劉躍男 許華俊 錢穎君 關建 易紅良 殷善開

(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 上海市睡眠呼吸障礙疾病重點實驗室 上海交通大學耳鼻咽喉科研究所 上海 200233)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)作為最常見的慢性睡眠疾病，在人群中的患病率為4%~24%，且其患病率隨著肥胖程度和年齡增加而呈逐年上升趨勢[1]。其病理生理機制為睡眠時反復發(fā)生上氣道完全或不完全阻塞，伴有間斷低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結構紊亂等。OSAHS對健康的危害極大，間歇性低氧對全身各個臟器均有損傷，是造成代謝紊亂、心血管疾病的重要危險因素。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是向心性肥胖、糖耐量異常、高胰島素血癥、高血壓、致動脈硬化的血脂代謝異常、高游離脂肪酸血癥、高尿酸血癥、血栓前血液狀態(tài)及炎癥前狀態(tài)等多個危險因素在個體內集結的狀態(tài)。多數(shù)研究者認為OSAHS和MS均為心血管疾病的獨立危險因素，二者聯(lián)系緊密，互為因果。2018年的一項隊列研究納入1 853例無MS的OSAHS患者，跟蹤隨訪約5.9年之后，發(fā)現(xiàn)有17.2%的OSAHS患者合并MS。進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)中度及重度OSAHS患者與MS的發(fā)生密切相關(校正混雜因素后OR=2.58)[2]。最近，一項新的大樣本數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的肥胖程度、血糖和血脂水平均較非OSAHS組高[3]。本課題組前期meta分析顯示OSAHS和MS的關系是獨立于肥胖而存在的(校正體重指數(shù)后OR=1.97)，且MS的發(fā)生主要與間歇性低氧密切相關[4]。OSAHS與MS組分中的胰島素抵抗、肥胖及脂代謝紊亂關系更密切[5]。鑒于OSAHS的復雜性，OSAHS和MS的關系遠非上述如此簡單，值得我們深入思考。

1 OSAHS與肥胖

有研究[6]顯示，70%的OSAHS患者伴有肥胖，肥胖患者中40%伴有OSAHS。威斯康星睡眠隊列為期4年的隨訪研究表明，體重每增加10%，呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)增加32%，中重度OSAHS的發(fā)生率增加6倍；體重每降低10%，AHI下降26%。隊列研究[7]還表明腰圍是青少年OSAHS發(fā)生的獨立危險因素，青少年OSAHS的嚴重程度與兒童期和青春期腰圍增加呈正相關。內臟脂肪占女性總脂肪的5%~8%，在絕經(jīng)期會出現(xiàn)增加，這可以部分解釋女性OSAHS的發(fā)病率在絕經(jīng)后會出現(xiàn)明顯升高；內臟脂肪在男性高達10%~20%，這在很大程度上可以解釋OSAHS患病率的性別差異。這些研究均強烈提示OSAHS和肥胖的關聯(lián)性。目前有研究認為肥胖和糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病甚至死亡率的關系是非線性的，表現(xiàn)為“U”形或J形曲線。但OSAHS與肥胖是否存在非線性關系尚未見報道。

目前，Roux-en-Y胃旁路手術(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)可有效地改善肥胖癥患者的全身癥狀，如：超重、高血壓、高血脂及糖尿病等。RYGB也可使OSAHS患者本身及糖脂代謝狀況出現(xiàn)明顯改善，是肥胖OSAHS患者一種極其有效的干預手段。

OSAHS引發(fā)的長期間歇性低氧可導致脂肪組織中基因表達改變。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者脂肪組織中表達上調的基因大部分與免疫炎癥、細胞節(jié)律相關，脂肪生成與糖尿病相關基因表達同樣也顯著上調[8]；另外可刺激產(chǎn)生過量的活性氧引發(fā)氧化應激反應，導致脂質過氧化，從而不易被分解代謝[9]。這些證據(jù)提示間歇性缺氧可導致脂肪堆積，而過多的脂肪組織與上氣道塌陷性增加、擴張肌收縮效率降低、Ⅰ/Ⅱ肌纖維比例下降、去神經(jīng)支配骨骼肌功能障礙和炎癥基因表達增加有關。反之，脂肪堆積造成的上氣道狹窄及腹腔內臟脂肪堆積引起的呼吸受限又加重了OSAHS的缺氧程度。以上構成了惡性循環(huán)。除此之外，由間歇性缺氧引起脂肪堆積而導致肥胖的OSAHS患者，脂肪組織中的M2型巨噬細胞可向依賴核因子κB (nuclear factor-kappaB, NF-κB)信號通路的M1型巨噬細胞分化[10]，M1型較M2型巨噬細胞可以產(chǎn)生更多的炎癥介質，造成組織損傷，降低脂肪組織代謝能力，成為OSAHS患者出現(xiàn)代謝紊亂的重要原因之一。

2 OSAHS與脂代謝

從現(xiàn)有研究成果來看，OSAHS對脂代謝紊亂的影響仍存在一定的爭議，并呈現(xiàn)出階段異質性。目前OSAHS和脂代謝紊亂的研究以橫斷面為主。睡眠心臟健康研究(Sleep Heart Health Study，SHHS)包含了4 491例65歲以下的受試者，觀察到血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)及高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平與OSAHS嚴重程度直接或間接相關[11]。Xu等[12]通過多變量校正發(fā)現(xiàn)血脂譜中的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)是OSAHS的獨立風險因素。Qian等[13]分析了OSAHS的特征性表現(xiàn)——微覺醒指數(shù)(microarousal index，MAI)與脂代謝紊亂的關系，發(fā)現(xiàn)MAI與LDL呈正相關，與TC、TG及HDL無關。Guan等[14]通過有序logistic回歸、限制性立方樣條(restricted cubic splines，RCS)回歸和多元線性回歸分析了OSAHS嚴重程度與血脂異常風險之間的關系，結果發(fā)現(xiàn)脂代謝紊亂與OSAHS嚴重程度之間存在非線性劑量效應關系，即存在階段異質性。也有研究比較了OSAHS和對照組之間HDL及LDL的氧化能力，觀察到OSAHS患者存在HDL功能障礙。脂質代謝組學研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者花生四烯酸、甘油磷酸乙醇胺、鞘磷脂和溶血磷酸膽堿等存在顯著變化[15]。

持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是OSAHS最有效的非手術治療方法之一。CPAP不僅可以減輕患者睡眠呼吸暫停，緩解白天嗜睡，還能改善患者的預后。目前，CPAP治療對于OSAHS患者血脂代謝影響的臨床研究較多，但CPAP對于血脂代謝的確切效果尚未明確。一項隨機對照試驗納入220例新診斷OSAHS患者，分為CPAP組和偽CPAP組，1個月后，CPAP組TC水平下降[16]。meta分析發(fā)現(xiàn)CPAP治療組TC水平下降與對照組存在顯著差異，且與患者年齡、體重指數(shù)和CPAP使用依從性有關。Nadeem等[17]納入29項研究，發(fā)現(xiàn)CPAP治療可以降低OSAHS患者TC和LDL水平，增加HDL水平，但不影響TG水平。

有研究提示OSAHS可能影響餐后血脂清除，但現(xiàn)有研究尚未完全揭示OSAHS餐后高脂血癥的發(fā)病機制。過氧化物酶體增殖激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptors alpha，PPAR-α)參與調控脂質代謝。Jun等[18]發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧(intermittent hypoxemia，IH)通過降低PPAR-α的活性而減少TG的分解。血管生成素樣蛋白4 (angiopoietinlike protein 4，Angptl4)可將活性的LpL二聚體轉化為非活性單體。Drager等[19]發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導因子(hypoxic inducible factor，HIF)可介導Angptl4上調，顯著延遲了富含TG的脂蛋白清除，可能導致餐后高脂血癥。IH狀態(tài)下HIF-1表達增加，并誘導固醇調節(jié)元件結合蛋白-1 (sterol-regulatory element binding proteins，SREBP-1)和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1 (stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1)上調，將飽和脂肪酸(saturated fatty acid，SFA)轉化為單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acids，MUFA)。MUFA水平的升高增加了膽固醇酯和TG的合成。IH可致脂肪組織脂解增多，為生成極低密度脂蛋白(VLDL）提供大量游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)[20]。此外還有研究[21]認為FFA水平上升可能是通過缺氧誘導脂肪甘油三酯水解酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)激活物如蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的上調來實現(xiàn)。OSAHS除了影響循環(huán)TC和FFA水平外，還可以通過氧化應激來調節(jié)脂質功能。

3 OSAHS與2型糖尿病

橫斷面研究顯示OSAHS患者中2型糖尿病的的患病率為15%~30%，OSAHS患者血糖升高、胰島素抵抗的患病率顯著高于健康人群[22]，且該風險存在劑量依賴性。綜合以往研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中OSAHS的共患率約為71%。已有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的間歇性低氧及睡眠片段化均與血糖異常、胰島素抵抗和胰島β細胞功能異常相關。截至目前，亦有前瞻性研究觀察了OSAHS患者中2型糖尿病的發(fā)病率，隨訪時間3~16年，校正混雜因素后，其結果在各個研究中并不一致。研究還發(fā)現(xiàn)女性OSAHS患者糖尿病發(fā)病風險顯著增加，而這一風險并未在男性OSAHS中發(fā)現(xiàn)。另有橫斷面研究發(fā)現(xiàn)對比未合并OSAHS的糖尿病患者，合并OSAHS的糖尿病患者其血糖控制情況更差。目前全球約有超過半數(shù)的糖尿病患者可能同時受到糖尿病與OSAHS的影響而得不到足夠的重視，其帶來的可能后果是合并OSAHS的糖尿病患者血糖可能得不到有效的控制。根據(jù)目前臨床結果的發(fā)現(xiàn)，我們觀察到了OSAHS患者更高的糖尿病患病率，但是尚不能得出隨著時間的推移，OSAHS是否會導致2型糖尿病發(fā)生的確切結論。未來的研究應當關注于使用嚴格標準、在更大型人群隨訪更長的時間，以研究OSAHS與糖尿病之間的關系。同時也應解決糖尿病患者中OSAHS患者低監(jiān)測率的問題。

對既往隨機對照研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，目前的結果暫不支持CPAP治療能夠顯著改善OSAHS患者的血糖或是胰島素敏感度[23]。這些納入meta分析的研究CPAP干預時間1周~6個月，大多來自3個月的隨訪結果。這些研究中常使用糖化血紅蛋白作為終點指標以評價CPAP的療效，而糖化血紅蛋白一般反映既往2~3個月的血糖水平，3個月的隨訪時間可能不足以觀察到糖化血紅蛋白的改變。CPAP治療的依從性較差也是既往研究發(fā)現(xiàn)的普遍問題。大多研究的每夜平均CPAP使用時間＜4~5 h。在3項陰性研究中，CPAP平均使用時間為每夜2.5~4.3 h，而另一項CPAP使用時間為每夜5.2 h的隨機對照試驗研究則發(fā)現(xiàn)干預后糖化血紅蛋白發(fā)生了顯著改善[24]。另外，CPAP對不同嚴重程度的OSAHS所合并的代謝異?？赡墚a(chǎn)生的療效具有顯著差異，嚴重的OSAHS患者在CPAP治療后發(fā)生的代謝改善更明顯?；诩韧芯浚擃I域未來研究應該關注于尋找特定的可能從CPAP治療中產(chǎn)生代謝水平獲益的OSAHS人群，并探索如何獲得足夠的CPAP使用時間。

無論是動物研究還是針對人體的干預性研究均發(fā)現(xiàn)，間歇性低氧及睡眠片段化刺激可使胰島素敏感度下降、糖耐量受損。其潛在的影響機制包括交感神經(jīng)及下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的激活，釋放出的兒茶酚胺可降低胰島素受體的敏感度，減少組織由胰島素介導的糖攝取，同時刺激糖異生[25]。還有研究發(fā)現(xiàn)IH可以刺激NF-κB的表達[26]，導致下游的腫瘤壞死因子-α (tumour necrosis factor-α，TNF-α)及白細胞介素-8 (interleukin-8,IL-8)等炎癥介質表達增加，造成對胰島細胞的損傷，并且降低肝臟、肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感度，最終導致OSAHS患者糖代謝的紊亂。

4 OSAHS與高血壓

在高血壓人群中OSAHS的患病率為6%~38%。另外，合并OSAHS的高血壓患者藥物控制血壓的有效性低于不合并OSAHS的患者。有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者高血壓的發(fā)病風險顯著增高，并且這種風險存在劑量依賴性，即OSAHS越嚴重其發(fā)生高血壓的風險更高。OSAHS患者所表現(xiàn)的高血壓表型具有其特定的特征：首先，相比異常的收縮壓，OSAHS更傾向于影響患者的舒張壓，雖然其具體原因尚不明確，但已有研究提示這可能與OSAHS所導致的外周血管阻力升高有關；其次，OSAHS患者即使尚未達到高血壓診斷標準，其血壓晝夜波動常表現(xiàn)為非杓型，即夜間血壓的異常增高，這可能是由于患者因夜間低氧血癥、高二氧化碳血癥、MAI及肺部擴張能力減弱導致交感神經(jīng)活性增高。 截止目前，已有30余篇隨機對照試驗研究了CPAP對OSAHS患者高血壓的改善效果。meta分析顯示，CPAP治療對于OSAHS患者的收縮壓及舒張壓均有輕微的改善作用，且CPAP對于難治性高血壓的治療效果更為顯著[27]。亞組分析進一步發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS患者有效使用CPAP治療后，高血壓改善效果較整體更加明顯；血壓改善程度在相對嚴重的OSAHS人群中更明顯。另外，夜間血壓改善可能比日間血壓改善更明顯，但尚不能完全替代降壓藥物治療。雖然CPAP可改善OSAHS患者所合并的高血壓已得到一定認可，但是CPAP治療能否改善OSAHS患者心血管事件的發(fā)生，特別是心血管事件的改善是否可能與所降低的高血壓有關尚無研究與定論，這將是未來研究的重點。

早在20世紀就有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS引起的低氧血癥及高碳酸血癥可刺激頸動脈化學感受器，引起交感神經(jīng)興奮性增加，引發(fā)高血壓。另外，不論胸廓內是否產(chǎn)生負壓，IH可通過減弱肺腦傳入神經(jīng)對交感神經(jīng)的抑制作用從而引起血壓升高[28]。亦有證據(jù)顯示IH可引起HIF-1表達增加，從而引起下游基因表達的改變，其中包括內皮素(endothelin，ET)表達的增加，而ET具有收縮血管的作用，導致OSAHS患者血壓增高[29]。

總之，在臨床工作中，首先要充分意識到OSAHS和MS相伴相隨，在OSAHS治療過程中，應考慮治療患者的代謝紊亂狀態(tài)；在MS患者中，也應同時考慮患者是否合并OSAHS，并給予相應的治療手段。