趙龍 其其格 蘇日娜

(呼倫貝爾市人民醫(yī)院眼科 呼倫貝爾 021008)

氣候性滴狀角膜變性(climatic droplet keratopathy，CDK)是與氣候條件、飲食習(xí)慣及多種環(huán)境因素密切相關(guān)的退行性角膜病變，曾有多種名稱，如Bietti結(jié)節(jié)狀角膜營養(yǎng)不良[1]、慢性光化學(xué)角膜病變[2]、非鈣化帶狀角膜病[3]、Labrador角膜病[4]及角膜基質(zhì)層蛋白質(zhì)變性[5]等多種名稱。CDK的特點(diǎn)是角膜基質(zhì)淺層物質(zhì)沉積和混濁，隨著嚴(yán)重程度的增加，它經(jīng)歷了3個(gè)階段，不同階段的沉積物可以通過裂隙燈和電子顯微鏡在角膜上皮下進(jìn)行組織病理學(xué)觀察。這些沉積物的聚集和體積的增加可能導(dǎo)致Bowman膜的破壞和角膜上皮的升高和變薄。早期表現(xiàn)為角膜淺層逐漸形成半透明細(xì)小顆粒,多在雙眼瞼裂區(qū)，周邊逐漸向角膜中央積聚蔓延，沉積物逐漸增大，部分患者呈現(xiàn)金黃色油脂樣,沉積于角膜上皮下，嚴(yán)重者凸出角膜表面,終末期甚至累及大部分瞼裂區(qū)及全角膜[6],部分CDK患者角膜存在潰瘍及繼發(fā)感染[7]。

1 流行病學(xué)調(diào)查

CDK與地理位置有關(guān)，世界各地均有發(fā)病。據(jù)報(bào)道北喀麥隆40~49歲患病率為40.3%[8]。在英格蘭，Garner等[9]發(fā)現(xiàn)，包括結(jié)膜型在內(nèi)，其患病率為6%。丹麥格林蘭島西北部的愛斯基摩人患病率為12.5%[10]，丹麥哥本哈根為4.1%。澳大利亞45歲以上男性土著人患病率為41%，美國切薩皮克灣838名水手，均為男性患病率為19%[11]。加拿大紐芬蘭省Labrador半島40歲以上60.1%的男性患病，女性為13.5%[12]。CDK在索馬里曾為繼白內(nèi)障、青光眼第3位致盲性眼病[13]。蒙古國曾對18個(gè)行政區(qū)4 345人進(jìn)行CDK流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，40歲以上人群CDK所致低視力占總?cè)藬?shù)19.3%、致盲占7.2%、致單眼失明占4.3%[14]。阿根廷巴塔哥尼亞鄉(xiāng)村CDK流行病學(xué)調(diào)查577人，年齡平均65.31歲，患病率為7.62%，其中男性占86.36%[15]。埃塞俄比亞西南部1 054名難民中CDK患者占112名[16]。國內(nèi)呼倫貝爾牧業(yè)四旗1998人發(fā)病率為27.7%，其中男性為29.9%、女性為26.6%[17]。

2 相關(guān)病因

2.1 年齡及性別 CDK與年齡密切相關(guān)，隨著年齡增長患病率增高，普遍男性多于女性，男性較重，可能與男性戶外工作多有關(guān)，戶外工作時(shí)間長者患病率高[18-19]。

2.2 風(fēng)速 Johnson[12]對紐芬蘭省Labrador的平均風(fēng)速進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)風(fēng)速相對較低的地區(qū)(北緯55° )發(fā)病率反而最高；Labrador地區(qū)北部常為暴風(fēng)雪天氣，發(fā)病率反而低。故戶外時(shí)間長、風(fēng)速小，患病率可能會提高。

2.3 飲食與營養(yǎng) CDK可能與不同地區(qū)飲食習(xí)慣存在著一定關(guān)聯(lián)，Hayes等[20]認(rèn)為CDK的發(fā)展與長時(shí)間紫外線(UV)輻射及維生素C [抗壞血酸(AA)]的缺乏密切相關(guān)，角膜超微結(jié)構(gòu)變化受戶外紫外線(UVB)誘導(dǎo)，AA可以保護(hù)角膜基質(zhì)。巴塔哥尼亞地區(qū)的綿羊不會患有任何上皮下退行性角膜疾病，盡管它們暴露在與CDK患者相同的環(huán)境條件下[20]。當(dāng)?shù)氐木d羊與CDK患者不同點(diǎn)在于，綿羊能夠從它們吃的草中合成AA,故AA降低情況下UVB對角膜基質(zhì)層組織的損害起著至關(guān)重要的作用。

2.4 UV輻射 UV輻射較高的地區(qū)，CDK發(fā)病率明顯增高。Delic等[21]認(rèn)為一次低劑量的UV輻射暴露在角膜上足以引起遺傳、分子和細(xì)胞的變化。農(nóng)村地區(qū)發(fā)病率及嚴(yán)重程度高于城市地區(qū)，可能與不同職業(yè)UV暴露時(shí)間及程度有關(guān)。通過研究，Johnson[22]發(fā)現(xiàn)緯度55° ~ 56°間CDK發(fā)病率最高，他計(jì)算Labrador地區(qū)紫外線總反射量，同緯度下，Labrador的UV量最高，說明CDK嚴(yán)重性和UV密切相關(guān)，且以往報(bào)道CDK的高發(fā)區(qū)，UV量均較高[2]。Taylor等[23]通過調(diào)查切薩皮克灣的水手，發(fā)現(xiàn)廣譜UV(290~400 nm)與CDK發(fā)病密切相關(guān)。

3 發(fā)病機(jī)制

CDK的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，棕黃色沉積物的性質(zhì)也不能完全確定，部分研究[24]認(rèn)為其性質(zhì)為蛋白質(zhì)且富含色氨酸、酪氨酸及半胱氨酸。Klintworth[25]發(fā)現(xiàn) 角膜變性患者的棕黃色沉積物免疫組織化學(xué)特征與結(jié)膜纖維變性類似，故認(rèn)為沉積物存在來源于角膜外結(jié)締組織的可能。Hanna等[26]和Fraunfelder等[27]則認(rèn)為其來自異常角膜或結(jié)膜纖維細(xì)胞分泌。Cursion等[28]認(rèn)為其由變性的角膜膠原發(fā)展而來。Kaji等[29]認(rèn)為CDK是晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)修飾的蛋白質(zhì)聚集所致。而Holopainen等[30]認(rèn)為CDK發(fā)展與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)有關(guān)。Suarez等認(rèn)為CDK病理是由環(huán)境因素驅(qū)動(dòng)的，氧化應(yīng)激起著重要的作用(如導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化)，他們系統(tǒng)地研究CDK患者角膜中磷脂譜[磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰絲氨酸(PS)]，并發(fā)現(xiàn)CDK角膜病變區(qū)域角膜磷脂類都較低，并認(rèn)為磷脂含量較低可歸因于氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致角膜區(qū)的脂質(zhì)過氧化[31]。綜上所述，CDK沉積物的來源一直在爭論中。

4 臨床分型及特征

4.1 原發(fā)型 Freedman[1]根據(jù)病變分布及其嚴(yán)重程度將CDK分為3級。Johnson于1975年提出了修改分級系統(tǒng)[12]，1級：沉積物沉積于角膜一側(cè)或近角膜中央瞼裂區(qū)；2級：角膜中央受累及，但不影響視力；3級：角膜中央?yún)^(qū)受累及，視力下降；4級：在3級的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣改變。

4.2 繼發(fā)型 原發(fā)病表現(xiàn)出相應(yīng)病理學(xué)的改變，角膜周邊存在新生血管，沉積物呈金黃色且沉積于基質(zhì)淺層，不會呈帶狀且多為單眼。

4.3 結(jié)膜型 結(jié)膜沉積物較角膜沉積明顯，與瞼裂斑有關(guān)，出現(xiàn)在鼻側(cè)或在瞼裂間，也可出現(xiàn)在瞼裂斑表面或中間[24]。

5 CDK引起的并發(fā)癥

通過角膜知覺計(jì)檢查發(fā)現(xiàn)3或4級CDK患者角膜知覺存在中等程度的下降，推測由于沉積物使淚膜受損故加重了角膜干燥。部分3級CDK角膜基質(zhì)層厚度下降[4]，部分3~4級CDK角膜敏感度明顯降低[32]，多數(shù)患者均有不同程度的干眼，部分患者有下方虹膜脫色素及萎縮，如果促使角膜局部惡化的因素存在，角膜易形成潰瘍，繼發(fā)感染，角膜穿孔，以上并發(fā)癥均有報(bào)道[33]。3~4級CDK為感染性角膜炎的重要誘發(fā)因素之一，嚴(yán)重影響患者視力及生活質(zhì)量[6]。

6 共聚焦顯微鏡的應(yīng)用

在其早期階段(1級)，該病表現(xiàn)出早期的變化，在基底膜和鮑曼氏膜有反射性的雙孔狀或點(diǎn)狀沉積。淺間質(zhì)內(nèi)觀察到彌漫性輕度的向后散射、反射，基底下神經(jīng)叢大致正常。在其中、晚期階段(2級和3級)，淺表角膜上皮的折射和鮑曼氏膜有點(diǎn)狀沉積的凝結(jié)增加。角膜基質(zhì)層基底下神經(jīng)叢密度降低，神經(jīng)形態(tài)改變，與1級正?；|(zhì)神經(jīng)和分支相反，2級和3級基質(zhì)神經(jīng)呈現(xiàn)不規(guī)則的構(gòu)型和厚度[34]。

最初的沉積物似乎不會影響基底神經(jīng)叢，但2、3級CDK沉積物的形成導(dǎo)致基底層神經(jīng)和基質(zhì)層神經(jīng)的變化，從而可能導(dǎo)致患者角膜敏感度下降。逐漸積累的細(xì)胞物質(zhì)對神經(jīng)的病理后果可能類似于角膜晶格類營養(yǎng)不良Ⅱ型發(fā)病機(jī)制(Meretoja病)。在這種疾病中，異常凝膠蛋白的積累導(dǎo)致角膜神經(jīng)破壞。

在晚期，可見上皮下基質(zhì)層的高反射斑塊、活化的角化細(xì)胞和周圍血管化。疾病的進(jìn)展伴隨著角膜緣區(qū)樹突細(xì)胞增加[1級：(87±7)個(gè)/mm2，2級：(101±7)個(gè)/mm2，3級：237±8)個(gè)/mm2]，以及上皮(包涵體)和基底結(jié)構(gòu)(空泡)損害，這些細(xì)胞可能繼發(fā)致使纖維化和角膜感覺低下[35]。深層的角膜基質(zhì)和角膜內(nèi)皮層在CDK中沒有影響(數(shù)據(jù)未顯示)。

7 CDK淚液生物標(biāo)志物

淚液含有蛋白質(zhì)/肽、電解質(zhì)、脂類和小分子代謝物。淚液中的糖蛋白是從早期的研究中獲知的，這些研究通常使用聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)或免疫技術(shù)，但只有少數(shù)被發(fā)現(xiàn)。蛋白質(zhì)糖基化的重要性是反映細(xì)胞功能，特別是免疫細(xì)胞功能發(fā)生改變的模式。然而，糖基化也會使蛋白質(zhì)穩(wěn)定在另一種水解環(huán)境中，即眼淚中。使用現(xiàn)代質(zhì)譜方法，Kaji等[36]已證明眼淚含有超過1 500種可識別的蛋白質(zhì)。疾病過程中的淚液變化是發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的理想來源，從中可更好地了解病理機(jī)制[37]。

由于CDK是一種眼表疾病，分析淚液蛋白圖譜有助于了解其病理機(jī)制。Lei等[38]分析了從CDK患者和對照組獲得的眼淚，使用糖肽捕獲和等壓標(biāo)記進(jìn)行相對和絕對定量。這項(xiàng)研究確定了43種獨(dú)特的N-糖蛋白，其中19種以前沒有在淚液中報(bào)道過。患者淚液中的定量分析表明，結(jié)合珠蛋白(haptoglobin，HP)、多聚免疫球蛋白受體、免疫球蛋白J鏈和一種尚未鑒定的蛋白DKFZp686M08189在N-糖基化水平上顯著升高。相反，在CDK樣品中，催淚蛋白在N-糖基化水平上降低。然而，眼淚中的這些蛋白質(zhì)總體水平在CDK中沒有變化；相反，這種變化是從糖基化形式向非糖基化形式轉(zhuǎn)變的。有實(shí)驗(yàn)[39]結(jié)果表明，酶促糖基化也可能參與CDK沉積物的形成，因?yàn)樵贑DK患者的眼淚中觀察到一些血清來源蛋白的N-糖基化水平增加。這些發(fā)現(xiàn)的確切作用仍然不明確，尚不知導(dǎo)致CDK發(fā)展的具體途徑。盡管還沒有確定，糖基化的減少可能會破壞淚蛋白的穩(wěn)定，從而降低角膜在這種疾病中的生物利用度。N-鏈糖蛋白在生物液體中含量低，但具有額外的重要性，因?yàn)樗鼈兪欠置诘鞍踪|(zhì)組的一個(gè)大組成部分，在細(xì)胞外信號中起著重要作用。這些糖基化模式并不是獨(dú)一無二的，但在每種情況下，它們的作用都必須通過進(jìn)一步的研究才能發(fā)現(xiàn)。

8 治療措施

8.1 準(zhǔn)分子激光治療性角膜切削術(shù) 若角膜輕度受累及，未影響視力，可暫不采取治療措施。突出的結(jié)節(jié)形成影響淚膜，致使上皮點(diǎn)染或損傷，可局部使用潤滑類滴眼液，減輕異物感，如無效，可進(jìn)一步切除表面結(jié)節(jié)。如角膜中央受累及且影響視力，可進(jìn)一步行準(zhǔn)分子激光治療性角膜切削術(shù)(phototherapeutic keratectomy，PTK)治 療，Badr等[40]認(rèn) 為PTK治療很多淺層的角膜病是有效的。他對67例CDK患者(75眼)進(jìn)行了PTK治療，其中規(guī)則的CDK(55眼)、不規(guī)則的CDK(20眼)，對手術(shù)患者行超過6個(gè)月的隨訪。證實(shí)PTK對減少CDK角膜淺層的沉積物是非常有效的，平滑組成功率為98%，不規(guī)則組為80%。不規(guī)則組的并發(fā)癥發(fā)生率更高，提示PTK治療2、3級CDK術(shù)后效果較4級CDK術(shù)后的效果更加理想。

8.2 板層角膜移植術(shù) 如沉積物侵入至基質(zhì)層、后彈力層，則可進(jìn)行板層角膜移植術(shù)(lamellar keratoplasty，LKP)。Saini等[41]為126例(138眼)嚴(yán)重角膜病的患者進(jìn)行了LKP，并行回訪統(tǒng)計(jì)，其中62眼(45%)為CDK患者，視覺增益明顯的約占61.5%。Rao等[42]認(rèn)為羊膜移植與表層角膜移植，也能幫助改善CDK患者的主觀舒適度。

8.3 穿透性角膜移植術(shù) 如沉積物侵及角膜全層可行穿透性角膜移植術(shù)治療。

9 結(jié)語

目前CDK在世界各地均有報(bào)道，近10年的文獻(xiàn)較少，可能與人們生活條件的改善有關(guān)。我們總結(jié)了CDK的新發(fā)現(xiàn)，如基底和基質(zhì)神經(jīng)異常、淚液生物標(biāo)志物等。我國呼倫貝爾地區(qū)該病仍較多見。原發(fā)型CDK多見，結(jié)膜型及繼發(fā)型未見，由于該病與環(huán)境因素相關(guān)，且發(fā)病與基質(zhì)淺層蛋白質(zhì)相關(guān)。Suarez等[43]認(rèn)為這種角膜病應(yīng)該被稱為環(huán)境蛋白性退行性角膜病，患病人群多為牧民，目前沒有確切有效的藥物治療，對該病早期預(yù)防及治療非常必要，鼓勵(lì)牧民佩戴防UV眼鏡，減少角膜傷害，指導(dǎo)牧民平衡飲食，適當(dāng)進(jìn)食瓜果、蔬菜。Norn[10]報(bào)道的格林蘭西北的紐因特人屬蒙古人種北極類型，居住地為高患病率地區(qū)，與我國蒙古族為同類型，不排除CDK發(fā)病與種族存在關(guān)系，CDK與營養(yǎng)、基因、種族是否有關(guān)仍需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。PTK治療2、3級CDK有良好效果，我們?nèi)栽谶M(jìn)行相關(guān)的臨床研究。