鄭方英,張曉玲,黃浩元（廣東省惠州市第一人民醫(yī)院,廣東 惠州 516003）

再生障礙性貧血是以外周血全血細胞減少和骨髓造血細胞增生減低為特征的骨髓造血功能衰竭綜合征，貧血、出血、感染是主要的臨床表現(xiàn)[1]。重型再生障礙性貧血患者發(fā)病急且迅速，若未及時治療，會威脅患者生命健康。造血干細胞移植被認為是目前有望根治再生障礙性貧血的方法，但尋找合適的造血干細胞提供者存在一定難度，導致該方法的應用受限。環(huán)孢素是常用的免疫抑制劑，常用于預防器官或組織移植發(fā)生的排斥反應，近年來被逐漸應用于重型再生障礙性貧血的治療[2]。艾曲泊帕是新一代血小板受體激動劑，其作用主要是促進血小板的生長。艾曲泊帕和環(huán)孢素在再生障礙性貧血的治療中均有應用，但兩者聯(lián)合治療再生障礙性貧血的相關(guān)報道較少，且臨床療效和安全性缺乏循證依據(jù)?；诖?，本研究擬通過臨床對照，探討艾曲泊帕聯(lián)合環(huán)孢素治療再生障礙性貧血的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2018年1月-2021年6月收治的32例再生障礙性貧血患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各16例。對照組男性10例，女性6例，年齡30-70歲，平均（45.22±2.87）歲；合并高血壓2例，合并2型糖尿病1例，合并高血壓及2型糖尿病2例，合并高血壓病、2型糖尿病及冠心病1例。觀察組男性9例，女性7例，年齡33-70歲，平均（45.35±2.80）歲；合并高血壓3例，合并2型糖尿病1例，合并高血壓及2型糖尿病1例，合并高血壓病、2型糖尿病及冠心病1例。本研究經(jīng)患者及家屬同意及醫(yī)院倫理委員會批準，兩組患者的一般資料對比無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。診斷標準：參照《再生障礙性貧血診療指南》[3]中關(guān)于再生障礙性貧血的診斷標準。納入標準：①符合上述診斷標準者；②難治患者至少經(jīng)過兩種以上的方案治療無效；③血小板≤30×109/L等。排除標準：①自理能力不佳，無法獨立管理服藥；②對本研究使用的艾曲泊帕和環(huán)孢素藥物過敏者；③存在嚴重心肺疾病者等。

1.2 方法 對照組患者給予環(huán)孢素治療，環(huán)孢素軟膠囊（規(guī)格：25mg）100mg/次，2次/d，定時監(jiān)測血漿中藥物水平，調(diào)整劑量，保證環(huán)孢素濃度在200μg/L。觀察組患者給予艾曲泊帕聯(lián)合環(huán)孢素治療，在服用環(huán)孢素軟膠囊的基礎(chǔ)上加用艾曲泊帕片（規(guī)格：25mg），起始劑量25mg/d，最大劑量為75mg/d，監(jiān)測血常規(guī)，血小板≥200×109/L停止用藥，≥100×109/L減量至25mg/d。

兩組患者均連續(xù)治療2個月。

1.3 觀察指標和評價標準 ①臨床療效，參照再生障礙性貧血相關(guān)療效標準評定，完全有效：連續(xù)7d脫離血小板輸注，血小板＞50×109/L；部分有效：連續(xù)7d脫離血小板輸注，血小板（20-50）×109/L；無效；需要血小板輸注。總有效=完全有效率+部分有效率。②不良反應發(fā)生情況，包括皮膚色素沉著、肝功能異常、惡心嘔吐、咳嗽。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)錄入SPSS22.0軟件中分析，用[例(%)]表示計數(shù)資料，行χ2檢驗，用（±s）表表示計量資料，行t檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組臨床療效高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 不良反應發(fā)生情況 觀察組皮膚色素沉著、肝功能異常、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

再生障礙性貧血分為原發(fā)性和激發(fā)性，其中原發(fā)性的病因尚未明確，繼發(fā)性病因主要是電離輻射、放射線等物理因素、藥物、四環(huán)素、氯霉素等化學因素以及細菌感染所致的生物因素[4]。既往有研究結(jié)果顯示，Th1細胞功能亢進及白介素、腫瘤壞死因子等造血負調(diào)控因子水平過高，抑制骨髓造血功能，是再生障礙性貧血的主要發(fā)病機制[5]。近年來，造血干細胞移植和免疫抑制療法已顯著改善再生障礙性貧血患者預后，但對再生障礙性貧血的治療仍面臨諸多困境。再生障礙性貧血患者應用免疫抑制療法也只有不足70%的患者造血功能得以恢復。有研究表明，采用環(huán)孢素和艾曲泊帕為主的免疫抑制療法治療再生障礙性貧血的療效確切，也是再生障礙性貧血免疫介導致病機制的臨床佐證[6]。

環(huán)孢素是一種強效的免疫抑制劑，能夠延長皮膚、心臟、腎臟、骨髓或肺移植的存活期，其可抑制細胞介導的異體移物及遲發(fā)性皮膚超敏反應，通過對T細胞及其他細胞因子的作用，起到免疫抑制作用[7]。艾曲泊帕是一種蛋白質(zhì)的人造形式，可促使巨核細胞的增殖分化，促進血小板生成，還可促進骨髓造血干細胞的增殖和分化，起到改善造血功能的作用[8]。既往有研究結(jié)果顯示，將艾曲泊帕應用于再生障礙性貧血患者的治療中，可有效改善患者造血功能，降低不良反應發(fā)生率，療效確切[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效高于對照組，觀察組皮膚色素沉著、肝功能異常、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率低于對照組，細胞形態(tài)學發(fā)現(xiàn)觀察組骨髓間充質(zhì)干細胞抑制成脂細胞分化和促進成骨細胞分化作用強，表面艾曲泊帕聯(lián)合環(huán)孢素可有效提高再生障礙性貧血患者臨床療效，降低不良反應發(fā)生率，促使造血功能恢復，與趙海艷[10]等研究結(jié)果相符?，F(xiàn)代藥理學研究表明，環(huán)孢素可維持T細胞亞群平衡，抑制T細胞生成白介素、腫瘤壞死因子對造血的負調(diào)控，預防毒性T細胞的活化，其對骨髓造血干細胞和巨噬細胞無顯著抑制作用[11]。艾曲泊帕可通過結(jié)合血小板生成素受體的跨膜結(jié)構(gòu)域，促使血小板生成，因其與內(nèi)源性血小板生成素結(jié)構(gòu)不同，從而避免了抗血小板生成素抗體的產(chǎn)生[12-13]。兩種藥物聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同治療作用，增強治療效果。

綜上所述，艾曲泊帕聯(lián)合環(huán)孢素可有效提高再生障礙性貧血患者臨床療效，降低不良反應發(fā)生率，促使造血功能恢復，值得臨床應用與推廣。