高文杰， 田瓊， 孫晶， 邢程， 喻春釗

胰腺癌惡性程度較高，患者有效生存期十分短暫，近年來發(fā)病率不斷增加[1]。目前完整的腫瘤切除術(shù)仍是胰腺癌最重要的治療手段，但在初次診斷時(shí)只有15%～20%的患者能夠立即進(jìn)行手術(shù)[2]。但即使在腫瘤切除術(shù)后，患者長期生存率仍然有限，手術(shù)切除加輔助化療是目前主要的治療手段[3]。在過去十年中，外科手術(shù)的安全性和有效性取得了顯著進(jìn)展，手術(shù)切除和輔助化療后，圍手術(shù)期死亡率約3%，5年生存率接近30%[4]?？汕谐认侔┗颊叩囊?guī)范治療是手術(shù)后輔助化療，在ESPAC-1試驗(yàn)表明輔助化療對(duì)胰腺癌患者有較大的益處后，已有臨床數(shù)據(jù)證明了胰腺癌患者根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)情況及總生存率出現(xiàn)顯著改善[5]。目前在大多數(shù)胃腸腫瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)中新輔助治療已經(jīng)處于核心地位:已有多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證明其對(duì)食管癌、胃癌和直腸癌的有益效果[6-8]。這些研究表明，相較于輔助治療患者對(duì)新輔助治療的耐受性更好，如果術(shù)前開展輔助化療，患者對(duì)后續(xù)治療的耐受性更好[6-7]。因此，新輔助治療聯(lián)合或不聯(lián)合放化療是胰腺癌手術(shù)中的一個(gè)新概念。

1 胰腺癌新輔助治療的應(yīng)用前景

手術(shù)被認(rèn)為是胰腺癌患者治愈的唯一選擇，但僅手術(shù)切除是不夠的。在大多數(shù)胰腺癌患者確診時(shí)多發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者由于腫瘤晚期局部擴(kuò)散到周圍主要血管，無法通過手術(shù)進(jìn)行有效治療[9]。在這些局部晚期或低轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，新輔助治療增加了實(shí)現(xiàn)可切除性手術(shù)的前景。近期一項(xiàng)收集了575例局部晚期胰腺癌患者的分析顯示，與基于吉西他濱的新輔助治療相比，應(yīng)用FOLFIRINOX的聯(lián)合化療或放化療方案后高達(dá)60%的局部晚期胰腺癌患者可成功切除，邊緣陰性可切除腫瘤的切除率更高，具有顯著的生存益處[10]。

2 新輔助治療對(duì)胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥的影響

根據(jù)安德森癌癥中心數(shù)據(jù)庫2002年至2007年的胰腺癌患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，以了解對(duì)多模式治療胰腺癌的效果，其中大多數(shù)患者(n=115)術(shù)后接受了輔助化療，但只有少數(shù)患者(n=50)接受了新輔助治療，隨訪結(jié)果顯示表明，新輔助化療對(duì)患者的存活率有顯著的改善，這些有手術(shù)并發(fā)癥的患者與接受新輔助治療但未接受手術(shù)的患者存活率相同[11]。

在幾項(xiàng)新輔助化療的二期試驗(yàn)中，沒有患者因新輔助治療的毒性而拒絕手術(shù)[12-13]。在關(guān)于新輔助治療與輔助化療效果的研究中，結(jié)果顯示新輔助治療后手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率非常低，尤其是胰瘺的發(fā)生率極低[14]。最近的一項(xiàng)Meta分析也證實(shí)新輔助治療能夠顯著降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[15]。

3 胰腺癌新輔助治療對(duì)營養(yǎng)狀況的影響

存在營養(yǎng)不良的胰腺癌患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于營養(yǎng)狀況正常的患者[16]。新輔助治療的一個(gè)普遍關(guān)注點(diǎn)是由于治療相關(guān)的毒性對(duì)患者的潛在有害影響。一項(xiàng)以體重和皮膚褶皺厚度被用作營養(yǎng)狀況的衡量標(biāo)準(zhǔn)的二期試驗(yàn)證明，在新輔助治療期間，患者的營養(yǎng)狀況確實(shí)存在一定程度的惡化[17]。在一項(xiàng)關(guān)于新輔助化療對(duì)胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥影響的研究中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)嘔吐癥狀的患者營養(yǎng)狀況惡化最為明顯，但只有極少數(shù)患者在吉西他濱/順鉑新輔助治療后出現(xiàn)相關(guān)嘔吐。42%的患者在研究開始時(shí)血清前白蛋白水平異常，并且在新輔助治療期間患者血清前白蛋白水平明顯恢復(fù)，這一觀察結(jié)果可能歸因于通過支架置入和兩個(gè)月的低毒性化療恢復(fù)了膽汁流量[18]。

4 新輔助治療下的胰腺癌組織學(xué)改變

新輔助治療對(duì)于胰腺腫瘤的形態(tài)學(xué)改變是非特異性的，以變性壞死、炎癥反應(yīng)、腫瘤周圍組織纖維化為主[19]。原發(fā)性腫瘤切除后，病理學(xué)家可以對(duì)新輔助治療的治療效果進(jìn)行客觀評(píng)分。2006年至2012年對(duì)美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫近15 000例胰腺癌患者的分析中，新輔助治療后的腫瘤具有較低的T期和N期。此外，在進(jìn)行新輔助治療后，患者的完全切除(R0)的切除率顯著提高[20]。即新輔助治療后T期和N期較低，神經(jīng)周圍和淋巴血管浸潤率較低，R0切除率較高[21]。Zargar等[22]研究中，新輔助治療后胰腺癌的R0可切除率為77%，Heinrich等[23]報(bào)道的新輔助治療后胰腺癌的R0可切除率為89%。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)表明，聯(lián)合化療方案(吉西他濱/順鉑)相較于吉西他濱單藥治療，療效更加顯著[24]。

5 胰腺癌新輔助治療對(duì)患者生存期的影響

由于缺乏足夠有力的隨機(jī)試驗(yàn)，新輔助治療對(duì)胰腺癌患者長期結(jié)果影響的現(xiàn)有證據(jù)多來自Ⅱ期試驗(yàn)和回顧性數(shù)據(jù)庫分析。Gillen等[25]研究顯示，新輔助治療后接受胰腺切除術(shù)的患者的總生存率略好于潛在治愈性胰腺切除術(shù)后接受輔助治療的患者生存率，其中接受新輔助治療的可切除癌癥患者的總生存期為23.3個(gè)月，即使是局部不可切除的癌癥患者，如果在新輔助治療成功后進(jìn)行切除，總生存期也可達(dá)到20.5個(gè)月。荷蘭最新的一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究亞組分析提示，新輔助治療能夠有效延長臨界可切除胰腺癌患者的總生存期、無進(jìn)展生存期等[26]。韓國一項(xiàng)多中心Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果也提示，接受新輔助治療的臨界胰腺癌手術(shù)患者R0切除率、中位生存期等均明顯提高[27]。以上Ⅱ期試驗(yàn)和大型數(shù)據(jù)庫分析表明，新輔助治療的有益效果包括手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低、治療暴露率高和局部治療效果明顯，總體生存率也十分令人信服。

6 我國新輔助治療的主要方案及適應(yīng)證

目前，臨床上根據(jù)患者體能狀態(tài)主要使用以下4種新輔助治療方案。

6.1 FOLFIRINOX方案

適用于體能較好的患者，具體方案為第一天，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～90 min，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注，然后氟尿嘧啶繼續(xù)2 400 mg/m2靜脈滴注46 h，每兩周重復(fù)一次。可根據(jù)患者情況將奧沙利鉑用量調(diào)整為68 mg/m2靜脈滴注2 h，伊立替康調(diào)整為135 mg/m2靜脈滴注60～90 min。

6.2 吉西他濱+白蛋白紫杉醇方案

適用于體能較好的患者，具體方案為：①白蛋白紫杉醇，125 mg/m2靜脈滴注；②吉西他濱第1、8、15天，1 000 mg/m2靜脈滴注，時(shí)間不少于30 min。以上方案每4周重復(fù)一次?？筛鶕?jù)患者情況將白蛋白紫杉醇及吉西他濱調(diào)整為第1、8天使用，每3周重復(fù)一次。

6.3 吉西他濱+替吉奧方案

適用于體能較好的患者，具體方案為：①吉西他濱第1、8天，1 000 mg/m2靜脈滴注，時(shí)間不少于30 min；②替吉奧：體表面積<1.25 m2每次40 mg；體表面積≥1.25 m2，且<1.50 m2，每次50 mg；體表面積≥1.50 m2，每次60 mg，口服，2次/d，第1～14天，以上方案每3周重復(fù)一次?？筛鶕?jù)患者情況替吉奧用量調(diào)整為：體表面積<1.25 m2每次30 mg；體表面積≥1.25 m2，且<1.50 m2，每次40 mg；體表面積≥1.50 m2，每次50 mg，口服，2次/d，每3周重復(fù)一次。

6.4 吉西他濱為基礎(chǔ)的放化療方案

適用于體能較差的患者，具體方案為：①化療：吉西他濱第1、8、15天，1 000 mg/m2靜脈滴注，時(shí)間不少于30 min，②放療：2.4 Gy/F，15次，總量36 Gy?？筛鶕?jù)患者情況吉西他濱用藥時(shí)間調(diào)整為第1、8天使用，每3周重復(fù)一次。

胰腺癌新輔助治療的最佳方案，目前臨床上尚無定論，仍需高質(zhì)量臨床研究及相關(guān)研究，為尋找最適的治療方案。目前FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白紫杉醇及以吉西他濱為基礎(chǔ)的放化療是胰腺癌最常用的新輔助治療方案[28-32]。一些回顧性研究也表明FOLFIRINOX方案與吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案在胰腺癌患者總生存期、R0切除率方面并無明顯差異[33]。現(xiàn)今關(guān)于胰腺癌新輔助治療的方案較多，周期數(shù)尚無定論，多依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)性判斷。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南(2020版)中推薦患者接受2～4個(gè)周期的新輔助治療為佳[34]。目前已有研究報(bào)道顯示4～6個(gè)周期的新輔助治療對(duì)于改善胰腺癌患者的預(yù)后及提高有效生存期具有重要意義[35]。

7 展望

近年來，關(guān)于胰腺癌新輔助治療的研究進(jìn)展取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，各項(xiàng)臨床試驗(yàn)提供的有力的證據(jù)都進(jìn)一步推廣了新輔助治療。胰腺癌手術(shù)變得更加安全，并且聯(lián)合化療更加有效，術(shù)后病死率也大幅度下降。使手術(shù)的適應(yīng)證已經(jīng)從可切除的胰腺癌(一期和二期)擴(kuò)展到局部晚期疾病(三期)，讓能夠采取手術(shù)治療的胰腺癌患者比例大幅度增加。但目前仍然缺乏可靠的隨機(jī)試驗(yàn)來證實(shí)新輔助治療的優(yōu)勢(shì)。隨著對(duì)胰腺癌的認(rèn)識(shí)越來越深入，是否需要進(jìn)行新輔助治療仍存在一些疑問，期待后續(xù)開展更多高質(zhì)量的臨床研究來夯實(shí)新輔助治療的根基，進(jìn)一步改善可切除、交界性可切除和主要不可切除胰腺癌患者的預(yù)后。未來胰腺癌新輔助治療的臨床實(shí)踐方案將會(huì)更加的安全、高效、完善。胰腺癌患者的治療方案也將更加科學(xué)和個(gè)體化。