張曼 劉斌

器官短缺是阻礙器官移植發(fā)展的長期問題。2015年至2016年的數(shù)據(jù)顯示，我國接受腎移植手術(shù)的患者比例僅為實際需求的1/55～1/44[1]。隨著我國進入公民逝世后器官捐獻時代，人口老齡化程度的加快使得擴大標(biāo)準(zhǔn)供者（expanded criteria donor，ECD）器官數(shù)量逐漸增加，為解決供需矛盾提供了可能。而歐洲國家這種趨勢更為明顯，如西班牙和意大利年齡＞65歲供者的比例均超過50%[2]。與此同時，獲取后棄用的ECD器官數(shù)量也在不斷增加，美國器官資源共享網(wǎng) 絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）和器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）數(shù)據(jù)顯示，已獲取的年齡＞65歲ECD供腎中約60%遭棄用[3]。在不適合單腎移植（single kidney transplantation，SKT）的情況下，最大限度并安全使用ECD供腎資源，雙腎移植（dual kidney transplantation，DKT）可能是個選擇，有助于降低邊緣供腎或ECD供腎的棄用率。本文就成人供者DKT的臨床應(yīng)用與進展做一綜述。

1 成人供者雙腎移植的發(fā)展概況

成人供者DKT的臨床報道最早見于1996年，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Johnson等[4]將其他移植中心棄用的9對供腎移植給受者，供者納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡＞60歲，有長期高血壓或糖尿病史且供腎冷缺血時間＜30 h，估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）40～80 mL/min，冰凍病理切片顯示腎小球硬化率＜40%。結(jié)果顯示DKT術(shù)后早期（6個月），受者、移植腎存活率以及移植腎功能狀況與接受年齡＜50歲供者“理想”供腎的移植受者相當(dāng)，表明DKT技術(shù)安全可行。此后各國移植中心采用不同的分配標(biāo)準(zhǔn)開展了DKT工作，一定程度上拓展了邊緣供腎的使用。2000年至2005年間，美國報道了625例ECD供腎DKT[5]。2014年，Hanf等[6]首次報道非可控型心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）供腎經(jīng)機械灌注評估后施行DKT，4例受者的移植腎1年存活率為100%，平均eGFR 44.5 mL/min，手術(shù)效果滿意。

2017年，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院彭風(fēng)華等[7]報道了2例成人腦死亡器官捐獻供腎DKT，術(shù)后雖出現(xiàn)移植物功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）和急性排斥反應(yīng)，但經(jīng)治療后均得以好轉(zhuǎn)。近年來，隨著邊緣供者數(shù)量的增多，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院開展了30余例DKT手術(shù)，受者和移植腎1年存活率均＞90%，邊緣供腎棄用率下降80%。

2 成人供者雙腎移植的分配標(biāo)準(zhǔn)

對于邊緣供腎或ECD供腎的取舍以及如何進行SKT或DKT的分配，盡管有些學(xué)者基于供者腎功能、合并癥和供腎組織病理學(xué)等指標(biāo)提出了一些評分方法，但是尚未形成廣泛共識。由于曾經(jīng)普遍采用的ECD供腎分配原則存在一定的局限性，近年來已逐漸被腎臟供者風(fēng)險指數(shù)（kidney donor risk index，KDRI）和腎臟供者概況指數(shù)（kidney donor profile index，KDPI）所取代。KDRI采用10個供者指標(biāo)進行綜合計算后用于評估尸體供腎質(zhì)量和預(yù)測移植物存活時間，KDPI則是對KDRI的衍生量化，評分范圍為0～100%。KDPI評分越高，代表術(shù)后移植物存活率越低[8]。

邊緣供腎進行DKT或SKT分配時采用的標(biāo)準(zhǔn)包括臨床標(biāo)準(zhǔn)、組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、臨床-病理標(biāo)準(zhǔn)和KDPI評分標(biāo)準(zhǔn)等。

2.1 臨床標(biāo)準(zhǔn)

臨床標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)主要是供者年齡和（或）eGFR，eGFR可通過Cockcroft-Gault方程計算得出，對于eGFR的分配臨界值沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各中心報道不一。如Snanoudj等[9]將供者eGFR＜60 mL/min作為分配DKT的臨界值，而Alfrey等[10]則將臨界值設(shè)定為eGFR＜90 mL/min。早期的分配標(biāo)準(zhǔn)確定的供者年齡或eGFR臨界值較現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)更為保守，如果參照現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，部分按既往標(biāo)準(zhǔn)分配給DKT的供腎可以用于SKT，例如供者年齡限制已從＞60歲提高至65～75歲。Lee等[11]報道，年齡＞70歲供者即使伴有血清肌酐≥265.2 μmol/L或eGFR＜30 mL/min等高危因素，其供腎分配給DKT受者的存活率與接受ECD單腎移植受者接近，且可以更快達到更低的血清肌酐水平。

2.2 組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

供腎活組織檢查（活檢）是常用的供腎質(zhì)量評估方法，也是決定邊緣供腎取舍和分配的主要依據(jù)。參考的病理評分方法有Remuzzi評分、Banff評分、Pirani評分及其派生的Karpinski評分等。其中Remuzzi評分最常用，其通過對腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎動脈管腔狹窄4項指標(biāo)分別進行評分，總分為0～12分，評分為0～3分的供腎建議進行SKT，評分為4～6分的供腎建議行DKT，而評分≥7分的供腎則建議丟棄[12]。

Remuzzi等[13]開展的前瞻性研究中，對年齡＞60歲的供者進行移植前供腎活檢，依據(jù)病理評分來分配DKT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DKT組移植物存活率與未經(jīng)供腎活檢分配的SKT組相當(dāng)。但是單純依賴組織學(xué)活檢決策器官分配仍然有很多不確定性，由于取材方法、取材部位的局限性和病理科醫(yī)師的經(jīng)驗差異，組織學(xué)結(jié)果可能與供腎本身情況不相符合，還必須結(jié)合仔細(xì)的臨床評估才能得到相對準(zhǔn)確的評價。Casati等[14]對302例高齡供者供腎移植的研究發(fā)現(xiàn)，基于供腎活檢病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分配進行的DKT或SKT，在受者生存率和移植腎存活率等方面并未優(yōu)于依據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)分配完成的SKT。

2.3 臨床-病理標(biāo)準(zhǔn)

以UNOS標(biāo)準(zhǔn)為代表，即具備以下2項及以上條件者其供腎可以分配行DKT：（1）年齡＞60歲；（2）血清肌酐＞221 μmol/L；（3）合并高血壓或糖尿病史；（4）腎小球硬化率15%～50%[15]。Gill等[5]研究比較了2000年至2005年625例DKT與7 686例SKT的手術(shù)效果，發(fā)現(xiàn)DKT組中符合UNOS分配標(biāo)準(zhǔn)的供者占3/4，DKT組供者年齡更大，肌酐清除率更低，但術(shù)后4年兩組移植物存活率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時該研究顯示DKT例數(shù)僅占同期年齡＞50歲供者總數(shù)的4%，提示采用UNOS分配標(biāo)準(zhǔn)來擴大ECD器官利用率的價值有限。Tanriover等[16]分析了2002年至2012年的UNOS數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)1/3的DKT供腎不符合UNOS分配標(biāo)準(zhǔn)，而46.7%的ECD單供腎卻符合至少2個UNOS標(biāo)準(zhǔn)。因而有觀點認(rèn)為UNOS標(biāo)準(zhǔn)模棱兩可，需要加以改進[17]。

2014年Rigotti等[18]提出類似的DKT分配標(biāo)準(zhǔn)，即移植前供腎活檢組織病理評分結(jié)合供者年齡＞70歲，或年齡60～69歲合并如下1種情況：肌酐清除率≤60 mL/min、高血壓、糖尿病、24 h尿蛋白＞1 g或因腦卒中死亡等。

2.4 KDPI評分標(biāo)準(zhǔn)

美國KDPI評分標(biāo)準(zhǔn)由Tanriover等[16]于2014年提出。KDPI評分80%～90%的腎臟棄用率為36.3%，KDPI評分90%～100%的腎臟棄用率高達62.5%。Tanriover等[16]通過分析OPTN和UNOS數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，KDPI評分＞90%時接受DKT較SKT更有助于改善受者生存情況和降低移植物失功發(fā)生率，DKT組和SKT組剔除死亡受者的移植物3年存活率分別為72.9%和67.6%。而在KDPI評分80%～89%時DKT相較SKT沒有顯著優(yōu)勢，因此KDPI評分＞90%的供腎可能適合于分配進行DKT。

2.5 本中心的分配標(biāo)準(zhǔn)

目前各個國家甚至各個移植中心執(zhí)行的成人供者DKT分配標(biāo)準(zhǔn)均有所差別。如法國的納入標(biāo)準(zhǔn)是年齡＞65歲和eGFR 30～69 mL/min的供者，而意大利針對年齡＞60歲供者依據(jù)移植前供腎活檢的Remuzzi評分確定，加拿大則以供者器官獲取前血清肌酐＜150.3 μmol/L和腎小球硬化率15%～50%作為DKT的分配依據(jù)[19]。

國內(nèi)開展成人供者DKT的移植中心較少，病例數(shù)和臨床經(jīng)驗非常有限。華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院主要采用以病理學(xué)為基礎(chǔ)的供腎質(zhì)量評估策略，即供腎移植前活檢組織標(biāo)本經(jīng)快速石蠟切片后進行Remuzzi評分，再結(jié)合供者年齡、eGFR及合并癥（高血壓或糖尿?。┑戎笜?biāo)作出DKT的決策。資料初步顯示，成人供者DKT病例的雙供腎中至少有一個供腎的Remuzzi評分≥4分，供者年齡＞60歲者占1/5，而50～59歲者占1/2，有高血壓病史者占3/5。

3 成人供者雙腎移植的受者選擇

成人供者DKT供者一般年齡較大、肌酐清除率減低且合并有高血壓等基礎(chǔ)疾病，在選擇受者時，應(yīng)考慮移植物壽命與受者預(yù)期壽命相匹配以及體質(zhì)量的匹配，因此DKT供者供腎適用于分配給預(yù)期生存時間＜20年或無法繼續(xù)透析治療的高齡受者。高齡受者一般體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）正?；蜉^低，還具有基礎(chǔ)代謝率低和免疫反應(yīng)性低的優(yōu)勢，理論上出現(xiàn)排斥反應(yīng)的風(fēng)險較低，而且DKT所提供的腎單位數(shù)量一般能夠滿足高齡受者的代謝需要。歐洲移植高級計劃（Eurotransplant Senior Program，ESP）就是在不考慮人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）匹配的情況下，將年齡＞65歲供者的腎臟分配給年齡＞65歲的受者，以減少冷缺血時間和等待時間[20]，即“Old-to-Old”分配原則。

有研究顯示高齡供者供腎移植給年輕受者，長期存活效果較差[21]。但是受者年齡并不是唯一的參考標(biāo)準(zhǔn)，雙供腎相對增加了有效腎單位，因此也可以選擇具有相似代謝情況的供、受者進行匹配[4,22]。

4 成人供者雙腎移植的手術(shù)方式及外科并發(fā)癥

4.1 手術(shù)方式

成人供者DKT的手術(shù)方式主要有雙側(cè)移植和單側(cè)移植。雙側(cè)移植是通過兩個單獨的Gibson切口或一個中線切口，將雙供腎分別置于腹膜外或腹腔內(nèi)[23]，等同于兩個單獨的標(biāo)準(zhǔn)腎移植術(shù)；單側(cè)移植則是通過一個Gibson切口，將雙供腎置于同側(cè)髂窩。單側(cè)移植時涉及到兩個供腎的空間放置以及血管和輸尿管的重建方式，包括單側(cè)不共血管瓣移植和單側(cè)共血管瓣雙腎移植。單側(cè)不共血管瓣移植是最常見的DKT術(shù)式，1998年由Masson等[24]首先報道。單側(cè)共血管瓣移植則是在修整供腎時，利用供者腹主動脈瓣或下腔靜脈段將供者雙腎血管先拼接在一個血管樹上，這樣在進行移植手術(shù)時只需要與受者的髂外動、靜脈分別行端側(cè)吻合[25]。關(guān)于輸尿管的重建方式，可以采用兩個供腎輸尿管與膀胱分別吻合或成形于共同開口做單一吻合，也可以將外上方供腎輸尿管與受者自體輸尿管吻合，以縮短其走行長度，降低輸尿管缺血、壞死、尿漏等并發(fā)癥風(fēng)險。

成人供者DKT的術(shù)式孰優(yōu)孰劣，觀點不一。Cocco等[26]薈萃分析了包含434例DKT的15項研究，發(fā)現(xiàn)上述3種術(shù)式間的受者或移植腎存活率相當(dāng)，但也有研究指出單側(cè)手術(shù)更具有優(yōu)勢，不僅手術(shù)時間和冷缺血時間較雙側(cè)手術(shù)更短，并且對側(cè)髂窩能夠保留用于將來的再次移植手術(shù)[27]。具體選擇何種手術(shù)方式，還是需要術(shù)者根據(jù)受者的BMI、血管條件、供腎的具體情況（大小、解剖變異等）來決定。最近Seth等[28]報道了DKT改良術(shù)式，預(yù)先獲取供者髂動脈段，供腎修整時將雙側(cè)腎動脈分別與髂內(nèi)、外動脈吻合，形成一段間置的“Y”形血管臂，供腎植入時再以髂總動脈與受者髂動脈端側(cè)吻合，這樣簡化了移植術(shù)中血管吻合，可能有利于降低血管并發(fā)癥。

近年來微創(chuàng)機器人技術(shù)也開始用于DKT手術(shù)，具有并發(fā)癥少、康復(fù)快的潛在優(yōu)勢。2013年Frongia等[29]報道了首例機器人輔助下的DKT，1例70歲邊緣供者的雙供腎被移植給63歲的男性受者，移植前活檢顯示雙腎Karpinski評分均＞5分，手術(shù)時間400 min，術(shù)后7 d受者腎功能恢復(fù)正常出院。最近，Modi等[30]報道6例機器人輔助下的DKT，雙腎放置于同側(cè)髂窩，動、靜脈平均吻合時間分別為17.5、16.4 min，平均手術(shù)時間359 min，均獲得成功。

4.2 外科并發(fā)癥

成人供者DKT的供、受者可能存在諸多誘發(fā)血栓形成的高危因素，如年齡較大，長期合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，血管硬化，血管吻合口增多且難度加大等，這些因素都會增加術(shù)后移植物血管栓塞的風(fēng)險。Mendel等[31]研究發(fā)現(xiàn)DKT術(shù)后移植腎靜脈血栓發(fā)生率可高達12.8%，而邊緣供者SKT組僅為3.2%。此外，單側(cè)DKT較雙側(cè)DKT可能更易出現(xiàn)血栓并發(fā)癥[32]。

輸尿管狹窄并發(fā)癥在單側(cè)DKT時的發(fā)生率波動于2.0%～19.2%，與雙側(cè)DKT相當(dāng)或高于后者[33-34]。此外，由于DKT手術(shù)時間約為SKT的2倍，術(shù)野暴露面擴大，可能增加出血、切口感染、愈合不良和淋巴漏等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

5 成人供者雙腎移植的臨床效果

5.1 受者和移植腎存活情況

關(guān)于成人供者DKT受者和移植腎長期生存效果的研究不多。De Paolis等[35]對67例接受SKT受者（腎臟Karpinski評分≤4分）和32例DKT受者（腎臟Karpinski評分≥5分）進行8年的跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)兩組移植物的存活率和受者的生存率基本相當(dāng)。Rogers等[36]對2002年至2015年接受DKT的73例受者平均隨訪觀察7.6年，結(jié)果顯示受者生存率為62%，移植腎存活率為44%。

Montero等[37]對25項成人供者DKT臨床研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，與SKT受者比較，DKT受者早期腎功能更好、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率和DGF發(fā)生率更低，術(shù)后5年受者生存率更高，而術(shù)后1年、3年生存率差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。該薈萃分析資料的不足之處在于缺少隨機對照研究，證據(jù)級別較低。

5.2 腎功能狀況

多數(shù)研究結(jié)果顯示接受ECD供腎腎移植術(shù)后DGF的發(fā)生率，DKT受者較SKT受者更低或相當(dāng)。如Gill等[5]對2000年至2005年OPTN和UNOS的ECD供腎腎移植資料進行分析，發(fā)現(xiàn)DKT受者DGF發(fā)生率為29.3%，而SKT受者為33.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。英國2005年至2017年完成的年齡＞60歲供者供腎腎移植中，DKT組356例，供、受者平均年齡分別為73歲、64歲，SKT組5 032例，供、受者平均年齡分別為66歲、61歲，兩組受者和移植腎術(shù)后5年存活率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，DKT組受者術(shù)后1年eGFR水平高于SKT組[38]。另有資料顯示，DKT受者的eGFR在術(shù)后1年波動于48～51 mL/min[39]，術(shù)后5年則波動于45～59 mL/min[40]，優(yōu)于ECD供腎SKT受者的腎功能狀況或與之相當(dāng)，這得益于雙供腎提供了足夠數(shù)量的腎單位。Gandolfini等[41]發(fā)現(xiàn)，對于KDPI評分91%～100%的高風(fēng)險供腎，選擇DKT相較SKT 能為受者提供更好的腎功能保護。

6 展 望

為了解決器官短缺問題，不同國家、不同移植中心各自制訂了相應(yīng)的政策。邊緣供者的器官質(zhì)量雖然不盡如人意，但對于特定人群（如高齡終末期腎病患者）還是可以獲益的[42-44]。實現(xiàn)既提高邊緣供者器官利用率以擴大供者池，同時又獲得移植物長期帶功存活的“雙贏”目標(biāo)，進行成人供者DKT可能是經(jīng)過審慎評估后的選擇。

迄今有關(guān)成人供者DKT的臨床研究雖然已有數(shù)百篇報道，但是仍存在以下問題：首先是單中心回顧性研究多，且單項研究的病例數(shù)較少，隨訪期不長，缺乏高水平的多中心前瞻性隨機對照研究；另外，各中心DKT分配標(biāo)準(zhǔn)不一，對照組設(shè)計差別大，因此結(jié)論有較強的異質(zhì)性。國內(nèi)近年來僅見單中心個案報告，缺乏技術(shù)指導(dǎo)和專業(yè)指南。

今后對成人供者DKT領(lǐng)域的關(guān)注度可能集中于以下兩個方面，其一是外科技術(shù)趨向微創(chuàng)化，機器人輔助的DKT將逐步發(fā)展成熟并成為常規(guī)術(shù)式，進一步減少手術(shù)創(chuàng)傷與外科并發(fā)癥；其二是在DKT分配執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)上形成共識。單純依賴供者臨床指標(biāo)或者供腎活檢病理評分雖然易于操作，但是均有一定的局限性與不確定性，總體推薦將兩者結(jié)合起來，綜合決策邊緣供腎的取舍及分配，這需要獲得更多高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。