周潔,呂子征,吳國霞△（.北京大學第三醫(yī)院延慶醫(yī)院（北京市延慶區(qū)醫(yī)院）,北京 000;.首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院（北京市結核病胸部腫瘤研究所）,北京 05）

骨髓結核是結核菌感染骨髓所致的骨髓感染性病變，通常為播散型結核病的一部分，臨床明確診斷者極為罕見。國內(nèi)外文獻報道主要以個案為主?，F(xiàn)對我院接診的1例血行播散型肺結核合并骨髓結核患者的臨床資料進行回顧性分析，同時復習相關文獻并報道如下，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 病例報告

患者，男，21歲，因“發(fā)熱伴活動后氣短半月余，加重4天”于2017年5月3日就診，患者否認結核病史及密切接觸史。1年前診斷“右側胸腔積液（性質不明）”，自述約1個月治愈。吸煙5年，平均10支／日，未戒煙。體格檢查：體溫37.3℃，脈搏106次/min，呼吸22次/min，血壓：113/70mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。雙下肺呼吸音減低，右側為著，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，心腹檢查及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。行肺部CT檢查提示雙肺彌漫性病變，右上肺斑片狀高密度影，其內(nèi)可見空洞形成，左尖后段空洞形成，右側胸膜增厚、粘連改變（見圖1-4）。血常規(guī)檢查：白細胞1.98×109/L，中性粒細胞1.32×109/L，血紅蛋白122.0g/L，血小板210×109/L；紅細胞沉降率20mm/1h；鐵蛋白637.30ng/ml；D-二聚體定量8.64mg/L FEU；結核分枝桿菌感染T細胞斑點試驗（T-SPOT）陽性；巨細胞病毒及EB病毒IgM抗體檢測、降鈣素原、G試驗、GM試驗、血培養(yǎng)等為均陰性。為明確診斷，遂行氣管鏡檢查，鏡下氣管外觀大體呈炎癥性改變。刷片及灌洗液相關病原學檢查未見有意義陽性結果，灌洗液及肺組織利福平耐藥檢測（X-pert）均為陰性。氣管黏膜活檢未見有意義陽性結果，透壁肺活檢提示有肉芽腫性炎癥，可見極少量可疑陽性桿菌（見圖5）。結合胸部影像學，考慮血行播散型肺結核診斷明確。

圖1-4 胸部高分辨CT：雙肺彌漫磨玻璃影及斑片影，雙上肺尖空洞形成。縱膈內(nèi)及肺門多發(fā)增大的淋巴結影。雙側胸腔積液，葉間少量積液

圖5 （經(jīng)支氣管鏡透壁肺活檢標本 HE×100倍 右肺基底段） 肉芽腫性炎，CK(+)，CD68(+)，PAS(-)，GMSII(-)，抗酸(可見極少量可疑陽性桿菌)，網(wǎng)織(+)。圖6 （髂后上棘穿刺標本鏡檢 HE×40倍 左側髂后上棘） 可見造血成分及骨小梁，骨髓增生略低下，造血組織約占50%，以中、晚幼粒為主，粒、紅比增高，巨核系可見。局灶可見多核巨細胞和類上皮細胞構成的肉芽腫結構。網(wǎng)織（顯示肉芽腫結構）?？顾幔ㄕ乙姺种U菌），六銨銀（-），PAS（-），CD68（+）

患者血常規(guī)檢查提示白細胞總數(shù)及血紅蛋白減低，考慮到不除外結核血行播散所致骨髓受累，遂進一步行骨髓穿刺活檢，結果提示可見肉芽腫結構，抗酸染色找見陽性桿菌（圖6）。至此，血行播散型肺結核合并骨髓結核診斷明確。

治療經(jīng)過：給予患者HRZEAm聯(lián)合抗結核治療，同時應用甲強龍40mg qd靜點治療3天后改為醋酸潑尼松20mg q12h口服序貫治療?？菇Y核治療2周后患者活動后喘憋癥狀較前有所好轉，仍間斷發(fā)熱，但體溫峰值較前有所下降，于當?shù)亟Y防所復查血常規(guī)示白細胞6.7×109/L，血紅蛋白123g/L，血小板214×109/L，肝腎功能基本正常。

2 文獻復習

以“骨髓結核”為檢索詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，以“Bone marrow”和“Tuberculosis”為檢索詞檢索PubMed、Embase及ScienceDirect數(shù)據(jù)庫，檢索時間為1988年1月-2021年5月，共檢索到英文文獻24篇，中文文獻31篇，刪去重復英文文獻6篇，重復中文文獻7篇，對剩余文獻進行仔細閱讀，最終篩選出有相關完整臨床資料的文獻17篇，10篇為中文文獻，7篇為英文文獻，均為個案報道。具體臨床資料總結見表1。

表1 17例骨髓結核患者臨床資料

3 討論

骨髓結核通常表現(xiàn)為血行播散型結核病的一部分，少數(shù)也有關于單純骨髓結核的個案報道[13]，常常因早期臨床表現(xiàn)無特異性、延遲治療而導致其成為潛在的可致死性的疾病[18-19]。

一般人口學特點：文獻報道的肺外結核占肺結核總數(shù)的18.7%-19.3%[20]，而結核病變累及骨髓的患者僅占到肺外結核患者的5.9%[19]。骨髓結核發(fā)病主要以中青年為主，男女比例1.5∶1[21]。文獻中17例患者發(fā)病年齡為13-72歲，平均46歲。約36.3%-62.5%的骨髓結核患者合并糖尿病、長期服用激素、免疫抑制劑或合并結締組織疾病等結核感染危險因素[22]，也有妊娠患者中發(fā)現(xiàn)骨髓結核的個案報道[6]，提示多數(shù)骨髓結核患者均存在不同程度免疫低下。而本例患者為青年男性，既往體健，除體形偏瘦外并未合并存在導致免疫功能低下的其他疾病，患者既往單側胸腔積液病史，自訴治療1個月好轉后未再治療，雖未能提供詳細就診信息，但結合胸部CT顯示右上肺斑片狀密度增高影，并雙肺多發(fā)纖維空洞形成，提示既往曾有結核病史可能性，未經(jīng)及時診斷及治療，此次發(fā)病為血行播散型結核病，累及肺及骨髓。

臨床表現(xiàn)：①發(fā)熱。約75%-100%的患者有發(fā)熱癥狀[22]，本文納入的17例患者均有發(fā)熱癥狀，大部分患者表現(xiàn)出結核中毒癥狀，如盜汗（23.53%）、乏力（29.41%）、納差（17.65%）、體重減輕（41.18%）等。具有咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難等呼吸道癥狀的有3例（17.65%），其余還可見一些非特異性表現(xiàn)，如骨痛、背痛、腹脹、腹痛、頭暈、頭痛、意識不清等。譚星宇[23]等人報道在不明原因發(fā)熱患者中感染性疾病最多見，約占到一半左右，其中通過血培養(yǎng)、可疑感染部位影像學檢查等常規(guī)手段，多數(shù)發(fā)熱患者在臨床上可以得到明確診斷和及時治療，但對于影像學陰性而以發(fā)熱為首發(fā)或唯一表現(xiàn)的骨髓結核感染患者，若臨床醫(yī)生忽視骨髓穿刺檢查的重要性，極易造成延誤診斷甚至漏診。②外周血象異常。常表現(xiàn)為白細胞、血紅蛋白或血小板的減少，也可見兩系或三系同時減少[24]。白細胞具有向某些致病微生物游走的趨化性，中性粒細胞在血液的非特異性細胞免疫系統(tǒng)中起著非常重要的作用，感染結核分枝桿菌后，機體對結核分枝桿菌菌體蛋白產(chǎn)生劇烈的變態(tài)反應，而因此導致的造血組織的免疫損傷是造血障礙發(fā)病的主要機制[25]。此外，脾臟能夠調節(jié)血細胞的生成與破壞，而文獻報道骨髓結核中22.7%-45.5%累及脾臟[22]，因此外周血細胞的減少可能還與脾大、脾功能亢進有一定的關系。骨髓結核患者貧血原因，一方面，因慢性感染刺激中性粒細胞釋放乳鐵蛋白，其與轉鐵蛋白競爭和鐵結合，導致血清鐵減少、鐵粒幼紅細胞陽性率減少，導致血紅蛋白合成原料不足[26]。另一方面，結核菌和組織破壞釋放的毒素，以及結核菌感染所致的如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6、干擾素等因子升高所造成的調節(jié)免疫及炎癥反應的細胞因子混亂，降低促紅細胞生成素的反應能力，減少骨髓對促紅細胞生成素反應中的紅細胞克隆的形成[27]。本文回顧性分析的文獻中有白細胞總數(shù)記錄的15例患者中，白細胞及血紅蛋白減少者各有11例（64.71%），明確有血小板減少的有5例（29.41%）。本文中患者因就診時白細胞減少而引起臨床醫(yī)生注意，及時行骨髓檢查而得以明確診斷，提示外周血常規(guī)的異常對骨髓結核的診斷有提示作用，而經(jīng)治療后大部分患者隨著結核分枝桿菌被殺滅，其外周血象均較前有好轉，可作為判定臨床治療效果的敏感指標。③肝脾腫大。骨髓結核除了常同時出現(xiàn)肺部病變外，還多合并肝脾腫大[21]，甚或出現(xiàn)巨脾[3]，文獻中17例患者中41.18%合并肝脾受累，部分病例經(jīng)肝脾活檢發(fā)現(xiàn)結核病灶有助于確診，但也應在平衡活檢利弊后選擇。文獻報道的大部分患者經(jīng)有效抗結核治療后患者肝脾腫大均較前有所好轉[4,11,17]。筆者認為，通過其他部位的病灶可明確病原學診斷的播散型結核患者應選擇簡單易行的方法，避開活檢風險較大的器官與組織，骨髓活檢安全、易行，可作為明確血行播散型結核病診斷的活檢部位。

診斷及鑒別診斷：關于骨髓結核，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，如骨髓涂片查見抗酸桿菌，骨髓病理活檢標本中發(fā)現(xiàn)肉芽腫和/或抗酸桿菌、骨髓結核菌培養(yǎng)陽性或骨髓結核聚合酶鏈反應(TB-PCR)陽性則有助于確診[22]。但因病變多為灶性浸潤，活檢陽性率較低，文獻報道有病例先后行4次骨髓活檢才得以確診[16]，因此，如高度懷疑本病時可進行多次多部位骨髓活檢，結合分子病理技術，以PCR技術檢測結核分枝桿菌DNA特異性片段，可以提高陽性率從而早期確診，避免延誤治療。對于臨床中骨髓查見單純?nèi)庋磕[病變而缺乏典型形態(tài)及抗酸染色陰性的患者，還需與常見的其他感染性肉芽腫（侵襲性真菌病、巨細胞病毒感染、Q熱、布氏桿菌感染、傷寒及副傷寒）及非感染性肉芽腫（血液系統(tǒng)疾病、非血液系統(tǒng)瘤樣病、藥物、結節(jié)?。┑认噼b別[28]。此外，在結核菌感染所致的嚴重的骨髓壞死標本中，如文獻中描述有灶性或大片狀壞死、骨髓纖維化、未見造血細胞、各階段細胞無法辨認等[9-12,15,17]，難以發(fā)現(xiàn)結核感染所具有的肉芽腫結構。有研究者推測有兩個可能的原因[9,29]：其一，結核菌感染引起的異常細胞因子（主要是腫瘤壞死因子及γ-干擾素）釋放，導致嚴重的全身炎癥和微血管系統(tǒng)的破壞，骨髓嚴重壞死掩蓋了肉芽腫結構。其二，多種細胞因子和趨化因子，特別是TNF-α水平表達的失衡，影響肉芽腫的形成。Mitsuyama[30]等人的研究表明，在基因敲除小鼠中，TNF-α基因的單一缺失可導致多發(fā)性嚴重壞死性病變而無肉芽腫的形成。

治療：對于診斷明確或高度懷疑骨髓結核的病人，建議排除其他疾病外，盡早開始聯(lián)合、有效的抗結核治療方案，多為HRZE四種藥物聯(lián)合?？菇Y核治療同時，適當給予激素治療，不但能夠減輕炎癥反應，且患者體溫控制較好，癥狀改善明顯，可以更好地增強患者治療信心及家屬配合度[21]。此外，還應重點加強營養(yǎng)支持、免疫調節(jié)等綜合治療。本文17例患者中3例未明確記錄抗結核治療方案，其余14例均采用了三聯(lián)以上的抗結核治療方案，大部分采用最常用的HRZE標準四聯(lián)抗結核方案。文獻報道的對于合并外周血象異常的患者經(jīng)有效抗結核治療后血象均較前好轉[4,8,10,12,15,17]，對于結核感染臨床癥狀好轉但外周血象仍不能恢復的，應積極查找原因。臨床上應該仔細鑒別外周血象異常是由抗結核藥物所致還是由骨髓結核所致，對于前者應該調整方案，停用對骨髓影響較大的藥物，如利福平，但是對于后者，需加強抗結核治療，以實現(xiàn)盡快減少體內(nèi)結核分枝桿菌數(shù)量，減輕免疫損傷。

預后：與預后良好的肺結核相比，文獻報道的骨髓結核的死亡率在20%-45.6%不等[22]。本文17例患者經(jīng)有效治療后大部分病情好轉，僅4例病情進展死亡或死于并發(fā)癥（腦血管意外、肺栓塞、敗血癥或呼吸衰竭）。一項回顧了十年治療經(jīng)驗的研究顯示播散型結核預后不良的因素主要可歸納為低蛋白血癥、高膽紅素血癥、腎功能不全及抗結核治療延遲等幾個方面[18]。

綜上所述，骨髓結核是血行播散型結核病在骨髓的病變，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。當患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，特別是伴有血細胞減少和肝脾腫大時應考慮到結核病可能，應考慮行骨髓活檢。骨髓結核一經(jīng)診斷，應立即行聯(lián)合抗結核化療。