梅曉然，馮 方，王 輝，韋智曉

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西 南寧 530021；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200092

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率逐年增高，其中，分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）占90%以上［1］。大多數(shù)DTC預(yù)后良好，通過(guò)手術(shù)切除+131I治療+促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療可以治愈，但約35%的DTC患者在初次診斷時(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM），而殘余的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是疾病持續(xù)及復(fù)發(fā)的最常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素［1］。此外，腫瘤通過(guò)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)向外延伸與疾病持續(xù)狀態(tài)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)［1］。

LNM的治療方式首選手術(shù)清掃，但對(duì)于首次術(shù)后殘留的LNM，特別是在首次清甲之后發(fā)現(xiàn)的具有攝取131I能力的LNM，其治療方式尚存在爭(zhēng)議。二次手術(shù)必然增加局部損傷的風(fēng)險(xiǎn)，影響生活質(zhì)量。進(jìn)一步大劑量131I治療是一個(gè)可選的方式，但效果及長(zhǎng)期預(yù)后尚不明確。還有一部分無(wú)法完全手術(shù)切除的患者，只能選擇131I治療或其他治療手段。因此，本研究通過(guò)篩選首次清甲過(guò)程中發(fā)現(xiàn)具有攝碘陽(yáng)性L(fǎng)NM的DTC患者，進(jìn)一步進(jìn)行大劑量131I治療，明確療效并分析相關(guān)的影響 因素。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

在2015年1月—2019年6月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科住院接受131I治療的DTC患者中，篩選首次131I治療后全身掃描（whole body scan，WBS）+單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）發(fā)現(xiàn)存在單個(gè)或多個(gè)攝碘陽(yáng)性L(fǎng)NM的患者。所有患者均已經(jīng)行甲狀腺全切除術(shù)或次全切除術(shù)，伴或不伴頸部淋巴結(jié)清掃。病理學(xué)檢查證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）或?yàn)V泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）。攝碘陽(yáng)性淋巴結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)：131I治療后WBS發(fā)現(xiàn)甲狀腺床外有碘濃聚病灶，行SPECT/CT明確為L(zhǎng)NM。對(duì)于無(wú)法明確分辨是否為殘留甲狀腺或LNM的病例，本研究予以排除。在納入研究的90例患者中，共有161個(gè)攝碘陽(yáng)性淋巴結(jié)。對(duì)患者信息、原發(fā)腫瘤/淋巴結(jié)的特征及131I治療的細(xì)節(jié)等相關(guān)臨床資料及影像學(xué)特征進(jìn)行分析。

1.2 療效分類(lèi)方法

根據(jù)2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南［2］，結(jié)合生化和影像學(xué)結(jié)果，將患者分為4種治療反應(yīng)類(lèi)型：

①療效滿(mǎn)意（excellent response，ER）：抑制性甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）＜ 0.2 ng/mL或刺激性Tg＜1.0 ng/mL，影像學(xué)檢查結(jié)果均為陰性；② 療效不確切（indeterminate response，IDR）：抑制性Tg＜1.0 ng/mL或刺激性Tg＜10.0 ng/mL，在無(wú)結(jié)構(gòu)性病變或功能性病變時(shí)Tg抗體（Tg antibody，TgAb）穩(wěn)定或呈下降趨勢(shì)，影像學(xué)檢查未見(jiàn)特異性病變，治療后診斷性131I全身顯像可見(jiàn)甲狀腺床輕度攝碘；③生化療效不佳（biochemical incomplete response，BIR）：抑制性Tg≥1.0 ng/mL或刺激性Tg≥ 10.0 ng/mL或TgAb呈上升趨勢(shì)，影像學(xué)檢查結(jié)果均為陰性；④ 結(jié)構(gòu)性療效不佳（structural incomplete response，SIR）：血清Tg或TgAb呈任何水平，影像學(xué)檢查證實(shí)或功能性病灶存在。根據(jù)治療結(jié)果將隨訪(fǎng)患者分為兩組：131I有效組包括ER和IDR患者，131I無(wú)效組包括BIR和SIR 患者。

1.3 隨訪(fǎng)

131I治療后每6～ 9個(gè)月隨訪(fǎng)1次，并對(duì)患者的病情進(jìn)行評(píng)估，在進(jìn)行相關(guān)的影像學(xué)和血清學(xué)檢查后，如有必要，患者將接受再次的131I治療。在第4次治療后，隨訪(fǎng)間隔時(shí)間將延長(zhǎng)至12個(gè)月。評(píng)估結(jié)果良好的患者也在最后1次治療后每年復(fù)查1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。使用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)和logistic多因素回歸分析來(lái)評(píng)估有效組和無(wú)效組之間的特征差異。建立多個(gè)定量指標(biāo)與131I無(wú)效之間關(guān)系的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)，確定最佳診斷閾值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者及原發(fā)腫瘤灶的特征

本研究共納入90例患者，中位年齡為43.52歲，其中女性54例，男性36例?；颊咦詈?次手術(shù)至首次131I治療之間的間隔時(shí)間為（2.2±1.4）個(gè)月（1～ 10個(gè)月）。患者所接受的131I治療次數(shù)有所不同：其中22例患者接受過(guò)1次131I治療，43例患者接受過(guò)2次131I治療，20例患者接受過(guò)3次131I治療，4例患者接受過(guò)4次131I治療，僅1例患者接受了6次131I治療。

研究共納入161枚攝碘陽(yáng)性淋巴結(jié)，其中131I治療有效淋巴結(jié)71枚（44.10%），131I治療無(wú)效淋巴結(jié)90枚（55.90%）。有效組與無(wú)效組在年齡、性別、原發(fā)病灶病理學(xué)類(lèi)型、原發(fā)病灶個(gè)數(shù)、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及血清Tg水平等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 患者及原發(fā)腫瘤灶的特征Tab.1 Characteristics of patients and primary tumor

在131I有效組的71枚淋巴結(jié)中，44枚（62%）來(lái)自女性患者。24枚（34%）來(lái)自年齡低于45歲的患者，47枚（66%）來(lái)自45歲及以上的患者。65枚（92%）來(lái)自原發(fā)病灶病理學(xué)類(lèi)型為PTC的患者，6枚（8%）來(lái)自原發(fā)病灶病理學(xué)類(lèi)型為FTC的患者。

在131I無(wú)效組的90枚淋巴結(jié)中，42枚（47%）來(lái)自女性患者。45枚（50%）來(lái)自年齡低于45歲的患者，45枚（50%）來(lái)自45歲及以上的患者。89枚（99%）來(lái)自原發(fā)病灶病理學(xué)類(lèi)型為PTC的患者，僅1枚（1%）來(lái)自原發(fā)病灶病理學(xué)類(lèi)型為FTC的患者。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，原發(fā)病灶累及雙側(cè)甲狀腺葉或伴有直徑＜1 cm的微小癌的患者，其131I治療無(wú)效的可能性明顯高于原發(fā)腫瘤位于單側(cè)甲狀腺葉或不伴有微小癌的患者（χ2分別為0.015和0.025），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。同時(shí)，來(lái)自無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的淋巴結(jié)對(duì)131I治療有更好的反應(yīng)（P＜0.001）。

131I治療無(wú)效患者的血清Tg水平［（341.17± 377.94）ng/mL］明顯高于131I治療有效患者［（121.41±247.27）ng/mL，P＜0.001］。

2.2 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)131I治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素

本研究結(jié)果顯示，患者的性別、年齡、原發(fā)病灶病理學(xué)類(lèi)型、原發(fā)腫瘤的位置和數(shù)量都是影響治療結(jié)果的潛在因素。根據(jù)患者的血清Tg水平和患者是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也可以預(yù)測(cè)療效。因此，本研究進(jìn)一步分析并找出了多種因素與療效間的相關(guān)性，詳見(jiàn)表2。

表2 有效治療概率的logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of the probability of effective treatment

多因素logistic回歸分析顯示，原發(fā)病灶病理學(xué)類(lèi)型（OR=11.827，95% CI：1.128～ 123.978，P=0.039）、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（OR=0.220，95% CI：0.093～ 0.522，P=0.002）和原發(fā)病灶數(shù)量（OR=0.421，95% CI：0.212～ 0.837，P=0.014）與131I治療反應(yīng)密切相關(guān)。

陽(yáng)性治療反應(yīng)在FTC患者中更為普遍，F(xiàn)TC患者實(shí)現(xiàn)有效治療的可能性是PTC患者的11.8倍。目前已知存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是DTC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［3-4］，與本研究結(jié)果一致：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者131I治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的近4倍。多因素分析還顯示，原發(fā)腫瘤為單灶性的DTC患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于多灶性甲狀腺癌患者。綜上所述，131I治療LNM有效的積極因素是原發(fā)腫瘤為單個(gè)病灶、原發(fā)腫瘤病理學(xué)類(lèi)型為FTC和患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.3 血清Tg水平對(duì)131I治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值

雖然某些可能具有臨床意義的因素在多因素分析中沒(méi)有得到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但我們不能忽視其重要作用。其中一個(gè)因素就是血清Tg水平。因此，本研究進(jìn)行了隊(duì)列內(nèi)分層后重新分析數(shù)據(jù)，并在此基礎(chǔ)上描繪并利用ROC曲線(xiàn)計(jì)算出有效隊(duì)列與無(wú)效隊(duì)列之間的診斷閾值。所得ROC曲線(xiàn)結(jié)果見(jiàn)圖1。

血清Tg水平的ROC曲線(xiàn)如圖1A所示。ROC曲線(xiàn)的曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）為0.77（95% CI：0.688～ 0.853）。當(dāng)血清Tg水平為66.67 ng/mL時(shí)，最大約登指數(shù)為0.541，相應(yīng)的靈敏度和特異度分別為79.5%和74.6%。

考慮到伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者平均血清Tg水平普遍明顯較高，我們將每個(gè)隊(duì)列又分為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移兩組。分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，有效隊(duì)列和無(wú)效隊(duì)列患者的血清Tg值有顯著性差異。ROC曲線(xiàn)如圖1B所示。AUC為0.68（95% CI：0.688～ 0.853）。當(dāng)血清Tg值為43.51 ng/mL時(shí)，最大約登指數(shù)為0.504，相應(yīng)的靈敏度和特異度分別為74.5%和75.9%。

圖1 患者血清Tg水平的ROC曲線(xiàn)Fig.1 ROC curve of serum Tg level in patients

根據(jù)上述分析結(jié)果，我們可以用66.67 ng/mL作為血清Tg診斷閾值，粗略估計(jì)131I對(duì)LNM的治療效果。當(dāng)1個(gè)淋巴結(jié)來(lái)自血清Tg＞66.67 ng/mL的患者時(shí)，該淋巴結(jié)的131I療效不佳可能性較高。對(duì)于來(lái)自無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的DTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，用43.51 ng/mL作為診斷閾值可能更準(zhǔn)確。在此基礎(chǔ)上，患者血清Tg水平越高，此患者來(lái)源的DTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)療效不佳的風(fēng)險(xiǎn)越高。

2.4 18F-FDG PET/CT對(duì)131I治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值

本研究測(cè)量了一些18F-FDG PET/CT的影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)，包括淋巴結(jié)的最大直徑、SUVmax、淋巴結(jié)的位置和數(shù)目。通過(guò)ROC曲線(xiàn)的描繪和計(jì)算，發(fā)現(xiàn)一個(gè)有意義的指標(biāo)：PET/CT中測(cè)量出的淋巴結(jié)直徑ROC曲線(xiàn)如圖2所示，AUC為0.587（95% CI：0.497～ 0.677）。以16.8 mm為淋巴結(jié)直徑的診斷閾值時(shí)，靈敏度為32.1%，特異度為85.5%（陽(yáng)性實(shí)際狀態(tài)：治療無(wú)效）。對(duì)此，本研究進(jìn)一步用該界值為分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)以16.8 mm為診斷閾值時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。

圖2 18F-FDG PET/CT中測(cè)得的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑的ROC曲線(xiàn)Fig.2 ROC curve of maximum diameter of metastatic lymph nodes measured by 18F-FDG PET/CT

獲得該診斷閾值后，我們用χ2檢驗(yàn)對(duì)本研究的兩個(gè)隊(duì)列進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，我們推測(cè)PET/CT所測(cè)得的淋巴結(jié)最大直徑可以作為預(yù)判轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的療效標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)最大徑大于16.8 mm時(shí)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)治療結(jié)果偏向于無(wú)效。并且伴隨淋巴結(jié)最大徑的增大，治療無(wú)效的可能性也同時(shí)增大。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，攝碘陽(yáng)性淋巴結(jié)131I治療總體有效率為44.1%。Ilhan等［5］研究顯示，88%的DTC攝碘陽(yáng)性L(fǎng)NM被放射性碘成功治療。但該研究中的殘余甲狀腺和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的判斷僅基于治療后的WBS顯像，SPECT/CT和超聲均未應(yīng)用到，因此存在假陽(yáng)性可能［6］。且在該研究中，有1個(gè)以上LNM的患者較少，無(wú)法分析淋巴結(jié)數(shù)量這一變量的價(jià)值。Schmidt等［7］曾對(duì)首次放射消融時(shí)131I-SPECT/CT顯示的碘陽(yáng)性L(fǎng)NM患者和非碘陽(yáng)性L(fǎng)NM患者進(jìn)行過(guò)5個(gè)月隨訪(fǎng)，其中碘陽(yáng)性L(fǎng)NM（n=19）或未確定病變（n=1）的17例患者中，5個(gè)月后未檢測(cè)到131I陽(yáng)性L(fǎng)NM（有效率為80%）。與本研究相比，該研究的隨訪(fǎng)時(shí)間較短且樣本量較少，可能是造成其有效率較高的原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，131I治療無(wú)效與原發(fā)病灶為多灶性、伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病理學(xué)類(lèi)型為PTC、血清Tg水平、LNM的長(zhǎng)徑等因素有關(guān)。

Tg可以用于反映濾泡細(xì)胞的負(fù)荷［8］，較高的Tg水平也可能間接表明了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞的高度活躍狀態(tài)，或反映出更廣泛的微觀疾?。?］，導(dǎo)致對(duì)低活性131I的反應(yīng)減弱。有研究［10］發(fā)現(xiàn)，治療前刺激性Tg水平升高和伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與131I清灶的療效不佳有關(guān)。Ren等［11］研究顯示，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者治療前刺激性Tg水平高于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，且治療前刺激性Tg水平與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（r=0.599，P=0.000），這一結(jié)論與本研究結(jié)果一致。隨后ROC曲線(xiàn)分析顯示，治療前刺激性Tg在治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中具有良好的診斷性能（AUC=0.964，P=0.000），最佳閾值為61.87 ng/mL。本研究根據(jù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況分組后發(fā)現(xiàn)的Tg閾值為66.67 ng/mL（有/無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）和43.51 ng/mL（無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）也與之相符。

在本研究中，PTC與FTC相比，攝碘陽(yáng)性L(fǎng)NM顯現(xiàn)出了療效不佳的傾向，F(xiàn)TC盡管預(yù)后相對(duì)較差，更容易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移如骨轉(zhuǎn)移，但轉(zhuǎn)移早、攝碘能力較好，因此僅發(fā)生LNM時(shí)131I治療效果要優(yōu)于PTC。BRAF突變是PTC中最常見(jiàn)的遺傳事件［12］，最常見(jiàn)的是BRAFV600E突變［13］。研究證實(shí)，PTC中BRAF突變可能是導(dǎo)致其腫瘤體積較大［14］、多灶性生長(zhǎng)［15］、傾向于肺部轉(zhuǎn)移［2］的原因。有研究［16］發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E突變會(huì)導(dǎo)致PTC細(xì)胞鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（Na/I symporter，NIS）啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性明顯下降，導(dǎo)致攝碘能力下降。另一分化標(biāo)志蛋白Tg的下降幅度較小，出現(xiàn)細(xì)胞的碘親和力降低，對(duì)131I的抵抗力增強(qiáng)，但Tg生成相對(duì)保留，這種差異性可以解釋W(xué)BS陰性患者可檢測(cè)Tg的情況［17］。

臨床上，PTC患者甲狀腺內(nèi)出現(xiàn)≥2個(gè)解剖學(xué)上分離的病灶被定義為多灶性PTC，多表現(xiàn)為多發(fā)性微癌（腫瘤直徑不超過(guò)1 cm）［18］。多灶性瘤體可能來(lái)自于單個(gè)惡性克隆體的甲狀腺內(nèi)轉(zhuǎn)移，也可能是伴隨著甲狀腺內(nèi)轉(zhuǎn)移的多個(gè)獨(dú)立腫瘤源［19］。與正常的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞相比，PTC細(xì)胞的碘攝取能力下降，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中腫瘤細(xì)胞的攝碘能力可能下降更為明顯。因此，當(dāng)LNM體積較大時(shí)，由于射線(xiàn)的作用距離有限，131I的吸收量又不足，灶內(nèi)的惡性細(xì)胞并不能完全消除。另外，由于不同病灶間基因背景的不同，不同區(qū)域之間的細(xì)胞可能在NIS表達(dá)、Tg分泌等功能上均有不同程度的差別，從而造成131I的吸收和分布不均勻，使射線(xiàn)的物理殺傷過(guò)程存在死角。

在本研究中，有效組與無(wú)效組患者原發(fā)DTC病灶在18F-FDG PET/CT中SUVmax的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與甲狀腺癌中碘與FDG攝取成反比的觸發(fā)現(xiàn)象有關(guān)。但在PET/CT中測(cè)得，當(dāng)以 16.8 mm為淋巴結(jié)直徑的診斷閾值時(shí)，兩組間的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，淋巴結(jié)越大，療效越差。盧承慧等［20］的相關(guān)研究，也表明顯影淋巴結(jié)的大小是反映預(yù)后的指標(biāo)。然而該研究發(fā)現(xiàn)，顯影淋巴結(jié)長(zhǎng)徑＞5.5 mm者不易達(dá)到ER，與我們計(jì)算出的閾值相比明顯較小，可能是由于該研究中均為治療前刺激性Tg陰性的LNM，其研究對(duì)象在腫瘤的惡性程度上與本研究不同。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。