張希鈴 王新康

福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建福州 350001

近年來，深度學(xué)習(xí)在圖像識(shí)別領(lǐng)域展現(xiàn)出性能優(yōu)勢(shì)，其在心電領(lǐng)域上的應(yīng)用發(fā)展迅速?；谏疃葘W(xué)習(xí)模型（deep learning model，DLM）的心電圖已經(jīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)多種心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的分類、診斷、篩查或預(yù)測(cè)?？紤]DLM 展現(xiàn)出的可靠性及捕捉人體亞健康狀態(tài)的潛在能力，臨床推測(cè)其在電解質(zhì)、貧血、糖尿病、膿毒血癥等其他系統(tǒng)疾病的監(jiān)測(cè)中同樣具有良好效能。單導(dǎo)數(shù)據(jù)構(gòu)建的DLM 性能穩(wěn)定，可將其與穿戴式設(shè)備結(jié)合，這提示疾病的篩查、監(jiān)測(cè)方法出現(xiàn)了新的可能，心電數(shù)據(jù)也更易于收集且更加具有多樣性，為后續(xù)研究提供了良好條件。本文旨在概括基于DLM 的心電圖在CVD 和其他系統(tǒng)疾病上的應(yīng)用進(jìn)展，并對(duì)當(dāng)前研究趨勢(shì)進(jìn)行分析，提出未來展望。

1 DLM 概況

DLM 是在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上疊加隱層層數(shù)的一種學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）是目前在醫(yī)學(xué)上常用的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)，其本質(zhì)上是一個(gè)不斷進(jìn)行分層級(jí)特征提取的過程，可以獲得圖像中超出人眼識(shí)別能力的多描述特征，受外界干擾因素小，識(shí)別準(zhǔn)確率高且穩(wěn)定[1]。

[通訊作者]常構(gòu)建DLM 需要將數(shù)據(jù)分為3 個(gè)子集，即訓(xùn)練集構(gòu)成模型，測(cè)試集提升準(zhǔn)確率，驗(yàn)證集對(duì)該模型效能做出評(píng)價(jià)。受試者操作特征曲線下面積（area under the curve，AUC）可作為其評(píng)價(jià)指標(biāo)，值域?yàn)?～1，AUC 越高代表模型的分類性能越優(yōu)異。

2 DLM 在多系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 CVD

近年來，有關(guān)DLM 對(duì)CVD 的研究主要為繼續(xù)完善模型性能、致力于將新技術(shù)與穿戴式設(shè)備結(jié)合，把對(duì)CVD 的健康監(jiān)測(cè)融入生活中。

2.1.1 心 律失常 2017 年，Hannun等[2]利用Zio 貼片（FDA 認(rèn)證設(shè)備，模擬Ⅱ?qū)?lián)）記錄的53 549 例患者的單導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)開發(fā)了一個(gè)能將多種心律失常分類的DLM，可識(shí)別心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯等12 種心律失常及竇性心律、噪音，共14 種類型，在敏感度及精確度上都超過了CVD 專家，但該模型在檢測(cè)心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng)、需多導(dǎo)聯(lián)合診斷的心律失常及心室肥厚、心肌梗死等不一定會(huì)導(dǎo)致心律失常的心血管疾病上仍有欠缺。2018 年，Yildirim等[3]使用45 例患者的3 600 條心電數(shù)據(jù)構(gòu)建了通過單導(dǎo)聯(lián)（Ⅱ）心電數(shù)據(jù)可識(shí)別17 種心律失常的DLM，準(zhǔn)確率高，每個(gè)樣本的分類時(shí)間短，算法簡便，可實(shí)現(xiàn)在穿戴式設(shè)備上使用。2020 年，Ribeiro等[4]完善了DLM 在12導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)上的應(yīng)用，以811 個(gè)國家的1 676 384 例患者的心電數(shù)據(jù)構(gòu)建DLM，可以識(shí)別出6 種心律失常，保證至少與住院醫(yī)師或醫(yī)學(xué)生診斷能力一致，對(duì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)療保健有較大益處，但其性能、算法仍待進(jìn)一步提高、簡化。

2.1.2 肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）2020 年，Ko等[5]以2 448 例HCM 及51 153 例非HCM 患者的12 導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集開發(fā)了檢測(cè)HCM 的DLM，取概率閾值為11%時(shí)，該模型AUC 為0.96（95%CI：0.95～0.96），模型可信度較強(qiáng)，靈敏度、特異度較高。進(jìn)一步的亞組分析提示，該模型在年輕患者（18～40 歲）檢測(cè)中展現(xiàn)顯著優(yōu)勢(shì)，優(yōu)勢(shì)比為195（95%CI：84.3～451.2），在對(duì)心電圖表現(xiàn)正?；颊叩谋O(jiān)測(cè)中亦展現(xiàn)出較好的性能。該模型足以用于對(duì)HCM 的篩查，且在隱匿性HCM 的篩查上展現(xiàn)了潛力。2021 年，Siontis等[6]進(jìn)行了利用Ko等[5]的模型在青少年（≤18 歲）HCM 患者中的篩查計(jì)劃，結(jié)果表明，該模型對(duì)青少年患者同樣適用，AUC為0.98（95%CI：0.98～0.99），在15～18 歲年齡組中效果最佳。該研究同樣證實(shí)，DLM 診斷HCM 是通過患者的心電圖表型，而非基因型，在這方面需要進(jìn)一步探索。

2.1.3 心肌梗死 2002—2018 年急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）死亡率總體呈上升態(tài)勢(shì)，從2005 年開始，AMI 死亡率呈快速上升趨勢(shì)[7]。標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖診斷AMI 的靈敏度在50%～60%[8]，只有＜25%的急性冠脈綜合征患者出現(xiàn)ST 段抬高型心肌梗死并立即接受治療。對(duì)另外75%非ST 段抬高型心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛患者，連續(xù)的ST 段監(jiān)測(cè)對(duì)早期識(shí)別短暫性心肌缺血和預(yù)防不良臨床事件至關(guān)重要[9]。2018 年，Xiao等[10]開發(fā)了一種檢測(cè)ST 段改變情況的DLM，可有效排除干擾，提高了對(duì)ST 段改變?cè)\斷的靈敏度和特異度，可以輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行診斷，從而提高對(duì)AMI 診斷的靈敏度。2020 年，Cho等[11]利用292 212 例患者的數(shù)據(jù)開發(fā)了基于肢體導(dǎo)聯(lián)和12 導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)對(duì)AMI 進(jìn)行檢測(cè)的DLM，其中肢體導(dǎo)聯(lián)通過變分自編碼器重建6 個(gè)胸導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)合并后進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，基于12 導(dǎo)聯(lián)數(shù)據(jù)的DLM對(duì)AMI 檢測(cè)效果更好，但通過肢體導(dǎo)聯(lián)及重建數(shù)據(jù)對(duì)AMI 檢測(cè)的DLM 能力可優(yōu)于傳統(tǒng)診斷法，該研究也提示模型檢測(cè)時(shí)主要集中于ST 段，部分集中于QRS波和T波，這為實(shí)現(xiàn)穿戴式設(shè)備篩查AMI 帶來了可能，后續(xù)可以進(jìn)一步提高模型性能，延伸至對(duì)18 導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)重建后DLM 的檢驗(yàn)。

2.1.4 隱匿性CVD 2019 年，Attia等[12]以625 326 例患者的12 導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)與超聲心動(dòng)圖結(jié)果構(gòu)建了一種篩查無癥狀左心室收縮功能障礙（asymptomatic left ventricular systolic dysfunction，ALVSD）的DLM，AUC 為0.93，優(yōu)于其他常見篩查方法，并且該研究發(fā)現(xiàn)，被該模型診斷為假陽性的患者在未來5 年內(nèi)發(fā)生心室功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加了4 倍。該研究提示，DLM 不僅在篩查隱匿性疾病上有著良好性能，可能還能夠檢測(cè)人體亞健康狀態(tài)，在預(yù)測(cè)疾病發(fā)生中也能發(fā)揮良好的作用。Yao等[13]后續(xù)對(duì)該DLM 行前瞻性評(píng)估，將181名運(yùn)用DLM 作為輔助診斷方法的臨床醫(yī)師的診斷結(jié)果與177 名運(yùn)用傳統(tǒng)診斷方法的臨床醫(yī)師進(jìn)行比較，表明DLM 提高了臨床醫(yī)師對(duì)ALVSD 的診斷率，同時(shí)亦不會(huì)增加整體醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

既往研究表明，心房顫動(dòng)患者可能存在著易導(dǎo)致房性心律失常的心房結(jié)構(gòu)異常[14]。Attia等[15]利用180 922 例患者心電數(shù)據(jù)構(gòu)建的DLM 可識(shí)別正常竇性心律下可能存在心房結(jié)構(gòu)異?；颊叩?2 導(dǎo)聯(lián)10 s的心電數(shù)據(jù)，適用性良好，與48 h 動(dòng)態(tài)心電圖及植入式記錄器比較，其在時(shí)間上有明顯的優(yōu)勢(shì)，但與傳統(tǒng)檢查方法檢出率的比較仍有待進(jìn)一步研究。Jo等[16]使用12 955 例患者的單導(dǎo)、肢體導(dǎo)聯(lián)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVL、aVR、aVF）、胸導(dǎo)聯(lián)（V1～V6）、12 導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)構(gòu)建DLM 識(shí)別竇性心律期間潛在的房室結(jié)折返性心動(dòng)過速和房室折返性心動(dòng)過速，4 個(gè)模型適用性皆良好，該模型側(cè)重以QT 間期作為預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。這些研究展現(xiàn)了人工智能具有比臨床醫(yī)師更強(qiáng)的特征提取能力，減少了隱匿性CVD 的漏診率。目前，基于單導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)開發(fā)的DLM 表現(xiàn)都較為穩(wěn)定，為其在便攜式設(shè)備上的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。DLM 還能實(shí)現(xiàn)對(duì)“心臟年齡”的估計(jì)[17]，心臟年齡與實(shí)際年齡差異較大者可能合并更多并發(fā)癥與異常的心電節(jié)律[18]。

2.2 電解質(zhì)紊亂

電解質(zhì)紊亂是臨床常見的情況，在急診及重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）中尤為常見，其癥狀常不明顯但可導(dǎo)致臟器功能失調(diào)、心血管急癥等惡性后果。電解質(zhì)紊亂可在心電圖上有特異性表現(xiàn)，但由于大部分改變難以識(shí)別，目前臨床醫(yī)師人工判讀的靈敏度仍具有很大的提升空間。2019 年，Galloway等[19]開發(fā)了通過心電圖檢測(cè)高鉀血癥的DLM，利用449 380 例患者的2 個(gè)導(dǎo)聯(lián)（Ⅰ和Ⅱ）和4 個(gè)導(dǎo)聯(lián)（Ⅰ、Ⅱ、V3 和V5）的心電數(shù)據(jù)構(gòu)建了CNN。2 個(gè)導(dǎo)聯(lián)的AUC 為0.853～0.883，4 個(gè)導(dǎo)聯(lián)的AUC 為0.880～0.901，該模型對(duì)高鉀血癥心電圖診斷的靈敏度顯著高于人工判讀，其假陰性率低，靈敏度達(dá)90%時(shí)，特異度為55.0%～63.2%，可作為高鉀血癥良好的篩查工具。Lin等[20]以40 180 例患者的心電數(shù)據(jù)開發(fā)了檢測(cè)低鉀血癥及高鉀血癥的DLM，并與CVD 及急診專家們進(jìn)行了一場(chǎng)“人機(jī)對(duì)戰(zhàn)”，結(jié)果表明，人工智能判讀能力顯著高于人工。另一項(xiàng)來自Kwon等[21]的研究以92 140 例患者的12 導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)開發(fā)了檢測(cè)血液中多種電解質(zhì)（鉀、鈉、鈣）情況的DLM，結(jié)果提示，該模型性能較好（AUC 為0.866～0.945），但其內(nèi)外部檢驗(yàn)結(jié)果相差較大，性能有待進(jìn)一步完善。在此基礎(chǔ)上，Lin等[22]以39 例甲狀腺毒性周期性麻痹患者及502 例低鉀血癥患者的心電數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，開發(fā)出篩查甲狀腺毒性周期性麻痹的DLM，該模型平均絕對(duì)誤差為0.26 mEq/L，AUC 接近0.8。以上研究表明DLM 在根據(jù)心電圖診斷電解質(zhì)紊亂中具有良好適用性，為實(shí)現(xiàn)對(duì)電解質(zhì)的無創(chuàng)性監(jiān)測(cè)及預(yù)測(cè)創(chuàng)造了可能。

2.3 貧血

貧血作為最常見的血液系統(tǒng)疾病，全球有超過20 億患者受其影響。貧血病常為隱匿性，重度貧血患者休克風(fēng)險(xiǎn)大。既往研究表明，重度貧血患者可能導(dǎo)致貧血性心肌病，出現(xiàn)QRS 振幅降低、QT 間期延長、T 波倒置等心電圖改變，及時(shí)采取措施糾正貧血可改善心血管循環(huán)，避免出現(xiàn)心肌損傷[23-25]。2020 年，Kwon等[23]首次以45 250 例患者單導(dǎo)（Ⅰ）、肢體導(dǎo)聯(lián)及12 導(dǎo)聯(lián)的心電數(shù)據(jù)構(gòu)建3 個(gè)篩查血紅蛋白≤10 g/dl 患者的DLM 并評(píng)價(jià)其效果，結(jié)果顯示12 導(dǎo)聯(lián)DLM 在內(nèi)外部檢驗(yàn)中均展現(xiàn)了較好的性能，AUC為0.901～0.923；單導(dǎo)和肢體導(dǎo)聯(lián)DLM 的性能較弱，AUC 為0.841～0.890。進(jìn)一步利用內(nèi)、外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)與年齡、性別、體重指數(shù)、心率、是否存在心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)進(jìn)行多因素logistic 回歸后，發(fā)現(xiàn)12 導(dǎo)聯(lián)DLM 預(yù)測(cè)值與貧血結(jié)果顯著相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比為127.11，（95%CI：73.84～219.94，P ＜0.000 1），提示心電圖有機(jī)會(huì)成為貧血患者的無創(chuàng)性篩查方法，并可將其與穿戴式設(shè)備結(jié)合，從而使貧血患者及時(shí)得到診療。

2.4 糖尿病

糖尿病是當(dāng)今社會(huì)的一個(gè)值得關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，其是許多疾病的誘因或病因，如視網(wǎng)膜病變、慢性腎臟疾病、CVD 等。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟調(diào)查顯示，2017 年全球有4.51 億（18～99 歲）糖尿病患者，2045年預(yù)計(jì)增加到6.93 億。據(jù)估計(jì)，49.7%的糖尿病患者未得到診斷[26]。糖尿病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為有創(chuàng)性血清學(xué)檢驗(yàn)，且受諸多條件限制。既往研究表明，大部分糖尿病患者心電圖可出現(xiàn)異常改變，且心電圖改變程度與發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[27-28]。2021 年，Lin等[29]采用57 185 例患者心電數(shù)據(jù)構(gòu)建的DLM 來檢測(cè)患者的心電圖變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白，研究結(jié)果表明，該DLM 的AUC 為0.825 5，其預(yù)測(cè)值與死亡率、新發(fā)慢性腎臟疾病、新發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.53（95%CI：1.08～2.17）、1.56（95%CI：1.30～1.87）、1.51（95%CI：1.13～2.01），且結(jié)果提示該模型更容易發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥較少的糖尿病患者，該研究證明DLM 可通過心電圖對(duì)糖尿病患者進(jìn)行篩查，有機(jī)會(huì)及時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病、減少其并發(fā)癥發(fā)生、提高患者生存質(zhì)量及預(yù)后。

2.5 膿毒血癥

膿毒血癥是ICU 患者發(fā)生死亡的首要原因，全世界每年有超過3 000 萬例確診，死亡率高達(dá)30%。研究表明，在膿毒血癥早期若控制不當(dāng)，則會(huì)引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，晚期則表現(xiàn)為免疫抑制狀態(tài)，治療費(fèi)用昂貴，早發(fā)現(xiàn)、早治療成為重點(diǎn)[30]。既往研究中，50%被診斷為膿毒血癥的患者有心功能障礙的跡象，可伴有QRS 波延長、振幅降低等表現(xiàn)，但由于這些改變的特異度不高（如振幅降低亦可見于肥胖人群），目前有關(guān)心電圖與膿毒血癥相關(guān)性的研究甚少。2020 年，Kwon等[31]首次利用46 017 例患者的單導(dǎo)（Ⅰ）、肢體導(dǎo)聯(lián)及12 導(dǎo)聯(lián)的心電數(shù)據(jù)構(gòu)建DLM，其AUC 為0.863～0.901，提示QT 間期和T 波與膿毒血癥有關(guān)，該研究揭開了DLM 在膿毒血癥無創(chuàng)性篩查及監(jiān)測(cè)的序幕，借人工智能進(jìn)一步探索了膿毒血癥患者心電圖波形改變的特點(diǎn)，為今后研究指明了方向。

2.6 其他

目前也研究表明，DLM 對(duì)地高辛中毒的篩查能力并不亞于人工判讀[32]，DLM 也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)低蛋白血癥的篩查[33]等。

3 小結(jié)與展望

基于DLM 的心電圖波形分析在多系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用提示其具有多種可能性。DLM 使心電圖這種無創(chuàng)、價(jià)格適宜、耗時(shí)短的檢查方法在健康篩查中可發(fā)揮更大的價(jià)值，能為患者取得切實(shí)的利益。DLM 提高了人或機(jī)器對(duì)心電圖形的特征提取能力及抗干擾能力，打破了臨床醫(yī)師目前對(duì)一些隱匿性疾病難以診斷的局面，或許將來深度學(xué)習(xí)能在ICU 或急診此類需要常規(guī)心電監(jiān)護(hù)的科室發(fā)揮關(guān)鍵作用。

DLM 給臨床帶來巨大驚喜的背后同樣也存在著一些問題，如DLM 的診斷過程及標(biāo)準(zhǔn)仍是不透明的，現(xiàn)有的研究結(jié)果可以有指向性地引導(dǎo)研究者探索可視化DLM 的診斷依據(jù)，并且深入研究依據(jù)與相關(guān)疾病的關(guān)系[34]。從實(shí)際出發(fā)，DLM 難以做到靈敏度與特異度兼得，應(yīng)該根據(jù)場(chǎng)景特點(diǎn)而有的放矢，如靈敏度高的模型用于對(duì)疾病的篩查，特異度高的模型用于對(duì)疾病的鑒別診斷。DLM 無法達(dá)到100%的準(zhǔn)確度，最終都需要臨床醫(yī)師再次確定結(jié)果，考慮其對(duì)隱匿性疾病強(qiáng)大的探查能力，將其與便攜式設(shè)備結(jié)合是未來的大勢(shì)所趨，但這需要對(duì)DLM 進(jìn)行更加精簡的轉(zhuǎn)換才能更加適配。許多研究都還停留在模型構(gòu)建上，未將模型進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，需要繼續(xù)深入研究，確定DLM 與其受益者之間的相關(guān)性及DLM 與傳統(tǒng)檢查方法之間檢出率是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。