【摘要】 目的 探討低頻重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合治療卒中后抑郁（PSD）患者的療效。方法 選取大興區(qū)人民醫(yī)院2017年5月到2019年9月收治的100例PSD患者為研究對象，采用隨機數(shù)表法分為觀察組、對照組，各50例，對照組口服帕羅西汀治療，觀察組在對照組的基礎上采用低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療，對比兩組患者治療前、治療2個月時漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、抑郁自評量表（SDS）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）水平和不良反應發(fā)生情況。結果 治療2個月時，兩組患者HAMD、SDS、NIHSS評分水平均較治療前低（Plt;0.05），且觀察組HAMD、SDS、NIHSS評分低于對照組（Plt;0.05）；治療后，兩組患者NSE、TNF-α、IL-6水平均較治療前低（Plt;0.05），且觀察組NSE、TNF-α、IL-6水平低于對照組（Plt;0.05）；對照組不良反應發(fā)生率高于觀察組（χ2=4.000，P=0.046）。結論 在帕羅西汀的基礎上聯(lián)合低頻rTMS治療PSD患者，可有效改善其抑郁狀態(tài)及神經(jīng)功能，降低炎性反應，且具有較高的安全性。

【關鍵詞】 卒中；抑郁；低頻重復經(jīng)顱磁刺激；療效評估

【中圖分類號】 R 743 【文獻標識碼】 A

Efficacy Evaluation of Low Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in the Treatment of Post-stroke Depression NIU Yulian，WU Haiwei

Daxing District People's Hospital，Beijing 102600，China

【Abstract】 Objective To investigate the efficacy of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）in the treatment of post-stroke depression. Methods 100 patients with PSD in Daxing District People's Hospital from May 2017 to September 2019 were selected and randomly divided into observation group and control group，50 cases in each group. The control group was treated with paroxetine，and the observation group was treated with low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on the basis of the control group. Compared two groups before treatment and 2 months after treatment HAMD，SDS，NIHSS scores，NSE，TNF-α，IL-6 levels and the incidence of adverse reactions. Results After 2 months of treatment，the scores of HAMD，SDS and NIHSS in the two groups were lower than those before treatment（Plt;0.05），and the scores of HAMD、SDS and NIHSS in the observation group were lower than those in the control group（Plt;0.05）. After 2 months of treatment，the levels of NSE，TNF-α and IL-6 in 2 groups were lower than before treatment（Plt;0.05），and the levels of NSE，TNF-α and IL-6 in observation group were lower than those in control group（Plt;0.05）. After 2 months of treatment，the incidence of adverse reactions in the control group was higher than that in the observation group（χ2=4.000，P=0.046）. Conclusion The combination of paroxetine and low frequency rTMS can effectively improve the depression and nerve function of PSD patients and reduce the inflammatory response.

【Key words】 Stroke；Depression；Low frequency repeated transcranial magnetic stimulation；Efficacy assessment

腦卒中是引起人們殘疾及死亡的常見腦血管疾病，卒中后可出現(xiàn)一些并發(fā)癥，其中約一半的腦卒中患者可發(fā)生卒中后抑郁（PSD）。PSD在臨床表現(xiàn)為郁郁寡歡、記憶力下降、興趣減退、乏力疲憊、自責等，可降低患者對疾病恢復的信心，影響治療效果，甚者產(chǎn)生自殺念頭，對生命健康造成嚴重威脅［1-2］。鹽酸帕羅西汀屬于5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，目前在臨床上廣泛應用于焦慮癥、驚恐障礙、抑郁癥等疾病的治療中，療效公認，但是長期使用可能出現(xiàn)震顫、嗜睡、高血壓及胃腸道等不良反應［3］。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是近些年新興的電生理治療方式，分為低頻、高頻兩種類型，通過對大腦皮質進行磁刺激，進而對局部及遠隔部位神經(jīng)細胞興奮性造成影響，可用于治療抑郁癥［4-5］。相較高頻rTMS刺激可能導致癲癇發(fā)作，低頻rTMS刺激因其具有更高的安全性［6］和相似的療效，逐漸被臨床關注及使用。但是臨床上關于低頻rTMS聯(lián)合帕羅西汀治療PSD的研究鮮有報道，基于此本文通過對PSD患者進行探討，旨在為PSD治療提供治療依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取大興區(qū)人民醫(yī)院2017年5月到2019年9月收治的100例PSD患者為研究對象，采用隨機數(shù)表法分為觀察組（50例）、對照組（50例），其中觀察組男31例，女19例；年齡42～78歲，平均年齡（62.4±4.3）歲；卒中類型：缺血性卒中42例，出血性卒中8例；基礎疾?。焊咧Y25例，糖尿病18例，高血壓病40例；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分（10.4±2.1）分。對照組男33例，女17例；年齡43～76歲，平均年齡為（61.5±4.1）歲；卒中類型：缺血性卒中41例，出血性卒中9例；基礎疾?。焊咧Y23例，糖尿病17例，高血壓病41例；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分（10.5±2.2）分。兩組患者上述基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。納入標準：（1）參照《我國各類主要腦血管病診斷要點演變與更新》［7］進行疾病診斷，且均經(jīng)影像學檢查證實腦組織受損；（2）患者均參照《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》［8］由精神科醫(yī)師評估診斷抑郁癥，抑郁自評量表（SDS）標準分≥50分，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）24項≥20分；（3）均為首次診斷抑郁癥；（4）患者及家屬知情同意。排除標準：（1）對鹽酸帕羅西汀過敏者；（2）近三個月服用過抗抑郁藥物者；（3）伴嚴重器官功能障礙者；（4）體內(nèi)有金屬異物或植入電子裝置者；（5）伴隨認知功能障礙或不能配合治療者。本研究經(jīng)大興區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準（20190522amp;24LLKYLX-1-22）。

1.2 研究方法 入組患者均給予活血化瘀、抗血小板、降脂、降壓、營養(yǎng)神經(jīng)等基礎治療，并由康復科醫(yī)師給予早期康復指導。對照組給予早餐后服用20 mg鹽酸帕羅西汀片（中美天津史克制藥有限公司，國藥準字H10950043，20 mg/片），可根據(jù)病情調節(jié)至最高40 mg/d，連續(xù)治療60 d。觀察組在對照組的基礎上聯(lián)合低頻rTMS治療，治療儀器購自北京腦泰科技發(fā)展有限公司?；颊呷∽换虬肱P位，閉目，刺激部位為右側前額葉背外側皮質（DLPFC），線圈中線上磁刺激輸出最強點對準受試者頭皮上的刺激靶點，線圈平面與頭皮相切，手柄軸線與人矢狀線呈45°。刺激參數(shù)：刺激強度為90%靜息運動閾值，刺激頻率1 Hz，單日治療量連續(xù)1 500個脈沖，治療10 d，休息20 d，為1療程，共治療2個療程，即2個月。

1.3 觀察指標 （1）HAMD 24項評分［9］：分別于治療前、治療2月時采用HAMD 24項評分量表對患者抑郁狀態(tài)及治療療效進行評估，量表總共包括24個問題，每個問題按輕重程度計為0～4分5個等級或0～2分3個等級，總分為78分，低于8分為正常，8～20分為可能有輕度抑郁，21～35分為肯定有抑郁，gt;35分為重度抑郁癥。（2）SDS評分［10］：分別于治療前、治療2個月時通過SDS量表評估患者的抑郁狀況，該量表主要包括20個問題，根據(jù)問題程度計為1～4分，總分相加即得總粗分，乘以1.25以后取整數(shù)部分為標準分，按照中國常模結果標準分的分界值為50分，lt;50分為無抑郁，50～59分為輕度抑郁，60～69分為中度抑郁，gt;70分為重度抑郁。（3）NIHSS評分［11］：分別于治療前、治療2個月時通過NIHSS評分對患者的神經(jīng)功能進行評估，該量表主要包括13個方面，總分為42分，分數(shù)越高表示神經(jīng)功能越差。（4）生化指標檢測：分別在治療前、治療2個月時于清晨抽取5 ml靜脈血，高速離心，放入冷藏室待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）水平。（5）不良反應：記錄兩組患者可能出現(xiàn)的不良反應，主要包括頭痛、嘔吐、惡心。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療2個月時HAMD、SDS、NIHSS評分比較 兩組患者治療前HAMD、SDS、NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。觀察組治療2個月時HAMD、SDS、NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；兩組患者HAMD、SDS、NIHSS評分低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前、治療2個月時NSE水平比較 兩組患者治療前NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。觀察組治療2個月時NSE水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；兩組患者治療2個月時NSE水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前、治療2個月時TNF-α、IL-6水平比較 兩組患者治療前TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。觀察組治療2個月時TNF-α、IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；兩組患者治療2個月時TNF-α、IL-6水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 對照組患者不良反應發(fā)生情況：頭痛2例（4.0%）、嘔吐3例（6.0%）、惡心3例（6.0%）；觀察組患者不良反應發(fā)生情況：頭痛1例（2.0%）、惡心1例（2.0%）；觀察組不良反應發(fā)生率〔4.0%（2/50）〕低于對照組〔16.0%（8/50）〕，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.000，P=0.046）。所有患者不良反應經(jīng)對癥處理后癥狀緩解。

3 討論

PSD具體發(fā)病機制尚不清楚。目前主要有兩種學說：一是反應性機制學說，該學說認為PSD的發(fā)生與行為心理及社會因素有關，患者對腦卒中的應激心理反應過強，從而產(chǎn)生低落、悲觀等抑郁情緒。另一種是原發(fā)性內(nèi)源性機制學說，該學說從神經(jīng)遞質的改變和神經(jīng)解剖部位的角度出發(fā)，認為PSD的發(fā)生與腦損害部位和程度相關，是腦損傷直接作用的結果。卒中后調節(jié)情緒的神經(jīng)環(huán)路被打破，引起神經(jīng)內(nèi)分泌改變，5-HT神經(jīng)元及去甲腎上腺素神經(jīng)元（NE）及其路徑被破壞，進而減少5-HT及NE遞質，從而導致抑郁癥的發(fā)生［12］。PSD可對患者治療的依從性及治療效果造成嚴重影響，甚者有自殘、自殺的行為。鹽酸帕羅西汀是臨床上廣泛應用的治療精神類疾病的藥物，其可對突觸前神經(jīng)元再攝取5-HT及NE起到抑制作用，進而減少突觸間隙5-HT及NE的水平，且具有對膽堿能及腎上腺素能受體親和力低、作用持續(xù)、相對起效快等優(yōu)勢，但是長期應用存在不良反應局限性［13-14］。rTMS是近些年新興的無創(chuàng)、無痛電生理治療方式，又分為兩種治療頻率，其中高頻rTMS有易化局部神經(jīng)元活動的作用，可以使大腦皮質的興奮性增加［15］，而低頻rTMS有抑制局部神經(jīng)元活動的作用，可以使皮質的興奮性下降［16］。由于抑郁癥患者存在前額葉功能失衡，因而采用高頻rTMS刺激左側DLPFC或低頻rTMS刺激右側DLPFC，均可以改善抑郁癥狀［17］。兩種頻率模式治療抑郁效果相當，但是低頻rTMS在患者中的依從性及安全性更高［18］。

低頻rTMS治療PSD具體機制臨床尚未完全清楚，有學者認為其可升高抑制性γ-氨基丁酸、甘氨酸水平，降低興奮性天冬氨酸、谷氨酸水平，促進多巴胺、5-HT及NE單胺類神經(jīng)遞質的分泌，建立興奮性/抑制性氨基酸平衡來起到治療抑郁的作用［19］。也有學者認為，其是通過改善大腦皮質代謝及病灶局部血流量，進而促進神經(jīng)可塑性蛋白質分泌來起到治療抑郁的作用。腦卒中損傷神經(jīng)功能，對神經(jīng)遞質表達及情感中樞造成影響，進一步誘導主觀抑郁感受發(fā)生［20］。NSE在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞及神經(jīng)組織中廣泛分布，特異性表達于神經(jīng)元，當損傷腦細胞神經(jīng)元時，可大量入血及腦脊液中，可敏感地反映腦細胞損傷程度，故與腦細胞神經(jīng)元損傷程度及抑郁狀態(tài)密切相關［21］。本研究結果顯示，治療后觀察組NSE水平及HAMD、SDS、NIHSS評分均低于對照組，提示在帕羅西汀的基礎上聯(lián)合低頻rTMS治療PSD患者，可促進損傷細胞修復，更有效地改善其神經(jīng)功能及抑郁狀態(tài)。這可能和低頻rTMS改善大腦皮質代謝及病灶局部血流量，提高神經(jīng)元細胞抗氧化能力，修復損傷神經(jīng)相關，進而可降低NSE水平及HAMD、SDS、NIHSS評分［22］。

炎性因子在機體免疫狀態(tài)及炎性反應調節(jié)中有重要作用，還可影響生理代謝及神經(jīng)遞質的合成，其與缺血性疾病和非器質性抑郁癥等疾病的發(fā)生有一定關系。PSD患者血清TNF-α、IL-6水平高于健康者。本研究結果顯示，觀察組經(jīng)治療2個月時TNF-α、IL-6水平低于對照組，提示在帕羅西汀的基礎上聯(lián)合低頻rTMS治療PSD患者可更有效抑制其炎性反應。這可能和神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫是一個相輔相成的整體系統(tǒng)，共同維持及調節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài)有關，而低頻rTMS通過改善神經(jīng)功能來影響該系統(tǒng)，進而可調節(jié)炎性反應［23］。

本研究結果顯示，對照組不良反應發(fā)生率高于觀察組，提示在帕羅西汀的基礎上聯(lián)合低頻rTMS治療PSD患者不會增加不良反應發(fā)生率，安全可靠。而單用帕羅西汀不良反應發(fā)生率較聯(lián)合組高，這可能和部分患者病情需要增加帕羅西汀劑量有關。但本研究所選取的樣本量較少，且未對受試者進行遠期隨訪研究，后期可以繼續(xù)通過臨床隨訪和擴大樣本量進行深入研究。

綜上所述，在帕羅西汀的基礎上聯(lián)合低頻rTMS治療PSD患者，可有效地改善其抑郁狀態(tài)及神經(jīng)功能，降低炎性反應，且具有更高的安全性，可在臨床推廣使用。

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（本文編輯：楊允利）