改良羅氏培養(yǎng)基進(jìn)行菌株接種和培養(yǎng)。按照常規(guī)方法對(duì)送檢標(biāo)本進(jìn)行前處理，同時(shí)接種于改良羅氏培養(yǎng)基與丙酮酸鈉培養(yǎng)基中，前兩周每2天觀察1次，之后每周觀察2次，同時(shí)記錄陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)的時(shí)間，8周沒(méi)有出現(xiàn)分枝桿菌菌落者記錄為陰性。(3)菌種鑒定：采用硝基苯甲酸培養(yǎng)基進(jìn)行，當(dāng)培養(yǎng)基上長(zhǎng)有菌落，則判讀為陽(yáng)性，為非結(jié)核分枝桿菌；如果沒(méi)有生長(zhǎng)菌落，則判讀為陰性，為結(jié)核分枝桿菌。(4)分子生物學(xué)檢測(cè)：采用GeneXpert MTB/RIF方法檢測(cè)，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。當(dāng)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，鑒定為結(jié)核分枝桿菌。本研究將涂陽(yáng)、培陽(yáng)、分子生物學(xué)陽(yáng)性記為“病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性”，而對(duì)未檢出陽(yáng)性者參照《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[3]中菌陰肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

5.耐藥狀況：對(duì)培養(yǎng)陽(yáng)性的患者進(jìn)一步采用比例法藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)，藥物種類(lèi)包括異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、氧氟沙星、卡那霉素、卷曲霉素、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、阿米卡星、左氧氟沙星。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)流程嚴(yán)格按照《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[7]進(jìn)行操作。并進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)，儀器2 h自動(dòng)報(bào)告利福平敏感或耐藥。

6.相關(guān)定義：(1)就診延誤：從出現(xiàn)癥狀至首次到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的時(shí)間間隔超過(guò)14 d。(2)診斷延誤：從首次就診至被確診為結(jié)核病的時(shí)間間隔超過(guò)14 d。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、基礎(chǔ)特征

1.一般特征：151例患者中，男性79例(52.3%)，女性72例(47.7%)。年齡范圍10～23歲，平均年齡(18.6±2.3)歲。大學(xué)生91例(60.3%)，高中或職高生49例(32.5%)，初中生7例(4.6%)，小學(xué)生4例(2.6%)。初治146例(96.7%)，復(fù)治5例(3.3%)。并發(fā)肺部感染、高尿酸血癥、輕度貧血和低蛋白血癥患者分別為55例(36.4%)、41例(27.2%)、15例(9.9%)和8例(5.3%)。

2.就診方式：151例學(xué)生結(jié)核病患者中，因癥就診者85例(56.3%)，體格檢查發(fā)現(xiàn)者66例(43.7%)。

3.首發(fā)癥狀：無(wú)癥狀43例(28.5%)，有癥狀108例(71.5%)。以咳嗽和咳痰為主，占比分別為63.0%和50.9%。具體見(jiàn)表1。

表1 108例有癥狀患者首發(fā)癥狀情況

4.延誤診斷情況：108例有癥狀患者中，就診延誤者占32.4%(35/108)，延誤時(shí)間為15～30 d，平均(20.2±6.2) d；診斷延誤者占28.7%(31/108)，延誤時(shí)間除1例為1460 d外，其余為15～23 d，平均(16.7±3.6) d。延誤診斷時(shí)間1460 d的患者，表現(xiàn)為間斷咯血，間斷就診于多家醫(yī)院，最終于我院確診為耐多藥結(jié)核病。

二、輔助檢查

1.結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)結(jié)果：144例(95.4%)行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)檢測(cè)，結(jié)果為陰性13例(9.0%)，陽(yáng)性4例(2.8%)，中度陽(yáng)性3例(2.1%)，強(qiáng)陽(yáng)性124例(86.1%)；7例(4.6%)患者因過(guò)敏性哮喘或過(guò)敏性皮炎未做。

2.病原學(xué)檢測(cè)情況：共檢出陽(yáng)性79例，占52.3%(79/151)。其中，抗酸染色涂片鏡檢陽(yáng)性率為25.2%(38/151)，包括涂陽(yáng)培陽(yáng)30例、涂陽(yáng)培陰8例；培養(yǎng)法陽(yáng)性率為28.5%(43/151)，包括培陽(yáng)涂陰13例，涂陰培陰100例。分子生物學(xué)檢測(cè)140例，68例陽(yáng)性，陽(yáng)性率為48.6%。

100例涂陰培陰患者中，89例(89.0%)行分子生物學(xué)檢測(cè)，檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌28例，檢出率為31.5%(28/89)，其中對(duì)利福平耐藥者5例(17.9%)。11例資料缺失。

3.耐藥情況：43例培養(yǎng)陽(yáng)性患者，菌種鑒定均為結(jié)核分枝桿菌。比例法藥敏試驗(yàn)顯示：24例對(duì)抗結(jié)核藥物敏感，19例耐藥，總耐藥率為12.6%；其中，16例為初治耐藥，耐藥率為11.0%(16/146)；3例為復(fù)治耐藥，耐多藥率為3/5。初治耐藥患者中，14例為耐多藥，耐多藥率為9.6%(14/146)；2例為單耐藥，單耐藥率為1.4%(2/146)。分子生物學(xué)藥敏試驗(yàn)顯示：對(duì)利福平耐藥率為15.7%(22/140)，其中兩種耐藥檢測(cè)方法均為耐多藥者17例，僅耐利福平者5例。

4.胸部CT表現(xiàn)：151例患者均行胸部影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)病灶雙側(cè)多葉多段分布者114例(75.5%)，單側(cè)單葉分布者37例(24.5%)，有斑片、滲出、實(shí)變影者142例(94.0%)，有空洞者39例(25.8%)，有結(jié)節(jié)者9例(6.0%)。

三、結(jié)核病診斷

單純繼發(fā)性肺結(jié)核80例，占53.0%(80/151)；單純結(jié)核性胸膜炎6例，占4.0%(6/151)；繼發(fā)性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性胸膜炎35例(23.2%)、并發(fā)結(jié)核性胸膜炎+結(jié)核性腹膜炎5例(3.3%)、并發(fā)氣管支氣管結(jié)核15例(9.9%)、并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核8例(5.3%)、并發(fā)膝關(guān)節(jié)結(jié)核和結(jié)核性心包炎各1例(0.7%)。繼發(fā)性肺結(jié)核共計(jì)145例，占96.0%。

四、 治療轉(zhuǎn)歸及不良反應(yīng)

1.治療及轉(zhuǎn)歸：43例單純結(jié)核性胸膜炎及肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性胸膜炎患者使用3H-R-E-Z/9H-R-E治療方案、2例繼發(fā)性復(fù)治敏感肺結(jié)核患者使用2H-R-E-Z/6H-R-E治療方案、17例耐多藥患者使用6Z-Am(Cm)-Lfx(Mfx)-PAS(E)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-PAS(E)-Pto治療方案，82例初治敏感肺結(jié)核患者使用2H-R-E-Z/4H-R治療方案、5例耐利福平患者使用3H-Lfx-E-Z/9H-E-Z治療方案、1例耐異煙肼患者使用3R-Lfx-E-Z/9H-E治療方案、1例耐鏈霉素患者使用2H-R-E-Z/4H-R-E治療方案。其中，H：異煙肼，R：利福平，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺，Am：阿米卡星，Cm：卷曲霉素，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，PAS：對(duì)氨基水楊酸，Pto：丙硫異煙胺。完成療程者134例，17例治療未結(jié)束，臨床治愈127例，治愈率為94.8%，另7例轉(zhuǎn)入復(fù)治階段治療。

2.藥物不良反應(yīng)：151例患者在治療過(guò)程中有20例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為13.2%。其中，3例在抗結(jié)核治療2周后出現(xiàn)明顯的藥物性肝損傷，1例在治療1個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏性皮炎，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為2.6%(4/151)，均經(jīng)及時(shí)停用抗結(jié)核藥物、抗過(guò)敏、保肝治療后恢復(fù)正常，經(jīng)調(diào)整抗結(jié)核治療方案，臨床治愈；肝酶一過(guò)性增高11例，未做特殊處理；白細(xì)胞減少5例，給予芪膠升白膠囊對(duì)癥處理，1～2周恢復(fù)正常，均已正常完成療程并治愈。

討 論

我國(guó)2017年的肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病患者數(shù)為83萬(wàn)例，其中學(xué)生肺結(jié)核患者達(dá)4萬(wàn)多例，其新發(fā)患者數(shù)占全國(guó)肺結(jié)核患者的4.87%[8]。因此，要達(dá)到2035年終止結(jié)核病的目標(biāo)，應(yīng)關(guān)口前移、重視并加強(qiáng)主動(dòng)發(fā)現(xiàn)策略。學(xué)校作為我國(guó)結(jié)核病防控的重點(diǎn)場(chǎng)所，其學(xué)生結(jié)核病防控至關(guān)重要。依據(jù)《中國(guó)學(xué)校結(jié)核病防控指南(2020版)》解讀[9]的要求，應(yīng)早期積極主動(dòng)發(fā)現(xiàn)并治愈學(xué)生結(jié)核病，以達(dá)到減少傳播、有效預(yù)防學(xué)校結(jié)核病聚集性發(fā)病的目的。

本組學(xué)生結(jié)核病患者以大學(xué)生居多，可能與每年對(duì)新入學(xué)大學(xué)生進(jìn)行結(jié)核病體檢篩查有關(guān)，提示新生入學(xué)體檢對(duì)及時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者有積極作用，但也說(shuō)明有些地區(qū)對(duì)初、高中學(xué)校的結(jié)核病防控落實(shí)情況不盡如人意。再則，本組患者無(wú)癥狀及咳嗽咳痰的比例較高，導(dǎo)致本組就診延誤者比例較高(32.4%)，說(shuō)明原因可能為無(wú)癥狀或?qū)⒖人钥忍嫡J(rèn)為是感冒或咽炎的學(xué)生肺結(jié)核患者占比較大，也說(shuō)明部分學(xué)校和學(xué)生因?qū)W習(xí)任務(wù)重忽視了對(duì)健康的監(jiān)管及對(duì)疾病防控措施的落實(shí)，極易暴發(fā)聚集性疫情，應(yīng)引起相關(guān)部門(mén)和臨床醫(yī)生的高度重視，但延誤率低于張惠芬[10]的報(bào)道(46.72%)，可能與本研究為2019—2020年患者，結(jié)核病防控效果明顯優(yōu)于2006—2010年有關(guān)，也與近些年家庭生活水平提高，人們對(duì)健康的關(guān)注度不斷提高有關(guān)。值得注意的是，對(duì)于有癥狀的患者，診斷延誤者也達(dá)到了28.7%，約為患者總數(shù)的1/3，甚至有1例誤診時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4年，這足以警示我們，應(yīng)該將肺結(jié)核作為常見(jiàn)疾病進(jìn)行鑒別，對(duì)咳嗽咳痰2周及以上者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行結(jié)核病相關(guān)檢查及肺部疾病鑒別診斷，盡可能減少漏診和誤診。并加強(qiáng)學(xué)校結(jié)核病防治健康教育和監(jiān)管力度，以避免由于延誤就診、延誤診斷而造成學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情[11]。值得注意的是，本組患者并發(fā)肺部感染者達(dá)36.4%，提示患者免疫力下降，極易并發(fā)其他感染性疾病，進(jìn)一步加重病情，更為疾病的鑒別診斷增加難度，需及時(shí)干預(yù)。

近年來(lái)，隨著結(jié)核病檢測(cè)技術(shù)的提高，病原學(xué)診斷率不斷提升[12]。本組患者病原學(xué)陽(yáng)性率達(dá)到了52.3%，明顯高于全國(guó)平均水平(33%)[13]；且初治總耐藥率(11.0%)、初治耐多藥率(9.6%)、復(fù)治耐多藥率(3/5)均高于全國(guó)平均耐藥情況[14]；同時(shí)，結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性率極高(86.1%)，認(rèn)為與本組患者樣本量較少，住院患者載菌量較高、病情較重有關(guān)。提示學(xué)生結(jié)核病的防控管理不容忽視，對(duì)學(xué)生群體進(jìn)行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)篩查必不可少，早發(fā)現(xiàn)、早診治對(duì)學(xué)生結(jié)核病患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸、耐藥傳播密切相關(guān)，需引起高度重視。

在影像學(xué)表現(xiàn)上，本組患者肺部表現(xiàn)以雙側(cè)多葉多段分布居多，斑片、滲出、實(shí)變影及空洞的占比也較高，與馮宗欣等[1]報(bào)道的主動(dòng)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者的CT影像學(xué)表現(xiàn)明顯不同，這可能與主動(dòng)篩查發(fā)現(xiàn)的患者多為早期無(wú)癥狀或癥狀輕微患者，其胸部結(jié)核病灶多為單發(fā)、單側(cè)、上肺陰影等早期肺結(jié)核表現(xiàn)有關(guān)，也提示住院患者病情進(jìn)展明顯，病情較重。本組并發(fā)結(jié)核性胸膜炎的患者也較多，而結(jié)核性胸膜炎是結(jié)核分枝桿菌感染發(fā)病后早期即出現(xiàn)的癥狀，其代謝或自溶產(chǎn)物也進(jìn)一步刺激胸膜，極易播散形成肺結(jié)核，這就提示這些學(xué)生較多為近期感染，并存在肺結(jié)核播散的可能[15]。

在療效和藥物安全方面，本組患者134例患者順利完成療程，臨床治愈率達(dá)94.8%，治療期間僅出現(xiàn)4例嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，說(shuō)明只要規(guī)律治療，嚴(yán)密觀察病情，及時(shí)處理不良反應(yīng)，學(xué)生結(jié)核病住院患者的抗結(jié)核治療是安全有效的。

綜上所述，學(xué)生住院結(jié)核病患者總體預(yù)后良好，其首發(fā)癥狀以咳嗽、咳痰為主，胸部表現(xiàn)病灶形態(tài)多樣、分布廣泛，缺乏特異性表現(xiàn)，極易延遲就診、漏診誤診，延誤病情，應(yīng)將肺結(jié)核作為常見(jiàn)肺部疾病進(jìn)行鑒別，并做好學(xué)校結(jié)核病篩查與監(jiān)測(cè)，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以避免延誤病情、耐藥傳播和發(fā)生聚集性疫情。