李博 鄒衛(wèi)龍 左石

膽囊癌(gallbladder carcinoma,GBC)是消化系統(tǒng)第5大惡性腫瘤，也是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]，由于早期缺乏特異性癥狀，加之其災(zāi)難性的侵襲力使得大多數(shù)病變?cè)谕砥诓琶鞔_診斷。即使獲得根治性切除機(jī)會(huì)，預(yù)后依然很差，5年生存率低于5%[2]。大約有70%的GBC是在膽囊良性疾病(如膽囊結(jié)石、膽囊炎、膽囊息肉等)接受標(biāo)準(zhǔn)膽囊切除術(shù)術(shù)中或術(shù)后病理檢查意外發(fā)現(xiàn),稱為意外膽囊癌(incidentally gallbladder cancer，IGBC)[3]。隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù) (laparoscopic cholecystectomy,LC) 在膽道外科的廣泛開(kāi)展，IGBC的報(bào)道近年明顯增多， LC或開(kāi)腹膽囊切除術(shù)后病理學(xué)標(biāo)本中，IGBC 檢出率高達(dá)0.2%～3.3%[4]。IGBC是一種潛在可治愈的疾病，T1aN0和T2N0分期的IGBC病例5年總生存率分別可達(dá)99%和70%，總體中位生存期(26.5個(gè)月)明顯優(yōu)于非意外診斷的原發(fā)性GBC病人(3～13個(gè)月，中位生存期9.2個(gè)月)[5]，但其更好的預(yù)后與診斷后及時(shí)恰當(dāng)?shù)靥幚聿呗韵嚓P(guān)。IGBC診斷后的處理時(shí)機(jī)、方法及其對(duì)預(yù)后的影響缺乏既定的指導(dǎo)方針和明確的共識(shí)。

一、誘發(fā)IGBC風(fēng)險(xiǎn)因素

誘發(fā)IGBC的危險(xiǎn)因素有很多，如年齡≥65歲、慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽囊息肉、黃疸、女性、堿性磷酸酶升高、局灶性膽囊壁增厚≥5 mm、膽胰管合流異常和膽管擴(kuò)張癥等[6]，而無(wú)上述危險(xiǎn)因素的病人發(fā)生偶發(fā)GBC的可能性很低。膽結(jié)石疾病是GBC的主要危險(xiǎn)因素，而檢出的IGBC病例中95.6%與膽石病有關(guān)[7]。其他不太常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素包括膽囊壁鈣化、腺瘤性息肉、肥胖、雌激素、膽總管囊腫和化學(xué)致癌物[8]。膽囊息肉是膽囊壁突入管腔的隆起物，常在腹部超聲檢測(cè)到不隨體位移動(dòng)、與周圍膽汁相比高回聲、無(wú)聲影且附著于膽囊壁，被認(rèn)為是GBC的癌前病變，全球成年人口中的患病率為3%～7%[8]。印度一項(xiàng)對(duì) 2 076例膽囊切除樣本分析顯示，息肉的大小、形態(tài)和病人的年齡與膽囊息肉惡變的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，大約4%～9%的病例中，膽囊息肉與膽結(jié)石有關(guān)。年齡(>50歲)、大小(直徑>10 mm)和單發(fā)息肉是惡性膽囊息肉的獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。印度另外一項(xiàng)1 268例取自術(shù)前全面的臨床和放射學(xué)評(píng)估無(wú)任何類型的GBC證據(jù)、證實(shí)為良性膽囊病病人的膽囊切除標(biāo)本中，發(fā)現(xiàn)16例(1.26%)IGBC中女性比例高于男性，可能是因?yàn)榕约に卮萍に卦黾恿四懼心懝檀嫉娘柡投龋瑥亩黾恿嘶寄懯〉目赡苄?。正常膽囊壁厚度?～2 mm。大體組織病理學(xué)檢查，膽囊壁厚度>3 mm稱為膽囊壁增厚[9]，膽囊黏膜難以通過(guò)術(shù)前內(nèi)鏡檢查觀察到，幾乎不可能在放射學(xué)和肉眼檢查中被診斷出來(lái)，尤其是難以根據(jù)膽囊壁厚度診斷[10]。因此，診斷早期GBC或IGBC的唯一方法是顯微鏡組織病理學(xué)檢查，所有良性的膽囊標(biāo)本都應(yīng)該在膽囊切除術(shù)后送去做常規(guī)組織病理學(xué)檢查，是增加IGBC檢出最安全的方法[11]，以免漏診IGBC。

從術(shù)中識(shí)別、懷疑到術(shù)后意外的病理發(fā)現(xiàn)，IGBC的表現(xiàn)多種多樣且隱匿。受多樣性以及其他社會(huì)和經(jīng)濟(jì)因素，如病人因素(年齡、共病)和腫瘤特征(原發(fā)腫瘤分期和腫瘤分化)影響，確診后根治性切除時(shí)間間隔、根治性切除術(shù)式選擇、是否聯(lián)合新輔助化療等處理策略尚存各種爭(zhēng)議。

二、IGBC不同臨床分期的手術(shù)方案

根治性切除術(shù)是獲得治愈可能的唯一方法，能獲得較術(shù)前發(fā)現(xiàn)的GBC更好的臨床總體生存率。規(guī)范化手術(shù)治療的基礎(chǔ)之一是根據(jù)病理分期指導(dǎo)手術(shù)方式，術(shù)中可疑GBC病人，應(yīng)常規(guī)性行快速冷凍切片活組織病理學(xué)檢查；術(shù)后病理學(xué)檢測(cè)確診的IGBC命名應(yīng)為早期、進(jìn)展期或晚期GBC，病理學(xué)分期按TNM分期命名，遵循2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)聯(lián)合發(fā)布的第8版TNM分期系統(tǒng)指導(dǎo)手術(shù)方案[12]。

1.Tis期與T1a期的手術(shù)方式:局限于黏膜上皮層(Tis期)和固有層(T1a期)的腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)極低，多數(shù)病人無(wú)需行淋巴結(jié)清掃。臨床IGBC多以腺癌為主，T、T2多見(jiàn)，組織分化程度高，經(jīng)評(píng)估后手術(shù)切除率高，可顯著改善預(yù)后[13]。單純膽囊切除術(shù)即可達(dá)到R0切除并獲得良好的遠(yuǎn)期療效， 5年生存率約為100%[14]，在確認(rèn)膽囊管切緣陰性時(shí)無(wú)需追加根治性切除術(shù)。因此，為防止術(shù)中膽囊穿孔、膽汁外漏而造成的種植轉(zhuǎn)移，建議即使良性疾病行膽囊切除術(shù)，也應(yīng)使用標(biāo)本袋回收膽囊標(biāo)本，對(duì)于預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移和降低腫瘤復(fù)發(fā)非常重要[15]。

2.T1b期的手術(shù)方式:侵入肌層(T1b期)的腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。同樣重要的是要確定腫瘤是位于膽囊肝床還是位于膽囊腹膜側(cè)，以及腫瘤在膽囊壁的位置(底部、體部或頸部)，膽囊床側(cè)膽囊壁無(wú)漿膜層，淋巴引流與血供方面與肝臟密切相關(guān)，成為膽囊切除術(shù)后常見(jiàn)的擴(kuò)散部位[16]。臨床上對(duì)于該期采取單純膽囊切除術(shù)亦或是根治性切除術(shù)仍有爭(zhēng)議。Ha等報(bào)道T1b期IGBC病人分別采取單純膽囊切除術(shù)與根治性切除術(shù)后，其遠(yuǎn)期預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T1b期 IGBC 病人再次手術(shù)也未觀察到明確的生存獲益。然而更多的證據(jù)表明，與單純膽囊切除術(shù)相比，T1b期病人行根治性切除術(shù)可獲得更好的5年生存率。但是，T1b GBC的淋巴結(jié)陽(yáng)性率約為21%[17]，我們認(rèn)為，T1b期病人聯(lián)合肝臟切除是否遠(yuǎn)期獲益暫不明確，但該期淋巴結(jié)及肝床微轉(zhuǎn)移的幾率不容忽視。在綜合評(píng)估的前提下，建議行根治性切除術(shù)聯(lián)合完全門(mén)靜脈周圍淋巴清掃術(shù)應(yīng)被視為標(biāo)準(zhǔn)治療方法，即膽囊切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃，包括或不包括肝組織楔形切除(距膽囊床2 cm以上)。

3.T2期的手術(shù)方式:侵入腹膜側(cè)肌周結(jié)蹄組織(T2a期)和肝臟側(cè)肌周結(jié)蹄組織(T2b期)的腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約9%～30%，單純膽囊切除術(shù)常造成腫瘤殘留及血管轉(zhuǎn)移，達(dá)不到R0切除標(biāo)準(zhǔn)。肝臟側(cè)T2期GBC腫瘤血管、神經(jīng)侵犯率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均明顯高于腹膜側(cè)[18]。膽囊床周圍肝臟楔形切除是為防止距原發(fā)腫瘤邊緣2 cm內(nèi)的肝組織出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或浸潤(rùn)腫瘤病灶。在對(duì)膽囊靜脈引流的研究發(fā)現(xiàn)，該靜脈穿透膽囊床，S4B段和S5段的灌注率分別為37%和52%[19]。然而，日本膽道外科學(xué)會(huì)對(duì)293例PT2 GBC病人進(jìn)行的調(diào)查顯示，膽囊床肝臟楔形切除組和肝 S4B/5 擴(kuò)大切除組的存活率沒(méi)有差異。此外，他們的研究還顯示，肝轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)的部位并不局限于 S4B/5 段。在目前的研究中，他們觀察到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)GBC病人的預(yù)后有很大影響。這項(xiàng)研究表明，只要R0切除達(dá)到肝切除的程度就不應(yīng)被視為預(yù)后因素[20]。Cho等[21]報(bào)道也表明，無(wú)論腫瘤位置如何，肝切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃的 T2期病人生存率并不優(yōu)于接受區(qū)域淋巴結(jié)清掃但未行肝切除的病人。Lee等[22]研究表明，聯(lián)合肝切除(區(qū)域淋巴結(jié)清掃和肝楔形切除或肝臟S4b+S5段切除)的T2B期腫瘤病人5年生存率為80.3%，明顯高于未行肝切除病人的30.0%，而聯(lián)合肝切除的T2a期病人生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們的經(jīng)驗(yàn)是：在目前缺乏關(guān)于T2a期腫瘤的大樣本研究環(huán)境下，考慮T2a期肝臟侵犯的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)行肝組織楔形切除(距膽囊床2 cm以上)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃；T2b期病人傾向于聯(lián)合肝切除術(shù)能帶來(lái)更好的生存率，建議行肝臟S4B+S5段切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

4.T3期與T4期的手術(shù)方式:穿透漿膜和(或)直接侵入肝臟和(或)一個(gè)鄰近器官或結(jié)構(gòu)的T3期腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約39%～72%，根據(jù)受累程度、其他受侵部位及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)手術(shù)方式的選擇至關(guān)重要，若能達(dá)到R0切除，可明顯提高病人5年生存率[23]。T3、T4腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)受累比例高達(dá)78%～85%，第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)42%～71%。膽囊三角和膽總管周圍淋巴結(jié)是最常見(jiàn)的受累淋巴結(jié)，而確診腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的病人可能無(wú)法從根治性切除中受益。對(duì)于T3～T4期IGBC 病人建議肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈和膽管骨骼化，至少切除6組淋巴結(jié)，包括N1(膽囊三角、膽總管周圍、肝門(mén)淋巴結(jié)、肝十二指腸韌帶)和N2(胰腺周圍、門(mén)靜脈周圍、十二指腸周圍和肝總動(dòng)脈)。陽(yáng)性淋巴結(jié)比率被認(rèn)為是術(shù)后生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，淋巴結(jié)清掃的質(zhì)量和腫瘤的生物學(xué)特性被證明是重要的預(yù)后因素[24]。

大部分學(xué)者認(rèn)為，單純膽囊切除+肝組織楔形切除 + 局部淋巴結(jié)清掃并不能提高該期病人遠(yuǎn)期療效。肝床受累程度<2 cm，除膽囊切除術(shù)外，肝臟S4b+S5段切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃已達(dá)成基本共識(shí)。肝床受累程度≥2 cm、右肝轉(zhuǎn)移灶、膽囊三角受侵或肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)行右半肝或右三葉+區(qū)域淋巴結(jié)清掃[25]。伴鄰近器官侵犯，可進(jìn)行綜合性評(píng)估，以R0切除為首要前提，追加受累器官聯(lián)合切除。對(duì)于T3和更高分期的腫瘤，局部晚期腫瘤合并膽道和門(mén)靜脈或肝動(dòng)脈主干血管受累或直接侵入兩個(gè)或更多肝外器官或結(jié)構(gòu)的T4期腫瘤的病人，通常需要擴(kuò)大肝切除術(shù)以獲得R0切緣，只要病人肝臟儲(chǔ)備功能正常適合手術(shù)，能達(dá)到R0根治就需要擴(kuò)大根治性肝切除[26]，T4期不是擴(kuò)大根治術(shù)的絕對(duì)手術(shù)禁忌，病人仍可從中獲益。至于T3期IGBC病人第二次根治手術(shù)是否常規(guī)行肝外膽管聯(lián)合切除存在一定的爭(zhēng)議，膽囊管切緣的狀態(tài)是至關(guān)重要的選擇參考。如果惡性細(xì)胞陽(yáng)性，建議切除膽總管，以優(yōu)化手術(shù)陰性的切緣和肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)[26]。Wang等[27]報(bào)道，肝外膽管聯(lián)合切除可獨(dú)立影響T3期病人的總體生存率，聯(lián)合切除在一定程度上是合理的。而更多的研究表明，聯(lián)合肝外膽管切除并不能改善生存及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，既不能預(yù)防局部復(fù)發(fā)，且影響病人術(shù)后恢復(fù)[28]。我們認(rèn)為，不應(yīng)將肝外膽管聯(lián)合切除視為根治性切除術(shù)的強(qiáng)制措施，對(duì)于沒(méi)有直接侵犯肝十二指腸韌帶和膽囊管的晚期IGBC病人，肝外膽管切除術(shù)可能是不必要的。對(duì)于年輕的膽胰合流異常病人或膽囊管和(或)肝外膽管明確受侵犯的病人，可根據(jù)情況選擇相對(duì)積極的肝外膽管聯(lián)合切除。

三、IGBC再次手術(shù)治療

1.再次手術(shù)時(shí)機(jī)及處理：目前大部分的研究圍繞IGBC再次手術(shù)的手術(shù)方案、時(shí)機(jī)、綜合治療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)和總體預(yù)后等方面的影響尚未達(dá)成共識(shí)。過(guò)早二次手術(shù)處于炎癥水腫期，增加了發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)；過(guò)晚二次手術(shù)可能因腫瘤惡性程度高及腫瘤擴(kuò)散，失去根治性切除的機(jī)會(huì)。多種因素決定了IGBC根治性切除的可能性，疾病的分期、腫瘤生物學(xué)和技術(shù)因素在確定再次手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)方面起著重要作用。標(biāo)準(zhǔn)性膽囊切除術(shù)和根治性膽囊切除術(shù)的間隔時(shí)間延長(zhǎng)是一個(gè)不利的預(yù)后因素。然而，作為復(fù)發(fā)的影響因素，疾病的分期比兩次手術(shù)之間的時(shí)間間隔更重要。有人建議早期干預(yù)以提高可切除率，而另一些人主張推遲進(jìn)行以獲得更加精細(xì)的腫瘤生物學(xué)分析、病理學(xué)分期指導(dǎo)術(shù)式選擇和過(guò)渡性綜合治療。Ethun等[29]通過(guò)回顧性分析，將IGBC病人再次手術(shù)時(shí)間分三組：短于4周、4～8周和超過(guò)8周，評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于IGBC病人，再次切除的最佳時(shí)間是在初次膽囊切除術(shù)后4 ～8周。目前研究發(fā)現(xiàn)， 2周內(nèi)接受再次手術(shù)的病人總體預(yù)后較好，并有望獲得更好的遠(yuǎn)期療效[30]。我們認(rèn)為，綜合評(píng)估有望獲得根治性切除的病人，IGBC發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于病理早期階段。最大限度地減少并發(fā)癥和最大限度地提高病人的安全，等待時(shí)間是必要的。根據(jù)IGBC分期，一旦最終的組織病理學(xué)分期可行根治性手術(shù)，再手術(shù)應(yīng)爭(zhēng)取2～4周內(nèi)盡早再次手術(shù)。

2.再次手術(shù)方式 (腹腔鏡或開(kāi)腹) ：隨著腹腔鏡技術(shù)的普及與發(fā)展，術(shù)前評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)明顯放寬，術(shù)中或術(shù)后發(fā)現(xiàn)IGBC病例顯著上升。然而將腹腔鏡適應(yīng)證擴(kuò)展至IGBC的再次根治性手術(shù)往往包括更加復(fù)雜的手術(shù)成分，入肝切除、肝門(mén)骨骼化、肝十二指腸淋巴結(jié)清掃和膽腸吻合，甚至包括聯(lián)合臟器切除。腹腔鏡或機(jī)器人行IGBC根治術(shù)可以達(dá)到與開(kāi)腹手術(shù)相似的淋巴結(jié)清掃范圍，更加良好的暴露程度將更有利廓清程度，獲得R0根治；而且膽囊床楔形切除、肝葉切除、擴(kuò)大肝臟切除或膽腸吻合等在腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)也沒(méi)有手術(shù)局限[31]。腔鏡技術(shù)尚未至臻完善的早期研究認(rèn)為，腹腔鏡治療IGBC增加病人Trocar端口復(fù)發(fā)、腹膜播散的比例，因此，建議行開(kāi)腹手術(shù)。最近的報(bào)道表明，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療或開(kāi)腹手術(shù)治療的IGBC病人，生存率并無(wú)明顯差異。我們認(rèn)為，在具備腹腔鏡淋巴結(jié)清掃、肝切除和膽腸吻合術(shù)的專業(yè)知識(shí)和技能的專業(yè)微創(chuàng)肝胰膽中心，腹腔鏡或機(jī)器人根治性膽囊切除術(shù)安全可行，其腫瘤學(xué)后果相似。

四、IGBC的輔助治療

目前，關(guān)于GBC的新輔助化療已取得了一定的成績(jī)。一項(xiàng)包括膽管癌、IGBC在內(nèi)的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期研究，病人接受圍手術(shù)期化療(手術(shù)前后3個(gè)周期的吉西他濱+順鉑)或單純手術(shù)，顯示包括第二次根治性手術(shù)在內(nèi)的新輔助治療將有助于提高病人總體生存率[32]。對(duì)于膽囊切除術(shù)后綜合評(píng)估為不可根治性切除的IGBC病人，最終目標(biāo)依然是再次手術(shù)以實(shí)現(xiàn)治愈。但I(xiàn)GBC兩次手術(shù)期間是否需要新輔助化療或期間新輔助化療的收益尚無(wú)大樣本報(bào)道。Creasy等[33]研究發(fā)現(xiàn)，行吉西他濱和(或)順鉑方案新輔助化療的晚期病人，綜合評(píng)估后，30%的病人具備根治性切除的條件，14%的病人達(dá)到了R0切除。新輔助化療是外科治療術(shù)前的一種治療策略，對(duì)切除GBC的病人應(yīng)給予輔助化療。對(duì)于手術(shù)切緣(R1/R2切除切緣)呈陽(yáng)性的病人，可采用卡培他濱或吉西他濱聯(lián)合輔助化療后的放化療[34]。Xiang等[35]開(kāi)發(fā)一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)以評(píng)價(jià)IGBC后輔助化療中獲益情況，發(fā)現(xiàn)高危組使用輔助化療能有效改善總體生存期和中位生存時(shí)間(中位生存期，11.6 vs.20.1個(gè)月，P=0.01)，而低危組則不能從新輔助化療中獲益。因此，目前各種新輔助化療方案在IGBC中的應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)，大樣本多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯得尤為重要。

IGBC在臨床外科工作中并不少見(jiàn)，但是，其手術(shù)治療方案仍有很多爭(zhēng)議。深入分析病情，完善術(shù)前檢查，控制適應(yīng)證，明確病理分期，規(guī)范手術(shù)操作等對(duì)于提高手術(shù)治療的療效必不可少。IGBC病理分期早，分化程度高，規(guī)范化的外科治療能提高根治性切除機(jī)會(huì)。大樣本、多中心、前瞻性研究，將有助于形成IGBC治療策略的共識(shí)，以達(dá)到針對(duì)IGBC病人實(shí)際情況的個(gè)體化治療方案。