張艷

卵巢早衰（POF）是指女性在40歲以前發(fā)生閉經(jīng)、卵巢功能衰退的現(xiàn)象，發(fā)病率在1%左右，研究表明由POF引起的閉經(jīng)約占所有閉經(jīng)病人的10%［1］。POF閉經(jīng)會使病人出現(xiàn)腰肢酸軟、潮熱出汗、耳鳴乏力和煩躁不孕等圍絕經(jīng)期癥狀，對病人身心健康產(chǎn)生極大的危害［2］。目前西醫(yī)針對POF閉經(jīng)常采用雌激素如戊酸雌二醇片和黃體酮膠囊代替治療，即人工周期療法，有一定成效，但療效不甚理想，且停藥后易復(fù)發(fā)，另長期使用亦可增加子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌等發(fā)生風(fēng)險［3］。近年來，中醫(yī)療法已廣泛應(yīng)用于臨床各種疾病的治療中，且取得一定成效。卵巢早衰在中醫(yī)屬“血枯”“閉經(jīng)”等范疇，常見腎虛肝郁證。研究認(rèn)為，腎主生殖，腎氣不足則精氣虧虛，加之情志不遂、肝郁氣滯，精血藏泄失職，沖任失調(diào)，精血耗傷，胞宮失去榮陽，以致經(jīng)血停閉、不老而衰［4］。歸逍方是中醫(yī)婦科經(jīng)典名方歸腎丸和逍遙散的組合方，具有滋補肝腎、疏肝養(yǎng)血的作用，且有研究表明［5］，對腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征病人采用歸逍方治療，臨床療效確切。但歸逍方對POF閉經(jīng)（腎虛肝郁證）的療效及作用仍需要進(jìn)一步探討。為此，本研究特將收治的96例POF閉經(jīng)（腎虛肝郁證）病人作為研究對象，探究觀察歸逍方加減聯(lián)合人工周期對POF閉經(jīng)（腎虛肝郁證）的治療效果，為此類病人總結(jié)臨床治療經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2017年8月至2019年1月安陽市人民醫(yī)院收治的96例POF閉經(jīng)（腎虛肝郁證）病人作為研究對象，將其按照1、2、3……編號，采用SAS軟件建立隨機數(shù)字表，根據(jù)上述自然數(shù)編號采用隨機數(shù)字表分組，分為對照組47例和觀察組49例。觀察組年齡范圍33～39歲，年齡（34.45±4.65）歲；病程范圍6～38個月，病程（12.58±2.05）個月；月經(jīng)初潮年齡范圍10～13歲，月經(jīng)初潮年齡（11.65±2.11）歲；孕次范圍1～5次，孕次（2.45±0.35）次，產(chǎn)次≥2次者25例，1次者20例，無生育史者4例。對照組年齡范圍31～38歲，年齡（34.68±4.10）歲；病程范圍6～40個月，病程（12.61±2.35）個月；月經(jīng)初潮年齡范圍10～13歲，月經(jīng)初潮年齡（11.45±2.25）歲；孕次范圍1～5次，孕次（2.37±0.45）次，產(chǎn)次≥2次者26例，1次者18例，無生育史者3例。兩組一般資料相比較（P＞0.05），符合可比條件。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合POF閉經(jīng)病人診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②均屬于“POF”范疇，并且符合腎虛肝郁證型［7］；③年齡小于40歲者；④近半年內(nèi)未曾使用過激素類藥物者；⑤均簽署本研究知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①生殖器官有器性質(zhì)病變或畸形者；②對本研究使用的相關(guān)藥物過敏者；③有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或臟器功能異常者；④心理或精神有異常者；⑤無法接受相關(guān)項目檢查及依從性差者。

1.2 方法對照組進(jìn)行人工周期治療，即給予補佳樂（戊酸雌二醇片）（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批號J20130009，批次2017004）1 mg∕d，從月經(jīng)開始第5天起服用，連續(xù)口服21 d；病人從服用補佳樂的第17天起，另外加用益瑪欣（黃體酮膠囊）（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號H20041902，批次20170412A）100 mg∕d，連續(xù)口服5 d。兩藥同時停用。在下次月經(jīng)周期時，若來潮則第5日重復(fù)上述服藥過程，若未來潮，則停藥1周后再重復(fù)上述過程。治療共進(jìn)行3個月。

觀察組除采用人工周期治療外聯(lián)合給予歸逍方治療，從月經(jīng)開始第5天起服用歸逍方，藥物組成：熟地黃、山藥、菟絲子、白芍各含15 g，柴胡、生姜、當(dāng)歸、杜仲、白術(shù)、山茱萸、茯苓、枸杞子各含10 g，薄荷6 g，煨姜和甘草各含3 g。若面色萎黃、脈細(xì)弱則加黃芪30 g、黨參15 g；若納差則加焦山楂、六神曲各15 g；若胸脅脹悶、脈弦細(xì)則加制香附、廣郁金各15 g。水煎，每劑200 mL，1天1劑，從開始治療日期到下個月此日期為1個周期，每個周期連續(xù)服用28 d，治療共進(jìn)行3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1兩組病人治療前后的癥狀積分比較根據(jù)《中醫(yī)臨床病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》在治療前后對病人癥狀進(jìn)行評分，主要癥狀腰膝酸軟、精神抑郁和月經(jīng)情況分別給予0～6分代表不同程度的評價，次要癥狀煩躁不安、失眠、頭暈耳鳴、潮熱出汗、足跟疼痛和食欲不振分別給予0～3分代表不同程度的評價，分?jǐn)?shù)愈高表示癥狀越嚴(yán)重［8］?？偘Y狀積分=各主要癥狀積分+各次要癥狀積分。

1.3.2兩組病人治療前后的性激素水平血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）及雌激素（E2）水平。在病人治療前后（月經(jīng)周期的第2～3天）采集肘靜脈血各3 mL，分離處理后收集血清，采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測定，應(yīng)用全自動生化分析儀（深圳市博銳德生物科技有限公司），對應(yīng)試劑盒均購于羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。

1.3.3兩組病人的臨床療效分布及總有效率根據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈、顯效、有效和無效4個等級，病人治療后臨床癥狀基本消失，癥候積分減小至少90%，月經(jīng)和生殖激素水平恢復(fù)正常為痊愈；臨床癥狀明顯改善，癥候積分減小至少70%，月經(jīng)和生殖激素水平有所恢復(fù)但異常為顯效；臨床癥狀有所改善，癥候積分減小至少30%，月經(jīng)和生殖激素水平有些許恢復(fù)但異常為有效；臨床癥狀并無消失，癥候積分減小未達(dá)30%，月經(jīng)和生殖激素水平并未改善持續(xù)異常為無效［9］?？傆行?（痊愈+顯效+有效）∕總例數(shù)×100%。

1.3.4兩組病人治療前后卵巢體積與竇卵泡數(shù)觀察卵巢體積和竇卵泡數(shù)的改變。治療前后在病人月經(jīng)期的第5天或者在閉經(jīng)期采用B超（型號GE-400，探頭頻率3.5 MHz）觀測卵巢體積。無性生活病人進(jìn)行直腸B超，有性生活病人進(jìn)行陰道B超。以長軸為卵巢的長度，橫切面最大距離為其寬度，以橫切面與長軸垂直的長度為其高度，以長（cm）×寬（cm）×高（cm）×0.523來計算卵巢體積。同時在治療前后使用彩色多普勒超聲儀對病人竇卵泡數(shù)進(jìn)行檢測［10］。

1.3.5兩組病人出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況觀察病人不良反應(yīng)（如惡心嘔吐或頭痛等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用軟件SPSS 22.0進(jìn)行處理，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗，若理論頻數(shù)T為1～5需校正，若＜1需采用Fisher確切概率檢驗，等級比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人治療前后的癥狀積分比較兩組病人治療前癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組癥狀積分均下降（P＜0.05），觀察組均低于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 卵巢早衰96例治療前后的癥狀積分比較∕（分，±s）

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2.2 兩組病人治療前后的性激素水平治療后兩組病人的LH和FSH水平比治療前均降低（P＜0.05），同時觀察組均低于對照組（P＜0.05），兩組病人的E2水平比治療前均升高（P＜0.05），同時觀察組高于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 卵巢早衰96例治療前后的性激素水平∕±s

注：LH為血清黃體生成素，F(xiàn)SH為卵泡刺激素，E2為雌激素。

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2.3 兩組病人治療前后卵巢體積與竇卵泡數(shù)比較治療后兩組病人的卵巢體積比治療前均變大、竇卵泡數(shù)比治療前均增多，各項差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組各指標(biāo)變化幅度均大于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 卵巢早衰96例治療前后卵巢體積與竇卵泡數(shù)比較∕±s

表3 卵巢早衰96例治療前后卵巢體積與竇卵泡數(shù)比較∕±s

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2.4 兩組病人的臨床療效等級分布及總有效率觀察組病人治療效果等級分布與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組的治療總有效率是85.71%，比對照組的61.70%高（P＜0.05）。詳見表4。

表4 卵巢早衰96例的臨床療效等級分布及總有效率∕例（%）

2.5 兩組病人出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況觀察組惡心2例并發(fā)，嘔吐1例并發(fā)，頭痛1例并發(fā)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%。對照組惡心1例并發(fā)，嘔吐0例并發(fā)，頭痛1例并發(fā)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.26%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（校正χ2=0.14，P=0.712）。

3 討論

POF發(fā)生原因和致病機制不明且復(fù)雜，因素可能有遺傳、代謝、環(huán)境、自身免疫、生活習(xí)慣和化療放療等［11］。卵巢功能衰竭的時間與程度由卵巢中卵泡的數(shù)量和卵泡的閉鎖速度決定，卵泡產(chǎn)生過少或消耗過快導(dǎo)致了卵巢功能過早的衰竭，即POF。POF的發(fā)生會引發(fā)卵巢的萎縮，導(dǎo)致分泌性激素的能力下降，進(jìn)而性激素如LH、FSH、E2水平均降低，出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，導(dǎo)致閉經(jīng)的發(fā)生，使病人過早出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀如腰膝酸軟或乏力等。既往研究以為卵巢功能的衰竭是不可逆的，但近來研究表明，卵巢中卵泡具有活性即可恢復(fù)其功能，卵巢的功能是可逆的［12］。西醫(yī)針對POF的治療以給予雌激素進(jìn)而促進(jìn)排卵為主要方法，可以迅速誘導(dǎo)產(chǎn)生人工月經(jīng)并防止卵巢萎縮，有一定效果但不能使卵巢恢復(fù)其自身功能［13］。目前使用人工周期療法為方案進(jìn)行治療，有一定缺陷，病人病情易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效欠佳。

在中醫(yī)古籍《傅青主女科》和《素問·陰陽應(yīng)象大論》等中皆有關(guān)于POF的記載，且將其歸為“水月不通”“血枯”等范疇。根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，腎藏精，主生殖。氣血不和，沖任失調(diào)，津虧陰耗，氣血日虧，“血為氣之母”“氣為血之帥”，血虛則氣無以附，氣虛則血無以行。日久則陰陽消長失調(diào)，臟腑俱損，傷于肝腎［14］。肝腎陰陽失調(diào)，陰虛火旺，陽氣上亢，下虛上盛，則氣血瘀滯、津液虧虛、癸水不至。精血不足，沖任失固，則經(jīng)水早絕；加之肝藏血，氣血瘀滯傷于肝絡(luò)，肝失疏泄，氣機不順，則血海蓄瀉失常，經(jīng)水不行；肝腎虧虛，肝郁化火，灼傷陰津，以致肝血不足、血海虧虛，癸水不行。故此類病患常見腎虛肝郁證型，應(yīng)以補腎養(yǎng)精、疏肝解郁為治則方可使氣血暢行、調(diào)理月經(jīng)。

本研究中，兩組病人治療后癥狀積分均下降，且觀察組均低于對照組，性激素水平得到改善，且觀察組改善情況更好，卵巢體積與竇卵泡數(shù)均得到恢復(fù)，且觀察組較對照組恢復(fù)情況更佳，兩組病人治療后觀察組治療效果等級分布優(yōu)于對照組，且觀察組總有效率更高。提示歸逍方加減聯(lián)合人工周期治療POF閉經(jīng)（腎虛肝郁證）能顯著控制癥狀，改善血清FSH、LH、E2水平、恢復(fù)卵巢形態(tài)與功能且療效好。人工周期治療使用的雌激素戊酸雌二醇片與黃體酮膠囊可改善潮熱頭痛等閉經(jīng)后出現(xiàn)的圍絕經(jīng)期和雌激素不足相關(guān)癥狀［15］。歸逍方是歸腎丸與逍遙散的合方，方中以熟地黃、菟絲子為君藥，熟地黃補血滋陰、益精填髓，菟絲子補腎養(yǎng)精、固沖任，相互為用，合二為一，相輔相成，主治肝腎虧虛；枸杞子、白芍、柴胡、當(dāng)歸、山茱萸共為臣藥，枸杞子滋肝補腎、補氣養(yǎng)血，白芍?jǐn)筷幹购?、柔肝斂澀，柴胡疏肝解郁、理氣?dǎo)滯，當(dāng)歸補血活血、養(yǎng)氣調(diào)經(jīng)，山茱萸補肝益腎、補氣養(yǎng)精，另白芍配伍當(dāng)歸可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，枸杞子與山茱萸合伍可滋補肝腎，補而不燥，諸藥合用共達(dá)補肝益腎、養(yǎng)血行氣、柔肝斂陰之用。茯苓、薄荷、山藥、杜仲、白術(shù)共為佐藥，茯苓健脾化濕、助眠安心，薄荷滋陰生津、養(yǎng)陰潤燥，山藥滋肝補腎、固腎益精，杜仲補肝益腎，白術(shù)柔肝斂陰，疏肝解郁，諸藥相輔相成，共達(dá)強效［16］。方中白術(shù)、茯苓、山藥共用，既可健脾和中、充養(yǎng)先天之元，又可補氣養(yǎng)血、養(yǎng)后天不足；杜仲可加強君臣各藥補腎調(diào)經(jīng)之功，柴胡則是歷來調(diào)經(jīng)種子的要藥。另以煨姜、生姜、甘草司調(diào)和之職，溫中止吐、辛散達(dá)郁、調(diào)和藥性。諸藥共用，兼具補腎益精、柔肝疏肝、養(yǎng)血行氣之功，以為妙用。本研究中在此基礎(chǔ)上隨癥加減，化裁得宜，主補腎養(yǎng)精、疏肝解郁之職，兼顧柔肝疏肝、養(yǎng)血行氣，標(biāo)本兼顧、通補兼施，可保諸癥得消、病恙得除?，F(xiàn)代藥理研究表明［17］，熟地黃的主要成分有紫羅蘭酮類、環(huán)烯醚萜苷類和氨基酸類物質(zhì)，能起到有效的造血、抗衰老和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用，大鼠實驗中能促進(jìn)其雙側(cè)卵巢的排卵功能。另當(dāng)歸的有效成分阿魏酸能抑制血小板凝集和血栓形成，當(dāng)歸多糖具有造血功能，能幫助POF閉經(jīng)病人早日恢復(fù)月經(jīng)來潮，且當(dāng)歸揮發(fā)油能抑制子宮平滑肌收縮，鎮(zhèn)痛作用良好，可緩解月經(jīng)時的疼痛感，減輕病人煩躁抑郁等癥狀［18］。此外，中醫(yī)上主張“腎主生殖”，可通過調(diào)節(jié)各臟器之間的關(guān)系，達(dá)到由內(nèi)而外，由卵巢自身從根本上恢復(fù)其功能的作用，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中由下丘腦分泌相關(guān)物質(zhì)調(diào)節(jié)垂體，再進(jìn)一步調(diào)節(jié)生殖功能的作用機制有相似之處。因此歸逍方加減治療POF閉經(jīng)（腎虛肝郁證）病人可調(diào)節(jié)下丘腦分泌，改善血清性激素水平，恢復(fù)卵巢體積與竇卵泡數(shù)，增強臨床療效。

本研究中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相近。提示歸逍方加減聯(lián)合人工周期治療POF閉經(jīng)（腎虛肝郁證）不良反應(yīng)較少，病人依從性較好。歸逍方為中成藥制劑，藥物配伍合理，諸藥合用，相輔相成，并未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，歸逍方加減聯(lián)合人工周期治療POF閉經(jīng)（腎虛肝郁證）能顯著控制癥狀，改善血清FSH、LH和E2水平、恢復(fù)卵巢體積與竇卵泡數(shù)，且療效和安全性良好。本研究仍存在一定局限性，可通過動物實驗進(jìn)一步探究歸逍方加減對POF閉經(jīng)（腎虛肝郁證）的治療機制和分子調(diào)控通路。