李巖，趙偉光

(邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056002)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是中老年人最常見的一種退行性關(guān)節(jié)疾病[1]。隨著世界人口老齡化的日益加劇，KOA的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[2-4]。目前，該病已成為醫(yī)學(xué)研究的最重要課題之一。膝關(guān)節(jié)疼痛既是該病的主要癥狀，同時(shí)也是患者就診的主要原因。目前相關(guān)指南都將KOA的疼痛治療與保膝治療一樣作為該病的核心管理措施[5-11]。KOA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未完全明確。近年來隨著研究的不斷深入，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)KOA疼痛的機(jī)制有了更深刻的認(rèn)識(shí)，對(duì)某些臨床表現(xiàn)有了全新的解釋。本文就KOA疼痛機(jī)制及相關(guān)影響因素的研究進(jìn)展綜述如下。

1 KOA疼痛的機(jī)制

既往的研究多認(rèn)為，軟骨磨損是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)疼痛的主要病因，因而采用膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛會(huì)減輕。但在臨床上采用保膝截骨手術(shù)，如腓骨截骨或脛骨高位截骨術(shù)，術(shù)后疼痛也能得到緩解，盡管軟骨破壞的情況并未修復(fù)和改善，反而是一些全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者仍會(huì)殘留持續(xù)慢性疼痛。有研究[12]認(rèn)為，保膝截骨手術(shù)后患者疼痛能夠得到緩解，可能與膝關(guān)節(jié)周圍軟組織張力獲得再次平衡有關(guān)，而與軟骨磨損無明確因果關(guān)系。但是，目前有關(guān)這方面的研究仍較少。

膝關(guān)節(jié)軟骨表面無血管和神經(jīng)，所以軟骨的變化與KOA疼痛無直接關(guān)系，但是軟骨磨損后造成的軟骨下骨暴露與膝關(guān)節(jié)持續(xù)性或間斷性疼痛有關(guān)。軟骨下方的骨髓病變與KOA疼痛有關(guān)。Morgan等[13]研究認(rèn)為，80%的KOA患者會(huì)出現(xiàn)軟骨下方的骨髓病變，該病變多見于膝關(guān)節(jié)應(yīng)力增加的區(qū)域，病理表現(xiàn)為脂肪壞死、局部骨髓纖維化和骨小梁微骨折。膝關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)主要感知本體感覺和傷害性感覺，其中70%～80%為感知慢痛的無髓鞘C類纖維和交感神經(jīng)，傷害感受器在滑膜、脂肪墊和關(guān)節(jié)囊中最密集，所以這些部位是感知疼痛最敏感的部位[14]。軟骨降解可能是啟動(dòng)疼痛機(jī)制的主要因素。因?yàn)檐浌墙到猱a(chǎn)物可以促進(jìn)炎癥因子和化學(xué)物質(zhì)如神經(jīng)肽、前列腺素及組胺等的釋放，這些物質(zhì)通過直接刺激傷害感受器、降低其疼痛閾值或刺激滑膜中成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子及白介素等炎性介質(zhì)等方式而引發(fā)疼痛。此外，上述炎性介質(zhì)也可刺激暴露的軟骨下骨內(nèi)的神經(jīng)而產(chǎn)生疼痛[13,15-17]。除以上外周性疼痛機(jī)制外，中樞敏化性疼痛機(jī)制也在KOA疼痛中發(fā)揮著重要作用。持續(xù)的膝關(guān)節(jié)慢性疼痛可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中疼痛反射回路的長(zhǎng)時(shí)間過度興奮，這種現(xiàn)象稱為中樞敏化。而中樞敏化可增加自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)，降低激活閾值，擴(kuò)大疼痛感受區(qū)域[18-19]。中樞敏化患者對(duì)疼痛和觸覺高度敏感，可表現(xiàn)為痛覺過敏、異位疼痛、異常性疼痛和持續(xù)疼痛，其中痛覺過敏和異常性疼痛是中樞敏化的2個(gè)突出特點(diǎn)。這就可以解釋KOA患者疼痛程度與刺激強(qiáng)弱及刺激時(shí)間不一致的情況，如較弱的刺激可以引發(fā)強(qiáng)烈的疼痛或疼痛刺激因素消失后膝關(guān)節(jié)局部仍然存在較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)疼痛等。中樞敏化機(jī)制形成的具體過程包括：①大腦中參與疼痛調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)如前額葉皮層、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核及上丘等會(huì)表現(xiàn)出與中樞敏化相一致的興奮性增高，證明人體大腦中對(duì)感覺信號(hào)的處理發(fā)生了改變，放大了疼痛刺激。②脊髓突觸傳導(dǎo)及背角神經(jīng)元興奮性提高、下行傳導(dǎo)系統(tǒng)抑制作用下降。由于神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和P物質(zhì)過量釋放，作用于突觸后受體，從而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，引發(fā)膜受體和離子通道磷酸化，這些細(xì)胞內(nèi)改變最終使激活閾值降低，而引起突觸疼痛傳導(dǎo)增強(qiáng)，從而有助于維持中樞敏化；下行傳導(dǎo)系統(tǒng)中重要的介質(zhì)如去甲腎上腺素和5-羥色胺等釋放減少，造成皮質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)、下丘腦、藍(lán)斑和腦干等形成的下行信號(hào)傳導(dǎo)通路受到抑制，造成脊髓背角神經(jīng)元的突觸傳導(dǎo)減弱，從而引發(fā)疼痛的刺激過分放大。

2 KOA疼痛的相關(guān)影響因素

2.1 影像學(xué)改變

2.1.1KOA疼痛程度與X線表現(xiàn)的關(guān)系 既往多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，KOA患者的X線表現(xiàn)與膝關(guān)節(jié)疼痛緊密相關(guān)；并認(rèn)為關(guān)節(jié)間隙越狹窄，膝關(guān)節(jié)疼痛越明顯。但是在臨床上越來越多的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，KOA患者的X線表現(xiàn)與膝關(guān)節(jié)疼痛程度存在不一致性。早在1952年Kellgren通過觀察煤礦工人的膝關(guān)節(jié)X線片發(fā)現(xiàn)，具有放射學(xué)KOA表現(xiàn)的工人中只有24%的工人主訴膝關(guān)節(jié)疼痛，而無放射學(xué)KOA表現(xiàn)的工人中有8%的工人主訴膝關(guān)節(jié)疼痛[20]。Lawrence等[21]的研究結(jié)果顯示，Kellgren-Lawrence影像分級(jí)為Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的KOA患者中主訴疼痛的占比分別為39%和46%。多數(shù)研究[22-26]認(rèn)為，疼痛癥狀與KOA的X線表現(xiàn)無明顯相關(guān)性。有研究[27-28]認(rèn)為，只有關(guān)節(jié)退變嚴(yán)重的KOA患者的X線表現(xiàn)與疼痛程度呈正相關(guān)。

膝關(guān)節(jié)疼痛程度與X線表現(xiàn)不一致的原因主要為：①KOA的疼痛機(jī)制復(fù)雜，涉及關(guān)節(jié)滑膜、半月板、韌帶及軟骨下骨等多組織結(jié)構(gòu)病變、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化及患者個(gè)體差異等，而X線僅可以顯示骨贅形成、關(guān)節(jié)間隙變窄、骨囊腫及軟骨下骨化等的變化。②疼痛評(píng)估量表屬于主觀性判斷，缺乏客觀性標(biāo)準(zhǔn)。③膝關(guān)節(jié)間隙的狹窄程度僅屬于國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì)推薦的一部分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其余評(píng)價(jià)內(nèi)容還包括膝關(guān)節(jié)周圍骨贅嚴(yán)重程度以及是否存在磨損或骨硬化等[28]。由此可見，在評(píng)估KOA患者的疼痛程度時(shí)不能單獨(dú)依據(jù)X線表現(xiàn)。

2.1.2KOA疼痛程度與MRI表現(xiàn)的關(guān)系 MRI可以顯示整個(gè)關(guān)節(jié)腔多個(gè)組織結(jié)構(gòu)的變化。KOA患者的MRI一般表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)股骨和脛骨內(nèi)外側(cè)骨髓損傷(bone marrow lesions，BMLs)、軟骨缺損或變薄、骨贅、韌帶損傷、滑膜增厚、關(guān)節(jié)腔積液、半月板損傷變性及腘窩囊腫等?；贛RI評(píng)估KOA病變程度的標(biāo)準(zhǔn)，比較有影響力的是全膝關(guān)節(jié)核磁共振成像評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和波士頓-利茲膝關(guān)節(jié)炎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[29-30]，這2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)所納入的評(píng)估指標(biāo)幾乎涵蓋了所有涉及KOA的組織變化。KOA最常見的特征是軟骨缺損和骨贅形成，而韌帶異常最少見。BMLs與膝關(guān)節(jié)疼痛有明顯相關(guān)性，BMLs面積增大，膝關(guān)節(jié)疼痛隨之加重，反之則膝關(guān)節(jié)疼痛減輕[31-32]，但其具體機(jī)制仍待研究。有研究[33-34]通過微陣列技術(shù)對(duì)比分析了取自膝關(guān)節(jié)置換過程中的BMLs和正常軟骨下骨的區(qū)別，結(jié)果顯示在BMLs區(qū)域中多個(gè)分子水平通道被激活，參與了血管神經(jīng)再生及組織重建，整個(gè)過程中可能與骨髓組織感知痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)更加敏感有關(guān)。有研究[35]顯示，相對(duì)于正常膝關(guān)節(jié)，內(nèi)側(cè)和外側(cè)髕股關(guān)節(jié)中BMLs會(huì)增加膝關(guān)節(jié)疼痛的概率。Cotofana等[36]的研究結(jié)果顯示，股骨和脛骨軟骨下骨裸露現(xiàn)象與疼痛有關(guān)，特別是負(fù)重區(qū)中心存在中度以上骨缺損造成的軟骨下骨裸露時(shí)疼痛更加明顯，股脛關(guān)節(jié)至少有一個(gè)軟骨下骨裸露區(qū)(denuded areas of subchondral bone，DAB)的患者比沒有DAB者存在更明顯的中度至重度負(fù)重性膝關(guān)節(jié)疼痛；尤其當(dāng)負(fù)重區(qū)中心區(qū)域存在10%以上的DAB時(shí)，膝關(guān)節(jié)疼痛更明顯；此外，與軟骨內(nèi)骨贅型DAB相比，軟骨缺失型DAB更能引起膝關(guān)節(jié)疼痛。Magnusson等[37]研究了MRI改變與早期KOA疼痛的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半月板擠壓、全層軟骨缺失及骨贅形成與膝關(guān)節(jié)疼痛有關(guān)。Macfarlane等[38]研究了KOA疼痛與MRI表現(xiàn)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半月板根部撕裂與膝關(guān)節(jié)疼痛增加有關(guān)。Sayre等[39]研究了122名KOA患者M(jìn)RI動(dòng)態(tài)改變與KOA疼痛的嚴(yán)重程度及進(jìn)展的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨贅和軟骨下硬化與疼痛嚴(yán)重程度有關(guān)，而疼痛的進(jìn)展與骨贅和軟骨缺損有關(guān)；認(rèn)為只有當(dāng)無血管神經(jīng)組織的軟骨發(fā)展到嚴(yán)重或全層缺損而造成軟骨下骨的暴露面積擴(kuò)大，才會(huì)產(chǎn)生疼痛。

2.2 滑膜炎另一個(gè)與KOA疼痛相關(guān)的指標(biāo)為滑膜炎，并且隨著滑膜炎的加重，膝關(guān)節(jié)疼痛也隨之加重。研究[16]顯示，滑膜炎評(píng)分越高，患者膝關(guān)節(jié)疼痛越嚴(yán)重。Baker等[40]采用1.5T MRI增強(qiáng)技術(shù)檢查了454例KOA患者，在調(diào)整了年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)及BMLs等因素后，發(fā)現(xiàn)在主訴疼痛的KOA患者中有80%的患者患有滑膜炎，且發(fā)生疼痛的風(fēng)險(xiǎn)是無滑膜炎患者的9.2倍，即使在無放射學(xué)KOA改變的患者中滑膜炎也會(huì)增加膝關(guān)節(jié)疼痛的概率。O’neill等[33-34]于癥狀性KOA患者的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射80 mg甲基強(qiáng)的松龍后，對(duì)患者膝關(guān)節(jié)行含釓造影劑的增強(qiáng)MRI檢查(該檢查可以很好地區(qū)分滑膜的炎癥和滲出液且能清楚顯示滑膜的外觀，是識(shí)別滑膜炎的最佳方法)并記錄滑膜組織體積(synovial tissue volume，STV)；結(jié)果顯示，疼痛減輕的KOA患者的STV減小、滑膜炎減輕；而在6個(gè)月內(nèi)疼痛復(fù)發(fā)的KOA患者的STV體積增加、滑膜炎癥狀加重，這說明滑膜炎與膝關(guān)節(jié)疼痛關(guān)系密切。滑膜炎導(dǎo)致KOA疼痛的機(jī)制可能是通過炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子激活敏化感覺神經(jīng)，或通過滑膜增厚或滲出增加機(jī)械性刺激痛覺感受器等途徑引起疼痛，目前滑膜炎介導(dǎo)的疼痛機(jī)制尚不清楚。髕下脂肪墊(infra-patellar fat pad，IPFP)屬于膝關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜外的特殊脂肪組織，與關(guān)節(jié)滑膜有密切的關(guān)系，該組織中的脂肪細(xì)胞被證明是炎癥因子和關(guān)節(jié)內(nèi)瘦素分泌的重要來源。此外，IPFP富含血管并受傷害性神經(jīng)纖維支配，這表明它可能與KOA疼痛有關(guān)[41]。有研究[42]認(rèn)為，面積較大的IPFP通過減震機(jī)制可以防止關(guān)節(jié)軟骨損害的加重，從而減輕疼痛。Steidle-Kloc等[42]的研究結(jié)果顯示，IPFP的大小與KOA疼痛無關(guān)，不建議通過手術(shù)減少IPFP的體積來改善KOA疼痛癥狀。

2.3 氣候變化多數(shù)KOA患者的關(guān)節(jié)疼痛會(huì)因寒冷、潮濕等氣候環(huán)境變化而加重。但是，目前國(guó)內(nèi)有關(guān)膝關(guān)節(jié)疼痛與氣候變化的關(guān)系以及氣候變化引起疼痛加重的具體機(jī)制的研究較少。早在18世紀(jì)，KOA患者可因疼痛加重預(yù)測(cè)天氣變化尤其是暴風(fēng)雪這一現(xiàn)象就引起相關(guān)學(xué)者的注意，但當(dāng)時(shí)受限于方法學(xué)的限制而研究進(jìn)展緩慢[43]。1948年瑞典隆德大學(xué)Edstr?m等[44]在相對(duì)恒定的溫度和濕度(32 ℃，35%)的病房里治療KOA患者，并觀察到在這種相對(duì)較干熱的環(huán)境下，受累關(guān)節(jié)周圍的腫脹及疼痛癥狀明顯減輕。這是較早研究氣候環(huán)境對(duì)關(guān)節(jié)影響的文獻(xiàn)。1963年Zhao等[45]在溫度、濕度及氣壓可控的房間里證實(shí)了濕度增加和氣壓增大可以使KOA患者疼痛增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)這種因溫度、濕度及氣壓變化而使疼痛加重的現(xiàn)象約影響了2/3的KOA患者，類似的現(xiàn)象也常見于其他慢性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)及纖維肌痛綜合征等[46-47]。

在寒冷氣候下濕度增加可加重關(guān)節(jié)疼痛，且老年女性及易焦慮的患者更容易受氣候影響。有研究[48-50]認(rèn)為，溫度及濕度的變化能引起受累膝關(guān)節(jié)周圍組織的擴(kuò)張和收縮，從而引發(fā)疼痛；低溫可以引起關(guān)節(jié)液黏度增高，使其流動(dòng)性降低，導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬，使關(guān)節(jié)對(duì)機(jī)械性疼痛刺激更加敏感；氣壓增高促使關(guān)節(jié)液通過關(guān)節(jié)缺損處擠出，引起關(guān)節(jié)僵硬和疼痛；環(huán)境的變化會(huì)影響患者的心情，影響患者對(duì)疼痛的感知度。疼痛處于波動(dòng)狀態(tài)下的患者，罹患抑郁、焦慮或情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)比疼痛持續(xù)穩(wěn)定者更大；KOA會(huì)造成患者社會(huì)孤立風(fēng)險(xiǎn)增加約1.47倍。Peultier等[51]研究發(fā)現(xiàn)，氣壓每增加1 kPa可以使疼痛增加1.02倍，而降雨、溫度的變化與疼痛無關(guān)；并認(rèn)為其可能的機(jī)制為施加在軟骨細(xì)胞上的靜水壓力通過改變細(xì)胞形態(tài)而誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的高表達(dá)，而這種致痛性因子可以通過細(xì)胞途徑加重疼痛。氣壓增加還可以引起女性KOA患者手部疼痛[52]。Mcalindon等[53]研究發(fā)現(xiàn)，氣壓增加可使疼痛增加，雖然患者在正常生活中無法感知到氣壓的變化，但是因?yàn)樘鞖獾淖兓缃涤甑扰c氣壓變化密切相關(guān)。Azzouzi等[54]的研究表明，在冬季，濕度與疼痛有關(guān)；在夏季，溫度及氣壓與疼痛有關(guān)，而在春季濕度、溫度和氣壓則與疼痛無關(guān)。Savage等[55]的研究表明，陽光充足及濕度的降低可以有效緩解病情。Moss等[56]的研究結(jié)果顯示，神經(jīng)活躍型KOA患者存在廣泛的疼痛過敏，其臨床癥狀可以明顯受到氣候的影響。Wright[57]的研究也發(fā)現(xiàn)，KOA患者存在廣泛的冷痛覺過敏。而Ferreira等[58]研究發(fā)現(xiàn)KOA患者疼痛加重與溫度、濕度、氣壓及降雨無相關(guān)性。Fu等[59]研究發(fā)現(xiàn)，僅髖關(guān)節(jié)疼痛與每日溫度變化有關(guān)，而與溫度、濕度、氣壓及降雨無關(guān)。Jena等[60]研究發(fā)現(xiàn)，因關(guān)節(jié)或背部疼痛而就診的患者與雨天無明確相關(guān)性，可能需要進(jìn)一步深入研究。Timmermans等[61]的研究結(jié)果顯示，KOA患者相比于正常人戶外活動(dòng)更少，溫度和濕度對(duì)KOA患者戶外活動(dòng)時(shí)間及強(qiáng)度有影響，但天氣變化對(duì)正常人群的戶外活動(dòng)影響更大，而KOA患者反而受其影響更小。

3 小 結(jié)

目前KOA疼痛的具體機(jī)制尚未完全闡明，臨床上與疼痛癥狀有關(guān)的影像學(xué)特征及KOA疼痛的相關(guān)影響因素是研究的熱點(diǎn)。今后應(yīng)以更廣闊的視角和更加細(xì)致深入的研究進(jìn)一步明確KOA疼痛機(jī)制，從而更好地為KOA防治提供更多的參考依據(jù)。