趙龍 其其格 蘇日娜

(呼倫貝爾市人民醫(yī)院眼科 呼倫貝爾 021008)

氣候性滴狀角膜變性(climatic droplet keratopathy，CDK)是與氣候條件、飲食習慣及多種環(huán)境因素密切相關(guān)的退行性角膜病變，曾有多種名稱，如Bietti結(jié)節(jié)狀角膜營養(yǎng)不良[1]、慢性光化學角膜病變[2]、非鈣化帶狀角膜病[3]、Labrador角膜病[4]及角膜基質(zhì)層蛋白質(zhì)變性[5]等多種名稱。CDK的特點是角膜基質(zhì)淺層物質(zhì)沉積和混濁，隨著嚴重程度的增加，它經(jīng)歷了3個階段，不同階段的沉積物可以通過裂隙燈和電子顯微鏡在角膜上皮下進行組織病理學觀察。這些沉積物的聚集和體積的增加可能導致Bowman膜的破壞和角膜上皮的升高和變薄。早期表現(xiàn)為角膜淺層逐漸形成半透明細小顆粒,多在雙眼瞼裂區(qū)，周邊逐漸向角膜中央積聚蔓延，沉積物逐漸增大，部分患者呈現(xiàn)金黃色油脂樣,沉積于角膜上皮下，嚴重者凸出角膜表面,終末期甚至累及大部分瞼裂區(qū)及全角膜[6],部分CDK患者角膜存在潰瘍及繼發(fā)感染[7]。

1 流行病學調(diào)查

CDK與地理位置有關(guān)，世界各地均有發(fā)病。據(jù)報道北喀麥隆40~49歲患病率為40.3%[8]。在英格蘭，Garner等[9]發(fā)現(xiàn)，包括結(jié)膜型在內(nèi)，其患病率為6%。丹麥格林蘭島西北部的愛斯基摩人患病率為12.5%[10]，丹麥哥本哈根為4.1%。澳大利亞45歲以上男性土著人患病率為41%，美國切薩皮克灣838名水手，均為男性患病率為19%[11]。加拿大紐芬蘭省Labrador半島40歲以上60.1%的男性患病，女性為13.5%[12]。CDK在索馬里曾為繼白內(nèi)障、青光眼第3位致盲性眼病[13]。蒙古國曾對18個行政區(qū)4 345人進行CDK流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，40歲以上人群CDK所致低視力占總?cè)藬?shù)19.3%、致盲占7.2%、致單眼失明占4.3%[14]。阿根廷巴塔哥尼亞鄉(xiāng)村CDK流行病學調(diào)查577人，年齡平均65.31歲，患病率為7.62%，其中男性占86.36%[15]。埃塞俄比亞西南部1 054名難民中CDK患者占112名[16]。國內(nèi)呼倫貝爾牧業(yè)四旗1998人發(fā)病率為27.7%，其中男性為29.9%、女性為26.6%[17]。

2 相關(guān)病因

2.1 年齡及性別 CDK與年齡密切相關(guān)，隨著年齡增長患病率增高，普遍男性多于女性，男性較重，可能與男性戶外工作多有關(guān)，戶外工作時間長者患病率高[18-19]。

2.2 風速 Johnson[12]對紐芬蘭省Labrador的平均風速進行了研究，發(fā)現(xiàn)風速相對較低的地區(qū)(北緯55° )發(fā)病率反而最高；Labrador地區(qū)北部常為暴風雪天氣，發(fā)病率反而低。故戶外時間長、風速小，患病率可能會提高。

2.3 飲食與營養(yǎng) CDK可能與不同地區(qū)飲食習慣存在著一定關(guān)聯(lián)，Hayes等[20]認為CDK的發(fā)展與長時間紫外線(UV)輻射及維生素C [抗壞血酸(AA)]的缺乏密切相關(guān)，角膜超微結(jié)構(gòu)變化受戶外紫外線(UVB)誘導，AA可以保護角膜基質(zhì)。巴塔哥尼亞地區(qū)的綿羊不會患有任何上皮下退行性角膜疾病，盡管它們暴露在與CDK患者相同的環(huán)境條件下[20]。當?shù)氐木d羊與CDK患者不同點在于，綿羊能夠從它們吃的草中合成AA,故AA降低情況下UVB對角膜基質(zhì)層組織的損害起著至關(guān)重要的作用。

2.4 UV輻射 UV輻射較高的地區(qū)，CDK發(fā)病率明顯增高。Delic等[21]認為一次低劑量的UV輻射暴露在角膜上足以引起遺傳、分子和細胞的變化。農(nóng)村地區(qū)發(fā)病率及嚴重程度高于城市地區(qū)，可能與不同職業(yè)UV暴露時間及程度有關(guān)。通過研究，Johnson[22]發(fā)現(xiàn)緯度55° ~ 56°間CDK發(fā)病率最高，他計算Labrador地區(qū)紫外線總反射量，同緯度下，Labrador的UV量最高，說明CDK嚴重性和UV密切相關(guān)，且以往報道CDK的高發(fā)區(qū)，UV量均較高[2]。Taylor等[23]通過調(diào)查切薩皮克灣的水手，發(fā)現(xiàn)廣譜UV(290~400 nm)與CDK發(fā)病密切相關(guān)。

3 發(fā)病機制

CDK的發(fā)病機制目前尚不明確，棕黃色沉積物的性質(zhì)也不能完全確定，部分研究[24]認為其性質(zhì)為蛋白質(zhì)且富含色氨酸、酪氨酸及半胱氨酸。Klintworth[25]發(fā)現(xiàn) 角膜變性患者的棕黃色沉積物免疫組織化學特征與結(jié)膜纖維變性類似，故認為沉積物存在來源于角膜外結(jié)締組織的可能。Hanna等[26]和Fraunfelder等[27]則認為其來自異常角膜或結(jié)膜纖維細胞分泌。Cursion等[28]認為其由變性的角膜膠原發(fā)展而來。Kaji等[29]認為CDK是晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)修飾的蛋白質(zhì)聚集所致。而Holopainen等[30]認為CDK發(fā)展與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)有關(guān)。Suarez等認為CDK病理是由環(huán)境因素驅(qū)動的，氧化應激起著重要的作用(如導致脂質(zhì)過氧化)，他們系統(tǒng)地研究CDK患者角膜中磷脂譜[磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰絲氨酸(PS)]，并發(fā)現(xiàn)CDK角膜病變區(qū)域角膜磷脂類都較低，并認為磷脂含量較低可歸因于氧化應激增加導致角膜區(qū)的脂質(zhì)過氧化[31]。綜上所述，CDK沉積物的來源一直在爭論中。

4 臨床分型及特征

4.1 原發(fā)型 Freedman[1]根據(jù)病變分布及其嚴重程度將CDK分為3級。Johnson于1975年提出了修改分級系統(tǒng)[12]，1級：沉積物沉積于角膜一側(cè)或近角膜中央瞼裂區(qū)；2級：角膜中央受累及，但不影響視力；3級：角膜中央?yún)^(qū)受累及，視力下降；4級：在3級的基礎上，出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣改變。

4.2 繼發(fā)型 原發(fā)病表現(xiàn)出相應病理學的改變，角膜周邊存在新生血管，沉積物呈金黃色且沉積于基質(zhì)淺層，不會呈帶狀且多為單眼。

4.3 結(jié)膜型 結(jié)膜沉積物較角膜沉積明顯，與瞼裂斑有關(guān)，出現(xiàn)在鼻側(cè)或在瞼裂間，也可出現(xiàn)在瞼裂斑表面或中間[24]。

5 CDK引起的并發(fā)癥

通過角膜知覺計檢查發(fā)現(xiàn)3或4級CDK患者角膜知覺存在中等程度的下降，推測由于沉積物使淚膜受損故加重了角膜干燥。部分3級CDK角膜基質(zhì)層厚度下降[4]，部分3~4級CDK角膜敏感度明顯降低[32]，多數(shù)患者均有不同程度的干眼，部分患者有下方虹膜脫色素及萎縮，如果促使角膜局部惡化的因素存在，角膜易形成潰瘍，繼發(fā)感染，角膜穿孔，以上并發(fā)癥均有報道[33]。3~4級CDK為感染性角膜炎的重要誘發(fā)因素之一，嚴重影響患者視力及生活質(zhì)量[6]。

6 共聚焦顯微鏡的應用

在其早期階段(1級)，該病表現(xiàn)出早期的變化，在基底膜和鮑曼氏膜有反射性的雙孔狀或點狀沉積。淺間質(zhì)內(nèi)觀察到彌漫性輕度的向后散射、反射，基底下神經(jīng)叢大致正常。在其中、晚期階段(2級和3級)，淺表角膜上皮的折射和鮑曼氏膜有點狀沉積的凝結(jié)增加。角膜基質(zhì)層基底下神經(jīng)叢密度降低，神經(jīng)形態(tài)改變，與1級正?；|(zhì)神經(jīng)和分支相反，2級和3級基質(zhì)神經(jīng)呈現(xiàn)不規(guī)則的構(gòu)型和厚度[34]。

最初的沉積物似乎不會影響基底神經(jīng)叢，但2、3級CDK沉積物的形成導致基底層神經(jīng)和基質(zhì)層神經(jīng)的變化，從而可能導致患者角膜敏感度下降。逐漸積累的細胞物質(zhì)對神經(jīng)的病理后果可能類似于角膜晶格類營養(yǎng)不良Ⅱ型發(fā)病機制(Meretoja病)。在這種疾病中，異常凝膠蛋白的積累導致角膜神經(jīng)破壞。

在晚期，可見上皮下基質(zhì)層的高反射斑塊、活化的角化細胞和周圍血管化。疾病的進展伴隨著角膜緣區(qū)樹突細胞增加[1級：(87±7)個/mm2，2級：(101±7)個/mm2，3級：237±8)個/mm2]，以及上皮(包涵體)和基底結(jié)構(gòu)(空泡)損害，這些細胞可能繼發(fā)致使纖維化和角膜感覺低下[35]。深層的角膜基質(zhì)和角膜內(nèi)皮層在CDK中沒有影響(數(shù)據(jù)未顯示)。

7 CDK淚液生物標志物

淚液含有蛋白質(zhì)/肽、電解質(zhì)、脂類和小分子代謝物。淚液中的糖蛋白是從早期的研究中獲知的，這些研究通常使用聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)或免疫技術(shù)，但只有少數(shù)被發(fā)現(xiàn)。蛋白質(zhì)糖基化的重要性是反映細胞功能，特別是免疫細胞功能發(fā)生改變的模式。然而，糖基化也會使蛋白質(zhì)穩(wěn)定在另一種水解環(huán)境中，即眼淚中。使用現(xiàn)代質(zhì)譜方法，Kaji等[36]已證明眼淚含有超過1 500種可識別的蛋白質(zhì)。疾病過程中的淚液變化是發(fā)現(xiàn)生物標志物的理想來源，從中可更好地了解病理機制[37]。

由于CDK是一種眼表疾病，分析淚液蛋白圖譜有助于了解其病理機制。Lei等[38]分析了從CDK患者和對照組獲得的眼淚，使用糖肽捕獲和等壓標記進行相對和絕對定量。這項研究確定了43種獨特的N-糖蛋白，其中19種以前沒有在淚液中報道過?；颊邷I液中的定量分析表明，結(jié)合珠蛋白(haptoglobin，HP)、多聚免疫球蛋白受體、免疫球蛋白J鏈和一種尚未鑒定的蛋白DKFZp686M08189在N-糖基化水平上顯著升高。相反，在CDK樣品中，催淚蛋白在N-糖基化水平上降低。然而，眼淚中的這些蛋白質(zhì)總體水平在CDK中沒有變化；相反，這種變化是從糖基化形式向非糖基化形式轉(zhuǎn)變的。有實驗[39]結(jié)果表明，酶促糖基化也可能參與CDK沉積物的形成，因為在CDK患者的眼淚中觀察到一些血清來源蛋白的N-糖基化水平增加。這些發(fā)現(xiàn)的確切作用仍然不明確，尚不知導致CDK發(fā)展的具體途徑。盡管還沒有確定，糖基化的減少可能會破壞淚蛋白的穩(wěn)定，從而降低角膜在這種疾病中的生物利用度。N-鏈糖蛋白在生物液體中含量低，但具有額外的重要性，因為它們是分泌蛋白質(zhì)組的一個大組成部分，在細胞外信號中起著重要作用。這些糖基化模式并不是獨一無二的，但在每種情況下，它們的作用都必須通過進一步的研究才能發(fā)現(xiàn)。

8 治療措施

8.1 準分子激光治療性角膜切削術(shù) 若角膜輕度受累及，未影響視力，可暫不采取治療措施。突出的結(jié)節(jié)形成影響淚膜，致使上皮點染或損傷，可局部使用潤滑類滴眼液，減輕異物感，如無效，可進一步切除表面結(jié)節(jié)。如角膜中央受累及且影響視力，可進一步行準分子激光治療性角膜切削術(shù)(phototherapeutic keratectomy，PTK)治 療，Badr等[40]認 為PTK治療很多淺層的角膜病是有效的。他對67例CDK患者(75眼)進行了PTK治療，其中規(guī)則的CDK(55眼)、不規(guī)則的CDK(20眼)，對手術(shù)患者行超過6個月的隨訪。證實PTK對減少CDK角膜淺層的沉積物是非常有效的，平滑組成功率為98%，不規(guī)則組為80%。不規(guī)則組的并發(fā)癥發(fā)生率更高，提示PTK治療2、3級CDK術(shù)后效果較4級CDK術(shù)后的效果更加理想。

8.2 板層角膜移植術(shù) 如沉積物侵入至基質(zhì)層、后彈力層，則可進行板層角膜移植術(shù)(lamellar keratoplasty，LKP)。Saini等[41]為126例(138眼)嚴重角膜病的患者進行了LKP，并行回訪統(tǒng)計，其中62眼(45%)為CDK患者，視覺增益明顯的約占61.5%。Rao等[42]認為羊膜移植與表層角膜移植，也能幫助改善CDK患者的主觀舒適度。

8.3 穿透性角膜移植術(shù) 如沉積物侵及角膜全層可行穿透性角膜移植術(shù)治療。

9 結(jié)語

目前CDK在世界各地均有報道，近10年的文獻較少，可能與人們生活條件的改善有關(guān)。我們總結(jié)了CDK的新發(fā)現(xiàn)，如基底和基質(zhì)神經(jīng)異常、淚液生物標志物等。我國呼倫貝爾地區(qū)該病仍較多見。原發(fā)型CDK多見，結(jié)膜型及繼發(fā)型未見，由于該病與環(huán)境因素相關(guān)，且發(fā)病與基質(zhì)淺層蛋白質(zhì)相關(guān)。Suarez等[43]認為這種角膜病應該被稱為環(huán)境蛋白性退行性角膜病，患病人群多為牧民，目前沒有確切有效的藥物治療，對該病早期預防及治療非常必要，鼓勵牧民佩戴防UV眼鏡，減少角膜傷害，指導牧民平衡飲食，適當進食瓜果、蔬菜。Norn[10]報道的格林蘭西北的紐因特人屬蒙古人種北極類型，居住地為高患病率地區(qū)，與我國蒙古族為同類型，不排除CDK發(fā)病與種族存在關(guān)系，CDK與營養(yǎng)、基因、種族是否有關(guān)仍需要進一步研究驗證。PTK治療2、3級CDK有良好效果，我們?nèi)栽谶M行相關(guān)的臨床研究。