葉信海

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼耳鼻整形外科 上海 200031)

增生性瘢痕(hypertrophic scars，HTSs)是常見的病理性瘢痕之一，是創(chuàng)傷愈合過程中膠原纖維增生和異常膠原沉積而形成的一種病理產(chǎn)物。HTSs除影響美觀和導(dǎo)致局部痛癢外，還可能因攣縮而引起功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。HTSs的治療目標(biāo)為改善美觀和恢復(fù)功能，治療方法包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療，但至今尚無治療金標(biāo)準(zhǔn)。治療HTSs也一直是整形外科領(lǐng)域富有挑戰(zhàn)性的難題之一?！白泽w脂肪移植治療增生性瘢痕的研究進(jìn)展”一文從脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose-derived stem cell，ADSC)的生物學(xué)特性、旁分泌、調(diào)節(jié)不同信號(hào)通路、調(diào)節(jié)免疫和抗氧化方面進(jìn)行了綜述，并闡述了其在臨床瘢痕治療中的應(yīng)用價(jià)值，期望能夠成為治療HTSs的主要手段之一。

1 ADSC在HTSs治療中的作用機(jī)制

手術(shù)抽吸脂肪組織的血管基質(zhì)組分(stromal vascular fraction cells, SVF)中富含ADSC，它具有組織修復(fù)和三胚層多向分化潛能，目前已廣泛應(yīng)用于組織修復(fù)和再生領(lǐng)域中。本文指出的ADSC通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (transforming growth factor-β， TGF-β)/ Smad、p38/MAPK信號(hào)通路和旁分泌作用拮抗瘢痕形成主要是發(fā)揮其抗纖維化作用。

成人傷口愈合通過纖維化增生來完成，其結(jié)果是導(dǎo)致瘢痕形成。但是瘢痕形成機(jī)制很復(fù)雜[1]，目前比較清晰的首先是TGF-β/ Smad信號(hào)通路，是一個(gè)經(jīng)典的參與纖維化發(fā)生和發(fā)展的通路，阻擋或打斷此通路將會(huì)有效阻止創(chuàng)口瘢痕增生。該文綜述了利用ADSC通過下調(diào)TGF-β1/ Smad這一信號(hào)通路而發(fā)揮其抗瘢痕作用，改善了瘢痕組織中膠原蛋白沉積和排列。而胎兒無瘢痕愈合可能與其高表達(dá)TGF-β3有關(guān)。因此，TGF-β1和TGF-β3的比率變化和時(shí)序性表達(dá)發(fā)揮了其不同的生物性效應(yīng)。當(dāng)然，ADSC作為一種可多向分化的細(xì)胞注入創(chuàng)傷組織后是否可模擬胎兒無瘢痕愈合值得進(jìn)一步的深入研究。其次，p38/MAPK信號(hào)通路是近年來有學(xué)者研究的一個(gè)潛在抗瘢痕機(jī)制，主要是通過影響Ⅰ型膠原、Ⅳ型膠原和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)而發(fā)揮其纖維化的作用。最后，旁分泌作用也是ADSC抗瘢痕的重要作用機(jī)制。綜述中也指出了ADSC分泌的活性因子中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)即可通過依賴JNK途徑抑制纖維化，同時(shí)也可有效抑制纖維化相關(guān)因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2和白細(xì)胞介素-10也可有效抑制纖維化。總之，ADSC抗纖維化作用并不是通過單一途徑發(fā)揮的，而是其旁分泌因子和各個(gè)信號(hào)通路之間存在著相互影響。ADSC可調(diào)節(jié)抗炎因子和炎癥介質(zhì)的分泌，促進(jìn)炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)型，抑制了傷口愈合過程的過度炎癥反應(yīng)，從而間接減輕了疼痛等局部癥狀[2]。

2 自體脂肪移植在瘢痕中的應(yīng)用

功能和美觀是瘢痕治療評(píng)估的2個(gè)重要指標(biāo)。該文關(guān)注了自體脂肪移植在治療HTSs中的臨床應(yīng)用，同時(shí)也指出對(duì)治療次數(shù)和治療間隔時(shí)間目前并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床應(yīng)用中還要考慮到如何將ADSC足量、安全、有效導(dǎo)入瘢痕組織內(nèi)。自體顆粒脂肪移植是目前應(yīng)用于臨床治療的一種常規(guī)技術(shù)方法，主要應(yīng)用Coleman法進(jìn)行脂肪抽吸和注射移植[3]，但如何將脂肪顆粒高效地導(dǎo)入瘢痕組織是一個(gè)技術(shù)性難題，同時(shí)移植后的脂肪壞死吸收也是臨床中面臨的一個(gè)關(guān)鍵性問題[3]。自從ADSC療法提出以來，學(xué)者們開始轉(zhuǎn)向于將ADSC應(yīng)用于瘢痕治療中[2]，但細(xì)胞體外分離、純化和擴(kuò)增的安全性和質(zhì)量可能難以控制，且存在感染風(fēng)險(xiǎn)以及細(xì)胞表型、功能和遺傳不穩(wěn)定性等。SVF成分中富含有ADSC，獲取方法主要包括酶消化法和“Nanofat”等機(jī)械乳化法，其臨床應(yīng)用價(jià)值高。酶消化法可能會(huì)損傷細(xì)胞，降低細(xì)胞的活性，在臨床應(yīng)用中有一定的局限性?！癗anofat”技術(shù)利用純物理方法最大程度地破壞成熟脂肪細(xì)胞，獲取的乳糜化物在成分上更接近于細(xì)胞療法[4]，但其中的細(xì)胞死亡碎片是否會(huì)引起局部較嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)存在著爭(zhēng)議。

聲帶瘢痕會(huì)引起嚴(yán)重的嗓音障礙，近年來脂肪干細(xì)胞治療收到了越來越多的關(guān)注。自體脂肪移植術(shù)后可有效減輕聲帶肉芽腫、炎癥和纖維化，重塑細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)和減輕膠原沉積，改善聲帶黏膜波和僵硬程度，改善嗓音功能。同時(shí)自體脂肪移植物中的ADSC具有強(qiáng)大的修復(fù)再生能力，可增加ECM中的透明質(zhì)酸含量，修復(fù)聲帶固有層，使之接近于正常。如綜述中所講，聲帶脂肪注射治療是嚴(yán)重和(或)廣泛的聲帶瘢痕一種有效和實(shí)用的方法。

3 展望

該文全面系統(tǒng)回顧了近年來自體脂肪干細(xì)胞在HTSs的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的關(guān)鍵文獻(xiàn)，從中借鑒可以引導(dǎo)我們將來的基礎(chǔ)研究與臨床工作方向?；A(chǔ)上，對(duì)ADSC旁分泌因子抗纖維化機(jī)制的深入研究將有助于靶向抗瘢痕藥物的開發(fā)。臨床上，自體脂肪干細(xì)胞或者自體乳化脂肪組織移植治療HTSs的臨床多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究有待于進(jìn)一步的展開。