張洋洋，李玲玲，白佳，楊瑩，楊虹，呂海宏

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2蘭州大學第一醫(yī)院內分泌科

腸促胰島素是腸道分泌的激素，包括葡萄糖依賴的促胰島素肽和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）。GLP-1由位于空腸、回腸、結腸、直腸遠端I細胞在機體攝入碳水化合物、脂質和混合食物后刺激分泌，能促進葡萄糖刺激的胰島素分泌，還可通過減少肝臟胰高血糖素釋放、減緩胃排空和抑制食欲來維持血糖穩(wěn)態(tài)［1］。GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）是GLP-1的類似物，屬于腸促胰島素模擬物類，可通過增強腸促胰島素效應增強降糖效果。目前，GLP-1RA的非降糖治療作用成為相關領域的研究熱點。GLP-1RA因其有效的血糖控制、減重效果及心臟保護作用，在肥胖癥、非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）和心血管疾病（CVD）的治療中表現(xiàn)出較好的應用效果［2］。同時，GLP-1RA的減重效果及對生殖代謝的調節(jié)作用也為多囊卵巢綜合征（PCOS）的治療提供了更多手段［3］。近期還有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA有助于增加2型糖尿病（T2DM）患者的骨密度，預防骨質疏松［4］。現(xiàn)就GLP-1RA的非降糖治療作用相關研究進行綜述。

1 GL-1RA的減肥作用

肥胖是全球主要的健康問題之一，與T2DM、心臟疾病及骨關節(jié)炎等其他疾病有關?？刂企w質量可緩解肥胖相關并發(fā)癥。然而減肥和保持長期減肥難度大，生活方式控制難以達到減重后長期維持狀態(tài)，而減肥手術因指征嚴格及術后相關并發(fā)癥的限制，并不適用于大多數(shù)肥胖患者，因此相關藥物的研究不斷深入。GLP-1RA是治療T2DM的新型藥物，不僅能有效降低血糖，還能降低體質量［5］。肥胖是長期能量攝入超過消耗的結果，而GLP-1RA主要通過降低食欲和饑餓感，增加飽腹感，延緩胃排空等作用，減少能量攝入，達到減肥的效果［6］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GLP-1受體（GLP-1R）激活具有調節(jié)代謝和飲食行為的作用。研究表明，艾塞那肽治療可增加肥胖患者對低熱量食物的反應，抑制對高熱量食物的欲望；中腦邊緣GLP-1R激活可減少饑餓驅動的進食、進食的愉快感及進食動機［7］。最近一項研究調查了司美格魯肽治療對肥胖患者胃排空、食欲和能量攝入的影響，發(fā)現(xiàn)至試驗20周時，與安慰劑相比，接受司美格魯肽治療的患者饑餓感降低，飽腹感增加，能量攝入減少，體質量明顯減輕［8］。臨床前研究表明，高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠應用利拉魯肽可使體內脂肪重新分配（減少內臟脂肪，皮下脂肪相對增加），并促進皮下白色脂肪組織的褐色樣變重塑，進而糾正代謝紊亂［9］。GLP-1RA治療的主要不良反應為輕度至中度的、短暫的胃腸道反應。研究顯示，司美格魯肽劑量增加期間，胃腸道不良反應最常見，但胃腸道不良反應消失后，體質量減輕持續(xù)存在，這表明GLP-1RA治療導致的胃腸道不良反應并不是體質量減輕的原因［10］。目前，GLP-1RA對肥胖癥的治療作用仍是研究熱點。GLP-1RA在肥胖青少年和兒童的治療中也有應用［11］。不良生活方式是青少年和兒童肥胖的主要原因之一。研究表明，使用GLP-1RA作為生活方式干預的輔助手段是有效、安全的［12］。此外，還有研究顯示，GLP-1RA治療在減輕體質量的基礎上，可以延長減肥效果，這與不使用藥物的行為療法所觀察到的體質量反彈形成了鮮明對比［13］。

2 GLP-1RA通過多途徑改善PCOS患者臨床結局

PCOS是育齡期女性最常見的內分泌疾病，是無排卵性不孕癥的主要原因。PCOS的表現(xiàn)主要包括高雄激素血癥（HA）、多囊卵巢、持續(xù)性無排卵、胰島素抵抗（IR）等，PCOS同時與多種疾病的發(fā)病有關。目前，該病發(fā)病機制尚未明確，治療主要基于癥狀和改變生活方式等。研究表明，GLP-1RA對PCOS有治療作用，可以減輕PCOS相關癥狀，同時治療各種共病。

2.1 降低體質量指數(shù)（BMI）和IR代謝綜合征的各種特征如肥胖（尤其是腹型肥胖）和IR在多數(shù)PCOS患者中都存在。研究表明，無論受孕模式如何，肥胖女性的生殖結局都較差，較高的BMI與較差的生育預后相關，減輕體質量可改善PCOS患者的生殖和代謝功能［14］。流行病學調查顯示，近70%的PCOS患者存在IR，最終可發(fā)展為T2DM［15］。雖然肥胖可能引起IR的累加效應，但是IR在體質量正常和超重PCOS患者中比例都較高。有學者研究了二甲雙胍單藥（MET組）和聯(lián)合艾塞那肽（COM組）治療PCOS的效果，結果顯示，治療12周后COM組在降低體質量、BMI、腰圍方面的效果優(yōu)于MET組，并顯著改善超重、肥胖PCOS患者的血糖控制效果和胰島素敏感性［16］。由此可見，GLP-1RA的減重效果在PCOS患者中仍然存在，并且，GLP-1RA在減輕PCOS患者體質量的同時，還可糾正IR狀態(tài)。

2.2 減輕HA除了IR和肥胖，HA也是PCOS患者的另一重要臨床特征。據(jù)估計，超過80%的有HA體征或癥狀（包括多毛癥、痤瘡或脫發(fā)）的女性患有PCOS。有研究評估了GLP-1RA對PCOS患者代謝和生殖功能的影響，結果顯示，GLP-1RA可減輕體質量，增加月經(jīng)頻率，降低雄烯二酮、游離睪酮水平，糾正肥胖PCOS患者的HA［14］。FROSSING等［17］對72例PCOS患者進行隨機臨床試驗，結果顯示，與安慰劑相比，每日1.8 mg利拉魯肽治療26周后，PCOS患者游離睪酮降低19%?？梢姡珿LP-1RA可以通過減輕HA達到更好的臨床生育結局。然而，GLP-1RA降低雄激素的具體作用機制仍需進一步探討。

2.3 調整月經(jīng)周期、誘導排卵慢性無排卵是PCOS患者的重要臨床表現(xiàn)，可能表現(xiàn)為月經(jīng)稀少、閉經(jīng)和（或）不孕。多項研究表明，GLP-1RA有助于調整PCOS患者的月經(jīng)周期，誘導排卵。一項研究調查了176例超重或肥胖PCOS患者的自然受孕率，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽組患者自然受孕率明顯高于二甲雙胍組（分別為43.60%、18.70%）［18］。同時，SALAMUN等［19］發(fā)現(xiàn)，低劑量利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍孕前治療在提高體外受精妊娠率方面優(yōu)于單用二甲雙胍，累積受孕率也增加。該研究對象也包括生活方式改變干預無效和對一線生殖治療方案有抵抗的婦女。

3 GLP-1RA的抗骨質疏松作用

眾所周知，T2DM會導致骨量丟失、骨骼脆性增加，容易引起骨折。然而，越來越多的證據(jù)表明，GLP-1RA治療T2DM的同時具有骨保護作用。骨細胞膜上有GLP-1R分布，表明GLP-1可能對骨細胞有直接影響。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可促進骨形成并增強骨質［20］?；贕LP-1RA首要的降糖作用，其對糖尿病患者骨骼影響的相關研究較多。一項薈萃分析納入了38項隨機對照試驗，涉及39 795例T2DM患者，結果顯示，使用GLP-1RA可顯著降低T2DM患者的骨折風險，并且獲益程度取決于治療持續(xù)時間［21］。體質量減輕會導致骨質流失。BUNCK等［22］對69例接受二甲雙胍治療的T2DM患者同時給予艾塞那肽或甘精胰島素治療，結果顯示只有艾塞那肽組患者治療后體質量顯著降低并保持骨密度水平。由此可見，與胰島素相比，艾塞那肽在減重的同時對骨密度沒有不利影響。GLP-1RA治療對骨骼影響的研究已經(jīng)延伸到糖尿病患者以外的人群。眾所周知，長期應用糖皮質激素會引起骨質疏松甚至脆性骨折。YANG等［23］的動物實驗結果表明，與對照組相比，利拉魯肽治療能顯著改善大鼠骨密度和骨微觀結構，并通過減少骨吸收和促進骨形成逆轉糖皮質激素性骨質疏松。研究表明，GLP-1RA治療可能對老年骨質疏松也有積極作用。ZHANG等［24］使用衰老大鼠模型評估了Exendin-4（一種GLP-1RA）的抗骨質疏松作用，結果發(fā)現(xiàn)，Exendin-4可促進成骨細胞增殖，上調骨代謝基因（OPG、RANKL、BGP）表達，下調衰老相關基因（p16、p21、p53）表達。然而，GLP-1RA影響骨代謝的具體機制仍不清楚，目前認為其主要通過GLP-1R/MAPK信號通路、GLP-1R/PI3K/AKT信號通路和Wnt/β-catenin通路影響骨代謝，詳細機制仍需進一步闡明。

4 GLP-1RA對CVD的治療潛力

CVD是T2DM常見且嚴重的共病，T2DM治療藥物的心血管安全性已成為個體化治療的重要參考因素。薈萃分析顯示，GLP-1RA治療T2DM具有良好的心血管安全性，并且可以降低主要不良心血管事件發(fā)生率、CVD死亡率和全因死亡風險［25］。另外，一項大型臨床試驗證實，GLP-1RA治療可減少心血管風險高危的糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率，同時表明，盡管各種GLP-1RA在結構、效力和對CVD風險的影響方面存在差異，但給予足夠劑量和療程治療后可明顯改善CVD的結局［26］?；赥2DM是房顫的獨立危險因素，HAMEDI等［27］觀察了T2DM患者應用GLP-1RA與心房顫動發(fā)生的關系，結果顯示，GLP-1RA可以通過刺激竇房結增加心率，但不增加發(fā)生心房顫動的風險。

對于單純心血管病患者，GLP-1RA的療效也得到了證實。GLP-1是急性心肌梗死患者發(fā)生心血管事件和死亡的生物標志物，尤其對早期心血管事件，GLP-1的效能優(yōu)于其他已明確的生物標志物（如超敏C反應蛋白、肌鈣蛋白T、腦鈉肽前體和腎小球濾過率）［28］。急性心肌梗死患者GLP-1水平升高，心肌梗死后GLP-1分泌增加，通過增強左心室收縮力保護心臟［29］。對于接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性心肌梗死患者，GLP-1RA治療可以減少心肌梗死面積。盡管GLP-1RA對心血管系統(tǒng)的作用機制尚不清楚，但研究顯示GLP-1RA對心血管系統(tǒng)具有獨立于降糖之外的作用，包括降低體質量、收縮壓、舒張壓，降低血漿膽固醇水平，改善內皮功能障礙，降低動脈粥樣硬化風險等。GLP-1RA對脂質譜的修飾主要表現(xiàn)為血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇降低，低密度脂蛋白適度降低及高密度脂蛋白水平升高［13］，這些均與良好的心血管事件結局有關。

5 GLP-1RA對NAFLD的治療作用

NAFLD是患病率最高的慢性肝病之一。NAFLD包括一系列進行性病理改變，從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞癌。NAFLD與肝臟相關病死率增加有關［30］。NAFLD惟一經(jīng)過驗證的治療方法是減肥。近年來，許多動物模型實驗和人體試驗研究評估GLP-1RA對肝臟脂肪含量的影響，認為GLP-1RA治療可能是體質量管理的新替代方案。

NAFLD主要的病理改變?yōu)橹|積累、脂毒性和炎癥。膳食攝入量增加、脂肪從頭生成和游離脂肪酸（FFA）攝取增加造成的脂肪堆積是肝脂肪變性的重要驅動力。此外，肥胖個體的IR導致脂肪分解加速，可引起FFA從脂肪組織到肝臟轉移增加［31］。IR脂肪組織是促炎細胞因子（包括腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β和白細胞介素6）的主要來源之一，炎癥因子在肝脂肪變性和NASH的發(fā)展中起著至關重要的作用［32］。研究表明，GLP-1R的激活可能通過改善胰島素信號通路功能、降低肝細胞脂毒性、改善線粒體功能等減輕肝脂肪變性［33］。

肝酶升高的NAFLD患者發(fā)生NASH、肝硬化和終末期肝病的風險高于肝酶正常患者。因此，肝酶是評估GLP-1RA治療NAFLD效果最常用的指標。LIU等［34］對艾塞那肽和甘精胰島素治療新診斷T2DM合并NAFLD患者的療效進行評價，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽和甘精胰島素均能降低初治T2DM合并NAFLD患者的肝臟脂肪含量，而艾塞那肽能更好地降低肝酶水平。然而，肝酶不是炎癥或肝細胞損傷的理想標志物，肝酶變化不一定與肝臟組織學改變平行。因此，在設計臨床試驗評估GLP-1RA對NAFLD的療效時，仍然需要肝臟組織病理學評估。研究者進行肝組織學研究顯示，GLP-1RA有助于減輕NAFLD的肝脂肪變性和肝纖維化。UNSAL等［35］對50例T2DM合并NAFLD的患者給予艾塞那肽治療，結果顯示，治療6個月后患者肝酶水平降低，肝臟纖維化評分得到改善。

NAFLD從單純性脂肪變性到NASH，都有不同程度的免疫炎癥，最終進展為肝硬化。GLP-1RA還可減輕NFALD患者的炎癥反應。高敏C反應蛋白（hsCRP）水平可以區(qū)分肝脂肪變性和NASH，特別是嚴重的NASH，并且與潛在的纖維化有關。NEWSOME等［36］評估了司美格魯肽對有NAFLD風險的受試者hsCRP水平的影響，結果顯示，司美格魯肽可以顯著降低肥胖和（或）T2DM患者的hs-CRP水平。動物實驗表明，艾塞那肽可降低小鼠的空腹血糖、游離脂肪酸和甘油三酯，改善脂質組譜并降低與IR和脂毒性相關的肝臟脂肪非正常代謝產(chǎn)物，同時下調肝臟脂肪生成基因（Srebp1C、CD36）及參與炎癥、纖維化基因（Tnfa、Timp1）的表達［37］。

越來越多的研究表明，GLP-1RA在NAFLD治療中具有應用前景。不同種類GLP-1RA治療NAFLD與NAHS療效相似，表明了其改善肝功能的共同機制和“類效應”。此外，多項證據(jù)表明，GLP-1RA治療NAFLD具有多靶點作用，可能超過胰島素增敏藥物所觀察到的有益作用，具體機制目前仍不清楚。

綜上所述，GLP-1RA除降糖效果之外，在多種疾病的防治方面也有一定價值，但是，GLP-1RA對PCOS、CVD及NAFLD的臨床作用還存在爭議。除了上述疾病，GLP-1RA在一些新領域也有相關研究，如GLP-1RA被證實可以通過神經(jīng)保護作用及增強認知功能延緩阿爾茨海默病的病理過程［38］，GLP-1RA治療可能增加某些腫瘤性疾病的風險，但目前結論尚不一致。同時，GLP-1RA作用的分子機制尚不明確，需要更多的臨床循證證據(jù)及基礎研究進一步闡明。目前臨床使用的GLP-1RA是生物大分子肽制劑，生產(chǎn)成本高，皮下注射的給藥途徑限制其臨床應用，小分子口服制劑的研發(fā)迫在眉睫。此外，GLP-1受體共激動劑給藥策略已證明在動物中有益［2］，如GLP-1RA-神經(jīng)緊張素聯(lián)合治療肥胖和NASH動物模型，GLP-1RA-黑皮質素4聯(lián)合治療肥胖和糖尿病動物模型。因此，基于GLP-1RA的高效共激動劑有望成為代謝性疾病新的治療選擇。