張瑤，胡占嵩，屠瑩，劉昱，邱水晶，朱夢晨，陳麗娟

2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變通常由血糖持續(xù)偏高造成代謝紊亂所導致，進而引起局部循環(huán)異常并進一步發(fā)展為神經(jīng)性損害，引起感覺神經(jīng)和運動功能障礙［1-3］。牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物（神經(jīng)妥樂平）作為一種從兔皮免疫炎癥組織中獲得的混合物，具有調(diào)節(jié)免疫功能、神經(jīng)修復(fù)、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用［4-5］，上市藥品分為注射液和片劑兩種劑型。多項臨床試驗證實，作為非蛋白性生理活性物質(zhì)的神經(jīng)妥樂平，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方面具有一定優(yōu)勢［6-8］。近年來該藥已被廣泛用于DPN的治療，但各研究納入的病例數(shù)量較少，所得結(jié)論參考價值有限，系統(tǒng)評價也鮮有報道。本研究通過運用Meta分析的方法，評價了神經(jīng)妥樂平在臨床治療DPN的療效以及安全性，為該藥在臨床上安全合理應(yīng)用提供有效的循證學參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索循證圖書館、PubMed文獻數(shù)據(jù)庫、EMBASE、萬方電子數(shù)據(jù)庫、CBM數(shù)據(jù)庫、CNKI，檢索時限從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年12月。中文檢索詞包括“牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物”、“神經(jīng)妥樂平”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病”“周圍神經(jīng)病變”；英文檢索詞包括“neurotropin”“diabetes mellitus”“peripheral neuropathy”“diabetic neuropathy”“diabetic peripheral neuropathy”“DPN”。

1.2 納入標準（1）研究類型：國內(nèi)以及國外數(shù)據(jù)庫可檢索出公開發(fā)表的RCT試驗研究，語種限定為中文或英文。（2）研究人群：明確診斷患有2型糖尿病同時合并周圍神經(jīng)病變的病人。依照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標準執(zhí)行［9］，同時病人須明確診斷為合并有周圍神經(jīng)病變，病人的性別、年齡、來源、數(shù)量、病情程度不限。（3）干預(yù)方法：在臨床常規(guī)性降糖給藥方案的基礎(chǔ)上，試驗組為在DPN治療中應(yīng)用神經(jīng)妥樂平的病人。對照組病人則采用其他常規(guī)藥物治療或其他對癥處理措施。（4）結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為臨床治療總有效率。療效的判定標準由參考相關(guān)文獻而制定［10］，具體標準為：（1）顯效：是指病人癥狀基本得到控制，神經(jīng)傳導的速度增加大于等于5米∕秒，膝、腱反射基本恢復(fù)；（2）有效：是指病人癥狀改善程度較為顯著，神經(jīng)傳導的速度增加小于5米∕秒，膝、腱反射可見有一定程度改善但未見完全恢復(fù)；（3）無效：是指病人癥狀未見改善，神經(jīng)傳導速度數(shù)值無變化，膝、腱反射未見好轉(zhuǎn)；總有效率的計算公式：顯效病人數(shù)+有效病人數(shù)∕總病例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標包括正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度（單位：m∕s）、脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度（單位：m∕s）和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標準（1）非中、英文原文的研究；（2）綜述；（3）重復(fù)論文；（4）非RCT研究；（5）病例報告；（6）回顧性研究；（7）體外實驗；（8）動物試驗；（9）數(shù)據(jù)不完整且通過聯(lián)系作者無法獲得的研究。

1.4 文獻資料提取與質(zhì)量評估兩位研究人員以相互獨立的方式來篩選文獻和提取資料，同時進行各研究的質(zhì)量評估工作。若遇分歧意見時，可由第三名研究人員協(xié)助判定。提取資料主要包括作者、年份、研究類型、研究對象特征（年齡、納入例數(shù)、劑量、療程等）、干預(yù)方法、結(jié)局指標、安全性指標等。兩位研究人員以相互獨立的方式依照Cochrane手冊（版本5.1）的評估工具評價各文獻的偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計學方法操作軟件RevMan 5.3進行數(shù)據(jù)處理，根據(jù)I2的數(shù)值大小來評估異質(zhì)性，選擇所采用的分析模型，當P≥0.1，I2≤50%時，資料異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型進行分析；若研究間具有異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），各研究存在異質(zhì)性，進一步分析其來源，排除明顯異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。計量和計數(shù)資料分別以均方差（MD）及比值比（OR）作統(tǒng)計量并用95%CI表示，P＜0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。采用Stata軟件（版本15.0）對本研究進行Egger’s及Begg’s檢驗以評估發(fā)表偏倚性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果依照既定的檢索方式進行檢索，一共檢索出219篇文獻，剔除133篇重復(fù)文章；剔除17篇綜述以及非臨床研究。嚴格按照標準篩選后剔除非RCT研究15篇，研究對象和干預(yù)方法不符26篇，剔除結(jié)局指標不符13篇，剔除數(shù)據(jù)不完整文獻6篇，最終納入9個研究，合計934例病人。文獻篩選步驟如圖1所示，研究基本信息特征見表1。

表1 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變納入研究的主要特征

圖1 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例的文獻篩選流程

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果由兩名研究人員以相互獨立的方式依照Cochrane手冊（版本5.1）的評估工具評價各文獻的偏倚風險（包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報告偏倚等），同時利用RevMan的偏倚風險表進行評估，紅色：高風險，黃色：不明風險，綠色：低風險。文獻經(jīng)評價后發(fā)現(xiàn)，5篇文獻顯示中等偏倚風險［12-14，16-17］，4篇文獻顯示中低偏倚的風險［11，15，18-19］，質(zhì)量評價結(jié)果見圖2，3。

圖2 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變文獻的偏倚風險條形圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1DPN治療總有效率7項研究［11，13-17，19］報道了神經(jīng)妥樂平組和對照組對DPN治療的總有效率，各研究并未出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，將對照組和試驗組病人的藥物作用效果進行比較，試驗組總有效率數(shù)值提高有統(tǒng)計學差異［OR=3.91，95%CI：2.64～5.78，P＜0.001］，見圖4。

圖4 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例治療總有效率的森林圖

2.3.2正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度5項研究［12-16］比較了神經(jīng)妥樂平組和對照組對正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度的影響，各研究出現(xiàn)一定異質(zhì)性（P＜0.001，I2=86%），分析模型選擇隨機效應(yīng)模型。數(shù)據(jù)表明較對照組而言，試驗組病人的正中神經(jīng)傳輸速度呈現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的提高［MD=4.07 m∕s，95%CI：2.12～6.03，P＜0.001］，見圖5。

圖5 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度的森林圖

2.3.3脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度4項研究［13-14，18-19］比較了神經(jīng)妥樂平組和對照組對脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度的影響，各研究并未出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（P=0.26，I2=25%），分析模型選擇固定效應(yīng)模型后發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，試驗組病人傳導速度的提高程度 具 有統(tǒng) 計 學差 異［MD=2.93 m∕s，95%CI：2.08～3.79，P＜0.001］，見圖6。

圖6 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度Meta分析森林圖

2.3.4安全性共3項研究［15，18-19］對比了試驗組和對照組的藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率，各研究并未出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），分析模型選擇固定效應(yīng)模型，對結(jié)果分析后發(fā)現(xiàn)較對照組而言，使用神經(jīng)妥樂平后試驗組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率雖不存在統(tǒng)計學意義的差異［OR=3.39，95%CI：1.00～11.50，P=0.05］，但數(shù)值上卻有所增加。見圖7。

圖3 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變文獻偏倚風險總圖

圖7 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析與敏感性分析將4個結(jié)局指標：治療總有效率、正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度、脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度、藥品不良反應(yīng)發(fā)生率采用Egger’s及Begg’s檢驗進行發(fā)表偏倚分析，各結(jié)局指標均不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05），敏感性分析采用逐個剔除文獻的方法進行，前后的結(jié)局指標經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)并無差異，提示結(jié)果較為準確、可靠和穩(wěn)定。見表2，3。

表2 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例各結(jié)局指標的Egger’s檢驗

表3 神經(jīng)妥樂平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例各結(jié)局指標的Begg’s檢驗

3 討論

目前文獻報道DPN的患病率大約在10%～90%，該疾病病人多出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能減退相關(guān)癥狀，其發(fā)病率的數(shù)值變化取決于定義神經(jīng)病變的標準和方法［20-22］。研究顯示DPN的發(fā)病機制較為復(fù)雜，可能與多種因素有關(guān)，如神經(jīng)缺氧缺血、免疫相關(guān)因素、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激等等［23-24］。由于DPN的發(fā)病機制尚不明確，尚無特異性的治療方法，針對該病的治療藥物也以抗氧化應(yīng)激類藥物如硫辛酸，神經(jīng)修復(fù)類藥物如甲鈷胺，以及其他改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛等對癥治療藥物為主［25］。盡管DPN的標準治療方案目前尚未統(tǒng)一，但對糖尿病病人盡早開展診斷和治療十分關(guān)鍵。神經(jīng)妥樂平是一種具有神經(jīng)親和性的物質(zhì)，其主要作用是影響神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，近年來已在骨科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科等各種神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的治療中被廣泛應(yīng)用。研究表明該藥既能激活疼痛的下行抑制系統(tǒng)從而起到止痛效果；又可抑制下丘腦的神經(jīng)發(fā)射活動，保護神經(jīng)元，恢復(fù)突觸傳遞功能［26］，可以有效預(yù)防和延緩DPN的發(fā)生。

本研究系統(tǒng)評價了神經(jīng)妥樂平治療DPN的療效與安全性，最終納入9篇文獻，共934例病人。Meta分析結(jié)果顯示，在對糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療方面，神經(jīng)妥樂平組病人較對照組病人給藥后的治療總有效率大幅提高，癥狀明顯緩解且與對照組的差異有統(tǒng)計學意義，提示神經(jīng)妥樂平在DPN治療中具有顯著優(yōu)勢。肌電圖測定正中神經(jīng)和脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度能較好地反映DPN的臨床治療效果，故本研究選取兩者作為次要指標進行分析［27］。結(jié)果顯示較對照組而言，對于緩解神經(jīng)傳導障礙方面，使用神經(jīng)妥樂平治療的病人，其正中神經(jīng)及脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度的提高幅度呈現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的增加。由此可見神經(jīng)妥樂平對比其他神經(jīng)病變治療藥物，可以顯著改善DPN導致的肢體感覺和運動神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，具有一定的神經(jīng)修復(fù)作用。納入文獻中所提及的神經(jīng)妥樂平相關(guān)藥品不良反應(yīng)均為頭暈、皮疹、面色潮紅、胃部不適等輕微不良反應(yīng)，并無嚴重ADR發(fā)生。神經(jīng)妥樂平的不良反應(yīng)發(fā)生率雖不存在統(tǒng)計學差異，但數(shù)值上卻稍有增加。由此可見，該藥在療效指標上雖具有一定優(yōu)勢，但發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風險也不容忽視，使用中需加以注意。

本研究尚存在的局限性：納入文獻中有多個文獻未交代具體隨機與分組的方法，有可能發(fā)生一定選擇性偏倚；研究均未提及分配隱藏內(nèi)容、部分研究未采用盲法，在實施性方面可能存在一定偏倚；納入研究對失訪沒有明確記載，不排除存在失訪偏倚可能。本次研究納入的文獻數(shù)量以及所涉及病例數(shù)均較少，部分文章質(zhì)量水平有限，故還需要更多大樣本、高質(zhì)量的RCT研究來進一步評價神經(jīng)妥樂平的有效性和安全性。

綜上所述，神經(jīng)妥樂平具備治療DPN的藥理學基礎(chǔ)，對相關(guān)文獻進行Meta分析，結(jié)果顯示神經(jīng)妥樂平對DPN的治療療效顯著，具有一定的臨床應(yīng)用前景，同時對于其發(fā)生不良反應(yīng)的風險在臨床使用中仍需予以重視。