林志豪，姚慧娟，陸曉彤，張 健

0 引言

丙泊酚(Propofol)屬于短效靜脈用麻醉藥，其作用機(jī)制尚未完全被了解。目前認(rèn)為其通過激動(dòng)γ-氨基丁酸受體，阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體并通過慢鈣離子通道減少鈣的流入而發(fā)揮作用[1]，臨床常用于麻醉與鎮(zhèn)靜，其起效快、作用時(shí)間短[2]。丙泊酚輸注綜合征(Propofol infusion syndrome，PRIS)是一種罕見且可能致命的藥源性疾病。國外資料顯示，PRIS發(fā)病率約為1.1%，死亡率高達(dá)18%，丙泊酚給藥劑量超過4 mg/(kg·h)，使用時(shí)間超過48 h者，易出現(xiàn)PRIS；某些癲癇患者，因需要使用較高劑量的丙泊酚，更易發(fā)生PRIS[1,3]。PRIS臨床表現(xiàn)以代謝性酸中毒最為常見，其他臨床表現(xiàn)還包括心律失常、心臟和骨骼肌的橫紋肌溶解、腎衰竭、高三酰甘油血癥、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心臟驟停[4-5]。檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)國外關(guān)于PRIS的病例報(bào)道或臨床研究報(bào)道較多[4-6]，而國內(nèi)鮮有報(bào)道，僅見滕雪[7]、方仲蓉[8]、張東航[9]等研究者報(bào)道，且均為綜述或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚未見其相關(guān)的病例報(bào)道或臨床研究?；谀壳皣鴥?nèi)外暫無針對該疾病的臨床指南和診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，本研究擬通過分析1例典型的PRIS病例，擬展示PRIS的臨床發(fā)病特點(diǎn)和表現(xiàn)，旨在為臨床早期診斷和治療提供幫助。

1 病例資料

1.1 患者基本資料 患者，男，22歲，身高180 cm，體重 65 kg，因“咀嚼時(shí)左側(cè)面部疼痛4個(gè)月，加重1個(gè)月”于2020年5月20日入院?；颊呒韧w健，無食物、藥物過敏史，無吸煙、飲酒史，家族史、既往史無殊。入院查體：體溫 36.5 ℃，脈搏78次/min，呼吸 20次/min，血壓149/95 mmHg。神志清楚，四肢肌張力正常，四肢肌力Ⅴ級。雙側(cè)面部及肢體針刺覺對稱無減退。位置覺及運(yùn)動(dòng)覺正常。入院后診斷為左側(cè)額顳頂部蛛網(wǎng)膜囊腫。

1.2 治療過程 5月21日患者未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：肌酐76 μmol/L，尿素氮7.77 mmol/L，腎小球?yàn)V過率111.24 ml/(min·1.75 m2)；三酰甘油1.22 mmol/L；肌酸激酶94 U/L；CK-MB 9 U/L；乳酸脫氫酶183 U/L；血鉀4.54 mmol/L；糖化血紅蛋白5.4%；AST 18 U/L，ALT 10 U/L；尿常規(guī)等未見明顯異常。5月24日心電圖報(bào)告：正常心電圖。

5月25日麻醉前：血壓142/90 mmHg，心率78次/min，呼吸18次/min。15∶30患者在全麻下(氣管內(nèi)麻醉)行蛛網(wǎng)膜囊腫切除+開窗減壓術(shù)，手術(shù)時(shí)間約2 h。術(shù)前給予咪達(dá)唑侖、右美托咪定、吸入用七氟烷、丙泊酚中/長鏈脂肪乳[4 mg/(kg·h)]麻醉鎮(zhèn)靜，去氧腎上腺素維持血壓，苯磺酸順阿曲庫銨肌肉松弛，枸櫞酸芬太尼針和鹽酸瑞芬太尼[0.12 μg/(kg·min)]鎮(zhèn)痛。術(shù)中監(jiān)測顯示：ECG為竇性心率，SpO2≥99%，EtCO2為32 mmHg，I∶E為1∶2，Vt為500 ml，f為12次/min。手術(shù)期間心率在60～100次/min之間波動(dòng)，呼吸平穩(wěn)、血壓穩(wěn)定。血?dú)夥治觯簆H 7.46，PCO230 mmHg，SBE 2.2，ABE 1.5。出室情況：肌松恢復(fù)優(yōu)，有咳嗽吞咽反應(yīng)，意識清醒，定向力清楚，無疼痛惡心等不適。復(fù)蘇室觀察期其收縮壓在142～162 mmHg之間波動(dòng)，舒張壓在72～73 mmHg之間波動(dòng)，心率在72～95次/min之間波動(dòng)，呼吸在14～19次/min之間波動(dòng)，氧飽和度≥98%，ECG均為竇性心律。離開復(fù)蘇室時(shí)患者完全清醒，自主呼吸，肢體能夠活動(dòng)，呼吸25次/min，氧飽和度100%，血壓155/82 mmHg，心率83次/min。

術(shù)后21∶16患者突發(fā)癲癇樣發(fā)作，表現(xiàn)為意識喪失、四肢抽搐。查體：神志不清，不能言語，雙側(cè)眼球向上凝視，四肢肌張力增高，肌力檢查不配合，給予咪達(dá)唑侖、丙戊酸鈉對癥處理。后再次出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，5月25日22∶51給予丙泊酚乳狀注射液600 mg，iv 鎮(zhèn)靜，并急查頭顱CT，未見明顯出血改變。5月25日23∶00測血?dú)夥治鍪荆喝樗?2.7 mmol/L，pH 7.2，PCO225.26 mmHg，BEecf-19.3 mmol/L，臨床給予碳酸氫鈉糾正代謝性酸中毒。

5月22日-5月26日患者心率未見明顯異常，在82～66次/min之間波動(dòng)，平均大于70次/min。

5月26日于2∶54、7∶20分別予丙泊酚乳狀注射液600 mg iv治療。后患者未再有癲癇樣發(fā)作，也未再使用丙泊酚。給藥結(jié)束后，患者訴肩部酸痛，不能抬高，尿色深。復(fù)查腎功能：肌酐333.7 μmol/L，尿素氮 13.0 mmol/L。全天小便量570 ml，入水量為2 425 ml。

5月27日2∶00患者心率較前明顯下降，約56次/min。10∶00、14∶00檢測心率分別為57次/min和56次/min。肌紅蛋白3 179.9 ng/ml。血?dú)夥治鍪荆喝樗?.9 mmol/L，pH 7.38，PCO235.8 mmHg，BEecf-3.7 mmol/L。

5月27日-5月30日，患者心率水平平均在64次/min以上，最低出現(xiàn)在29日18∶00，為53次/min。當(dāng)天19∶00心電圖示：竇性心動(dòng)過緩，心率55次/min。

5月28日患者入量3 150 ml，出量800 ml，尿色較深。復(fù)查腎功：肌酐 547.5 μmol/L，尿素氮 20.0 mmol/L，肌紅蛋白大于4 106 ng/ml，尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白314.4 ng/ml。臨床考慮其為橫紋肌溶解(癲癇、藥物引起不能排除)。

5月29日患者仍有尿量少等表現(xiàn)，肌酐596 μmol/L，尿素氮23.58 mmol/L；肝功能：AST 527 U/L，ALT 24 U/L；肌紅蛋白>4 106 ng/ml；肌酸激酶89 515 U/L(超過基線水平的5倍)。臨床給予連續(xù)腎替代療法(CRRT)(使用肝素作為抗凝劑)，輸注葡萄糖氯化鈉等對癥支持治療。

5月31日后經(jīng)過多次CRRT及其他對癥支持治療，患者肌酸激酶水平逐漸下降，腎功能逐漸好轉(zhuǎn)，心率較前明顯上升。

6月11日患者小便量2 700 ml，未見明顯不適。復(fù)查腎功能：肌酐97 μmol/L，尿素氮11.95 mmol/L；肌酸激酶203 U/L；患者各方面情況穩(wěn)定，予出院。

出院診斷：1.急性腎衰竭；2.橫紋肌溶解癥；3.左側(cè)額顳頂部蛛網(wǎng)膜囊腫術(shù)后；4.癲癇樣發(fā)作；5.肝功能不全。

2 討論

2.1 PRIS藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià) 患者病程中出現(xiàn)了代謝性酸中毒、竇性心動(dòng)過緩、橫紋肌溶解、急性腎損傷和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高等病情變化，其中代謝性酸中毒和橫紋肌溶解，可由癲癇發(fā)作所致[10-11]。但竇性心動(dòng)過緩發(fā)生的時(shí)間與癲癇發(fā)作的時(shí)間并不吻合，用癲癇發(fā)作解釋依據(jù)不足。患者既往體健，上述一系列臨床表現(xiàn)無法用既往史及病情的發(fā)展變化解釋。由此，藥師通過分析患者的整個(gè)治療過程，初步認(rèn)為上述癥狀可能為藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

患者病情變化前使用的治療藥物相對簡單，分別為頭孢唑啉0.5 g術(shù)前1劑預(yù)防感染；術(shù)中使用咪達(dá)唑侖、右美托咪定、吸入用七氟烷、丙泊酚中/長鏈脂肪乳麻醉鎮(zhèn)靜，去氧腎上腺素維持血壓，苯磺酸順阿曲庫銨肌肉松弛，枸櫞酸芬太尼針和鹽酸瑞芬太尼鎮(zhèn)痛；術(shù)后予維生素C注射液和氯化鉀注射液補(bǔ)充維生素電解質(zhì)，丙戊酸鈉治療癲癇，咪達(dá)唑侖和丙泊酚鎮(zhèn)靜。查閱藥品說明書和文獻(xiàn)資料，頭孢唑啉、維生素C和氯化鉀注射液、右美托咪定、去氧腎上腺素、苯磺酸順阿曲庫銨、枸櫞酸芬太尼、鹽酸瑞芬太尼等藥物均未見橫紋肌溶解報(bào)道；曾有咪達(dá)唑侖與阿托伐他汀聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)橫紋肌溶解的報(bào)道[12]，但是研究者認(rèn)為主要是因?yàn)檫溥_(dá)唑侖影響了阿托伐他汀的代謝，高濃度的阿托伐他汀導(dǎo)致了橫紋肌溶解。而丙戊酸鈉說明書顯示其罕見橫紋肌溶解，但未記載有心率減慢等表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道七氟烷導(dǎo)致橫紋肌溶解時(shí)，一個(gè)特征性的表現(xiàn)是惡性高熱，同時(shí)可伴有竇性心動(dòng)過速、呼吸性酸中毒等癥狀[13-14]，有的患者存在杜興肌營養(yǎng)不良，該患者無杜興肌營養(yǎng)不良相關(guān)診斷與癥狀，癥狀體征與七氟烷導(dǎo)致的不良反應(yīng)并不相符。患者整個(gè)治療過程中，丙戊酸一直使用并未停藥，其血藥濃度均在安全范圍內(nèi)，故暫不考慮該藥物引起的藥物不良反應(yīng)。丙泊酚乳狀注射液說明書顯示，其有心動(dòng)過緩(常見)、橫紋肌溶解(極罕見)和代謝性酸中毒(極罕見)等不良反應(yīng)，患者的臨床癥狀均與說明書上的不良反應(yīng)吻合，因此，考慮患者為丙泊酚引起的不良反應(yīng)。根據(jù)“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心”判斷不良反應(yīng)相關(guān)性原則分析[15]：①不良反應(yīng)與用藥有無合理的時(shí)間關(guān)系；②反應(yīng)是否符合已知的不良反應(yīng)類型；③停藥后反應(yīng)是否減輕；④再次使用可疑藥物是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；⑤反應(yīng)是否可用合并用藥的作用、病情進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。本患者丙泊酚不良反應(yīng)符合上述第①、②、③、⑤條，關(guān)聯(lián)性評價(jià)為：很可能。

2.2 PRIS的臨床表現(xiàn)與診斷 PRIS目前沒有臨床指南[3]和診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，臨床對其認(rèn)識非常有限。Roberts等[6]的研究表明，PRIS可以在短療程使用丙泊酚后發(fā)生，也可以在低劑量[低于83 μg/(kg·min)]給藥的情況下發(fā)生。滕雪等[7]的研究表明，PRIS的診斷以長時(shí)間、大劑量輸注丙泊酚作為前提，還包括：①相對突然發(fā)生的，對腎上腺素、阿托品等藥物無效，且迅速進(jìn)展為心臟停搏的心動(dòng)過緩；②高脂血癥；③肝臟腫大或肝臟脂肪浸潤；④血?dú)夥治鲇?次堿剩余絕對值>-10的代謝性酸中毒；⑤出現(xiàn)橫紋肌溶解或肌紅蛋白尿等可以證明累及肌肉的情況。陽性診斷標(biāo)準(zhǔn):①加②、③、④或⑤中的任一條。Hemphill等[3]對已發(fā)表病例報(bào)道進(jìn)行總結(jié)分析，認(rèn)為PRIS的臨床表現(xiàn)分為主要癥狀和伴隨癥狀，其主要癥狀為代謝性酸中毒、ECG的改變、橫紋肌溶解；伴隨癥狀為急性腎損傷、高鉀血癥、高脂血癥、心力衰竭、發(fā)熱、肝酶升高、乳酸升高等；其中主要癥狀可成為PRIS唯一出現(xiàn)的癥狀。該研究者給出的PRIS定義為：危重患者接受丙泊酚的輸注，通常為高劑量[>5 mg/(kg·h)]或者長療程(>48 h)，并存在無法解釋的一種或者更多的癥狀如代謝性酸中毒、ECG的改變、橫紋肌溶解、伴或不伴急性腎損傷、高鉀血癥、脂血癥、心力衰竭、發(fā)熱、肝酶升高、乳酸升高。

該患者使用丙泊酚時(shí)，采用的給藥途徑為靜脈推注，其給藥速度遠(yuǎn)大于5 mg/(kg·h)，符合PRIS發(fā)生的先決條件?；颊?月25日晚上第1次給予丙泊酚，1 h后測血?dú)鉃榇x性酸中毒，乳酸升高。5月26日開始出現(xiàn)腎功能不全，同時(shí)患者訴肩部酸痛，不能抬高，尿色深、尿量少。5月27日起患者心率突然下降，5月29日肌酐升高至596 μmol/L，肌酸激酶89 515 U/L，心率達(dá)到最低53次/min。該患者使用丙泊酚鎮(zhèn)靜后，同時(shí)出現(xiàn)代謝性酸中毒、ECG改變、橫紋肌溶解伴急性腎損傷、肝酶升高、乳酸升高，均符合PRIS表現(xiàn)。

2.3 PRIS的發(fā)病機(jī)制 目前PRIS的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，研究表明其可能的機(jī)制為呼吸鏈產(chǎn)生了異常，導(dǎo)致生成ATP障礙，最終導(dǎo)致PRIS[3]。Vanlander等[16]在大鼠中進(jìn)行了PRIS發(fā)病機(jī)制的研究，其對大鼠的骨骼肌、肝臟、心肌等器官及組織的線粒體進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果表明，丙泊酚干擾了電子在呼吸鏈中的傳遞，其機(jī)制可能是由于丙泊酚和輔酶Q具有相似結(jié)構(gòu)，故丙泊酚可抑制輔酶Q將電子從細(xì)胞色素C上的復(fù)合物II轉(zhuǎn)移到復(fù)合物III。Vollmer等[17]通過對1例死于PRIS的患者進(jìn)行尸體解剖，得出了患者線粒體受累的超微觀結(jié)構(gòu)證據(jù)，提出心肌線粒體可能是PRIS的主要受累結(jié)構(gòu)。該研究結(jié)果從側(cè)面印證了Vanlander等研究者關(guān)于線粒體為PRIS發(fā)病機(jī)制的假設(shè)。

2.4 PRIS的預(yù)防與治療 為了避免PRIS的發(fā)生，建議臨床聯(lián)合使用其他的鎮(zhèn)靜劑，盡可能降低丙泊酚的使用劑量。使用丙泊酚的過程中，保證足夠的碳水化合物的攝入[18]，并監(jiān)測患者血?dú)?、乳酸、、心電圖、肝腎功能等；其中建議心電圖每天監(jiān)測，在使用丙泊酚48 h后，每天監(jiān)測1次肌酸激酶[3,19]。懷疑有線粒體疾病的患者[20]、同時(shí)使用類固醇類藥物或者逐步增加兒茶酚胺用量的患者，盡可能避免使用丙泊酚[19]。

目前對于PRIS的治療沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床無特效解毒藥。其治療主要是對癥處理，如降溫、糾正電解質(zhì)、控制心律失常、改善酸堿平衡等。對于線粒體受損患者可以考慮輸注葡萄糖[3]。對于PRIS患者，Honore等[21]研究者推薦盡早啟動(dòng)CRRT，有助于清除丙泊酚水溶性代謝產(chǎn)物，為了避免疾病狀態(tài)下檸檬酸鹽代謝功能受損，建議使用肝素作為抗凝劑。