羅子寰 孫啟全

腎移植是治療終末期腎病的首選方法[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截止至2019年我國有近1.2億人確診慢性腎病并呈逐年上升趨勢[3]，同時(shí)，我國的移植數(shù)量位居世界第2，僅次于美國。隨著醫(yī)療技術(shù)與免疫抑制劑的不斷迭代和更新，患者的早、中期生存率有了極大的提高，但如何長期維持良好的移植腎功能，仍是目前腎移植領(lǐng)域面臨的最突出的難題[4-5]。缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）、急性排斥反應(yīng)、慢性移植腎失功、腎臟纖維化等是影響移植腎存活的幾大重要因素，每年有大量相關(guān)研究發(fā)表。2020年是艱難的抗疫之年，圍繞新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情對腎移植影響的相關(guān)研究顯得尤為重要。本文就2020年腎移植相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究的前沿?zé)狳c(diǎn)以及腎移植領(lǐng)域新冠肺炎疫情防控的相關(guān)研究做一綜述，介紹的內(nèi)容以我國研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文獻(xiàn)為主，以期為我國腎移植臨床診療提供新的思路和策略。同時(shí)本文所述部分內(nèi)容也是2020年12月5日在廣州順利召開的第八屆移植腎臟病嶺南論壇會(huì)議議程中2020年中國腎移植學(xué)術(shù)研究大盤點(diǎn)的會(huì)議報(bào)道。

1 檢索策略

為了解2020年腎移植相關(guān)研究文獻(xiàn)發(fā)表的基本情況，我們進(jìn)行了限定條件的文獻(xiàn)檢索，檢索策略如下：利用PubMed，時(shí)間統(tǒng)一限定為2019年11月1日至2020年10月31日；通過檢索詞“kidney transplantation[MeSH Terms]OR renal transplantation[MeSH Terms]OR kidney transplantation [Title/Abstract]OR renal transplantation [Title/Abstract]”，共檢索出3 527篇文獻(xiàn)；在此檢索結(jié)果上，利用“AND China[Affiliation]”得到我國團(tuán)隊(duì)發(fā)表的257篇文獻(xiàn)，全年我國發(fā)表文獻(xiàn)占比7.29%，進(jìn)一步細(xì)分257篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，以我國為第一通訊單位發(fā)表的文獻(xiàn)占比85.2%。同時(shí)，為避免遺漏，筆者也擴(kuò)大了檢索范圍，一些與移植相關(guān)的高水平文獻(xiàn)報(bào)道也一并做了解讀。

2 2020年腎移植研究進(jìn)展

2.1 中國腎移植基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1.1 單細(xì)胞測序技術(shù) 科學(xué)研究的進(jìn)步離不開技術(shù)手段的更新。近年來，單細(xì)胞測序技術(shù)、CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)、納米等新型材料技術(shù)在腎移植領(lǐng)域的應(yīng)用中大放異彩[6-8]。有較多觀點(diǎn)認(rèn)為將單細(xì)胞測序技術(shù)應(yīng)用于臨床腎活組織檢查（活檢）樣本或尿液標(biāo)本的檢測，將提高診斷的準(zhǔn)確性，并有助于個(gè)性化的治療[9]。南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測序技術(shù)探討了健康成人腎臟和發(fā)生慢性排斥反應(yīng)受者的移植腎活檢樣本中免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和新細(xì)胞亞型的特點(diǎn)，并比較了每個(gè)細(xì)胞亞群之間信號(hào)通路的獨(dú)特特征，該研究成果將有助于腎移植慢性排斥反應(yīng)的診斷和治療[10]。

移植物血管病變作為慢性排斥反應(yīng)的典型病理改變，其形成和發(fā)病機(jī)制仍未闡明[11-12]。中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈移植物由復(fù)雜的細(xì)胞組成，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CC趨化因子配體21（CC chemokine ligand 21，CCL21）/ CXC趨化因子受體3（CXC chemokine receptor 3，CXCR3）在免疫應(yīng)答和新生內(nèi)膜形成中扮演關(guān)鍵作用，利用血管移植模型證實(shí)阻斷CCL21或CXCR3均可顯著延緩移植動(dòng)脈硬化的進(jìn)展[13]。

中國科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)利用該技術(shù)在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了一種新的胰島細(xì)胞亞型，該細(xì)胞表面表達(dá)蛋白C受體（protein C receptor，Procr）陽性標(biāo)記，不僅能在體外增殖并形成功能性胰島類器官，而且能在體內(nèi)改善鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型鼠的血糖水平，該研究的發(fā)現(xiàn)有望解決當(dāng)前胰島細(xì)胞移植中面臨的供體細(xì)胞短缺難題[14]。

2.1.2 缺血-再灌注損傷 IRI是指在多因素導(dǎo)致的缺血基礎(chǔ)上，組織器官恢復(fù)血供后，其細(xì)胞出現(xiàn)代謝障礙并導(dǎo)致功能和結(jié)構(gòu)破壞，損傷程度反而加重的現(xiàn)象，被認(rèn)為是影響移植腎存活的重要因素[15-16]。因此，IRI的防治一直是腎移植領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)通過IRI的體內(nèi)和體外模型研究揭示了人尿液來源干細(xì)胞（urinederived stem cell，USC）及其外泌體對IRI誘導(dǎo)的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）具有保護(hù)作用，并通過分析發(fā)現(xiàn)USC外泌體中存在的微小核糖核酸（microRNA，miRNA，miR）-146a-5p可通過抑制核因子（nuclear factor，NF）-κB信號(hào)激活和炎癥細(xì)胞浸潤保護(hù)腎功能，從而闡明了USC在IRI中的治療作用[17]。

干細(xì)胞被認(rèn)為是治療IRI的一種有前景的選擇，然而，如何有效地傳遞干細(xì)胞仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)利用腎細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠（extracellular matrix hydrogel，ECMH）作為可注射支架進(jìn)行體外研究發(fā)現(xiàn)，ECMH可以顯著降低氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，促進(jìn)脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose-derived mesenchymal stem cell, ad-MSC）的增殖、分泌和上皮分化，并作為一種緩釋支架，促進(jìn)細(xì)胞遷移；而將ad-MSC移植入缺血腎臟后，生物發(fā)光成像和免疫熒光染色顯示ECMH可顯著提高移植的ad-MSC在缺血腎臟中的保留率和存活率，減少其向其他器官逃逸。研究結(jié)果表明來自器官或組織的ECMH是增強(qiáng)ad-MSC治療腎IRI的有效途徑[18]。

在探討IRI致病機(jī)制的問題上，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院的研究證實(shí)了蛋白激酶C-δ（protein kinase C-δ，PKC-δ）在冷缺血的供腎中被激活，激活的PKC-δ通過磷酸化激活動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1），導(dǎo)致線粒體破裂和損傷，進(jìn)而造成腎小管細(xì)胞損傷和死亡，抑制腎小管細(xì)胞增殖和腎修復(fù)，而抑制PKC-δ可減輕腎損傷，有利于移植腎的修復(fù)，提示PKC-δ是供腎冷保存相關(guān)的線粒體和腎小管損傷的關(guān)鍵介質(zhì)，PKC-δ有望成為靶向治療IRI的新途徑[19]。

2.1.3 排斥反應(yīng) 細(xì)胞免疫及抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)仍然是腎移植術(shù)后影響受者及移植物存活率的重要因素，排斥反應(yīng)的防治一直是移植領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎移植團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，氨甲?；偌t細(xì)胞生成素（carbamylated erythropoietin，CEPO）在體外通過激活磷脂酰肌醇 -3- 激酶/蛋白激酶（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase，PI3K/Akt）信號(hào)通路抑制樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和CD4+T細(xì)胞的分化與功能，而采用LY294002（PI3K/Akt信號(hào)通路選擇性抑制劑）或小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）技術(shù)阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路，以及抗促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）受體抗體處理可逆轉(zhuǎn)CEPO的抑制作用。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用大鼠腎移植模型證實(shí)了CEPO通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路延長移植腎的存活時(shí)間，并確定了CEPO在免疫調(diào)節(jié)和特異性信號(hào)通路中的特殊作用，也為促進(jìn)腎移植受者和移植物存活提供了一種潛在的治療方法[20]。

新近研究中，一些前沿技術(shù)手段的應(yīng)用極大地改善了移植術(shù)后排斥反應(yīng)的防治效果。中山大學(xué)藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)利用生物工程的方法，設(shè)計(jì)了具有程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）雙靶向的細(xì)胞外泌體樣納米囊泡，并在體外證實(shí)了其與程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）和CD80在T細(xì)胞和DC表面結(jié)合的特異性，進(jìn)一步利用皮膚移植和心臟移植模型在體內(nèi)證實(shí)PD-L1/CTLA-4雙靶向納米囊泡可發(fā)揮免疫抑制作用并改善移植物排斥反應(yīng)引起的病理損傷[21]。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院團(tuán)隊(duì)通過陽離子微泡聯(lián)合超聲靶向微泡破壞（ultrasound-targeted microbubble destruction，UTMD）技術(shù)，在大鼠心臟移植急性排斥反應(yīng)模型中證實(shí)，通過心肌靶向半乳糖凝集素（galectin）-7-siRNA傳遞方法可預(yù)防心臟移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)，而不需要全身應(yīng)用免疫抑制劑[22]。來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)，同樣利用UTMD技術(shù)，實(shí)現(xiàn)保護(hù)antagomir-155（miRNA-155的人工抑制劑）免受血清核酸酶的降解，并將antagomir-155遞送到移植心臟細(xì)胞內(nèi)，與此同時(shí)，體內(nèi)熒光成像數(shù)據(jù)提示UTMD技術(shù)促進(jìn)了antagomir-155在靶組織中的聚集，且持續(xù)時(shí)間可達(dá)24 h。該研究表明UTMD技術(shù)可將antagomir-155靶向遞送到移植物細(xì)胞內(nèi)，在減少antagomir-155用量的同時(shí)，也具有較高的器官特異性和較長的作用時(shí)間[23]。

筆者團(tuán)隊(duì)前期研究利用C4d結(jié)合修飾的超聲微泡，實(shí)現(xiàn)了移植物內(nèi)C4d沉積的無創(chuàng)定量檢測用于診斷抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)[24-25]。在此基礎(chǔ)上，筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用C4d的靶向結(jié)合能力聯(lián)合一氧化氮（nitric oxide，NO）的抗炎作用，通過靶向超聲微泡技術(shù)研發(fā)了可精確治療急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的材料——C4d靶向微氣泡負(fù)載NO（C4d-targeted microbubbles loaded with NO，NO-MBC4d）。筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用大鼠心臟移植模型證實(shí)，NO-MBC4d對比增強(qiáng)超聲成像可實(shí)現(xiàn)同時(shí)對抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)進(jìn)行無創(chuàng)診斷和精確治療，本研究成果有望為臨床急性排斥反應(yīng)的診治提供一種新的選擇[26]。在慢性排斥反應(yīng)尤其是移植物血管病變的防治方面，筆者團(tuán)隊(duì)利用小鼠血管移植模型發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可通過多途徑抑制血管內(nèi)膜的增生，改善移植物血管病變的預(yù)后[27]。

2.1.4 移植后糖尿病 環(huán)孢素和他克莫司等免疫抑制劑應(yīng)用于移植領(lǐng)域以來，移植物存活率大大提高，但隨之而來的糖代謝紊亂等不良反應(yīng)降低了移植術(shù)后受者的生活質(zhì)量，相關(guān)機(jī)制仍未完全闡明[28]。他克莫司作為移植術(shù)后維持期主要的免疫抑制劑，在移植后糖尿?。?post-transplantation diabetes mellitus，PTDM）中起著至關(guān)重要的作用。既往研究報(bào)道，他克莫司導(dǎo)致PTDM的機(jī)制主要集中在胰島β細(xì)胞[29]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司可通過直接影響肝臟代謝穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致PTDM，并證實(shí)環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活因子2 （cyclic adenosine monophosphate response element binding protein regulated transcription coactivator 2，CRTC2）在他克莫司誘導(dǎo)的代謝紊亂中發(fā)揮關(guān)鍵作用，恢復(fù)肝臟CRTC2的表達(dá)可緩解相關(guān)代謝紊亂。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，移植肝細(xì)胞中CRTC2低表達(dá)是PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將移植物CRTC2評分納入臨床表現(xiàn)預(yù)測模型，可提高其對于PTDM的預(yù)測能力[30]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司誘導(dǎo)的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物改變，可能是他克莫司引發(fā)PTDM的另一新途徑，同時(shí)該研究也證實(shí)了他克莫司誘導(dǎo)的腸道菌群及短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）通過SCFA-G蛋白偶聯(lián)受體43-胰高血糖素樣肽-1通路參與機(jī)體糖代謝調(diào)節(jié)，而補(bǔ)充丁酸鈉可增加血清、胰腺中的胰高血糖素樣肽-1和胰島素等葡萄糖調(diào)節(jié)激素，恢復(fù)正常糖代謝途徑[31]。

2.2 中國腎移植臨床研究進(jìn)展

2.2.1 邊緣供腎 目前我國腎移植供需矛盾面臨嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，僅有不到1%的患者有機(jī)會(huì)接受腎移植手術(shù)。供腎短缺是制約臨床腎移植發(fā)展的主要難題，臨床上經(jīng)常遇到高齡、高血壓、糖尿病、冷缺血時(shí)間長、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性等邊緣供者供腎相關(guān)問題 。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)用HBsAg陽性供者供腎是擴(kuò)大供者池的一種可行性選擇，但其安全性尚缺乏國內(nèi)移植中心的大樣本數(shù)據(jù)支持。

來自四川大學(xué)華西醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)回顧性分析83例供者HBsAg陽性/ 受者HBsAg陰性活體腎移植（研究組）的臨床數(shù)據(jù)，384例供者乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）陽性 / 受者HBcAb陰性活體腎移植作為對照組，以移植后受者HBsAg由陰性轉(zhuǎn)陽性作為主要研究終點(diǎn)，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月，結(jié)果顯示2例研究組受者和1例對照組受者出現(xiàn)HBsAg陽性。研究組受者病死率高于對照組（6.02% 比 1.04%，P=0.011），而兩組受者肝、腎功能，排斥反應(yīng)，感染和移植腎失功情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組內(nèi)單因素分析發(fā)現(xiàn)，移植前乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）陰性且HBcAb陰性的受者，術(shù)后HBsAg由陰性轉(zhuǎn)陽性、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） DNA陽性和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。該研究結(jié)果提示HBsAg陰性且HBsAb陽性受者接受HBsAg陽性活體供者供腎具有良好的移植物和受者存活率，且無HBV傳染風(fēng)險(xiǎn)，而HBsAg陰性且HBsAb陰性等待者接受HBsAg陽性活體供者供腎的益處應(yīng)與HBV感染風(fēng)險(xiǎn)仔細(xì)權(quán)衡[32]。

使用兒童供者供腎進(jìn)行單腎移植（single kidney transplantation，SKT）可緩解供腎短缺，但尚不清楚涉及低齡兒童供者和成人受者的SKT能否在不影響移植物預(yù)后的情況下安全地進(jìn)行。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的研究納入了2013年至2017年該中心102例成人受者接受年齡＜12歲的兒童供者供腎SKT，并比較8 ～ 36個(gè)月供者組（SKG組，46例）和3 ～ 12歲供者組（BKG組，56例）的結(jié)果。SKG組中位隨訪時(shí)間為30個(gè)月，BKG組為28個(gè)月，結(jié)果顯示，SKG組的1年移植物存活率和死亡刪失移植物存活率分別為89%和100%，與BKG組的結(jié)果（93%和98%）相當(dāng)，1年后兩組的移植物和受者存活率保持不變。研究提示8～36個(gè)月齡兒童供腎移植到成人受者的SKT產(chǎn)生了良好的中期結(jié)果，與使用年齡較大的兒童供腎的中期結(jié)果相當(dāng)，這項(xiàng)研究為降低SKT兒童供者的年齡下限提供了依據(jù)[33]。

IRI是影響移植腎功能的重要因素。為了避免IRI，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)建立了一種新程序——無缺血器官移植，并報(bào)道了世界上首例無缺血腎移植，結(jié)果顯示在整個(gè)手術(shù)過程中移植腎的外觀、血流灌注和尿量均良好，移植術(shù)后3 d內(nèi)血清肌酐迅速下降至正常范圍，腎移植術(shù)后血清腎損傷標(biāo)志物水平較低，未發(fā)生排斥反應(yīng)及血管、感染性并發(fā)癥。該研究標(biāo)志著人類首例無缺血腎移植成功實(shí)施，這一創(chuàng)新可能為優(yōu)化腎移植的移植結(jié)局提供一種獨(dú)特的解決方案[34]。

2.2.2 腎移植術(shù)后臨床指標(biāo)監(jiān)測 及時(shí)、準(zhǔn)確地判斷和有效治療移植腎損傷是保證移植腎長期存活的關(guān)鍵因素，而術(shù)后移植腎排斥反應(yīng)與損傷的監(jiān)測問題一直未能得到很好的解決。細(xì)胞游離DNA（cell-free DNA,cfDNA）可在血液、尿液等體液中檢測到，一些研究認(rèn)為，供者來源性cfDNA（donor-derived cfDNA,dd-cfDNA）在腎移植術(shù)后移植腎損傷或急性排斥反應(yīng)的無創(chuàng)性動(dòng)態(tài)監(jiān)測方面具有較大價(jià)值[35]。而一項(xiàng)薈萃分析表明，dd-cfDNA對排斥反應(yīng)診斷的準(zhǔn)確性仍不確定，尚需要進(jìn)一步的前瞻性、大規(guī)模、多中心和普通人群研究[36]。

在區(qū)分經(jīng)活檢證實(shí)的BK病毒相關(guān)性腎?。˙K virus associated nephropathy，BKVAN）的研究中，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)尿液中dd-cfDNA的診斷效能[曲線下面積（area under the curve，AUC）0.842，95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.735～0.918]明顯高于血漿BK病毒DNA的診斷效能（AUC 0.660，95%CI0.537～0.769），結(jié)果提示腎移植受者尿液中dd-cfDNA水平升高可能有助于鑒別BKVAN[37]。

在供腎質(zhì)量評估方面，筆者團(tuán)隊(duì)回顧性分析2015年1月至2017年5月心臟死亡器官捐獻(xiàn)腎移植的75例供者和 141例受者的資料，其中16例供者和28例受者被納入驗(yàn)證隊(duì)列。研究結(jié)果顯示，當(dāng)供者線粒體 DNA（donor mitochondrial DNA, dmtDNA）水平＞0.114時(shí)，移植物功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）或移植物功能遲緩（slowed graft function，SGF）的發(fā)生率增加4倍（68%比16%，P＜0.001）；而當(dāng)dmtDNA水平＞0.243時(shí)，DGF和原發(fā)性無功能（primary nonfunction，PNF）發(fā)生率分別為100%和44%，該研究提示線粒體 DNA（mitochondrial DNA, mtDNA） 可以作為供腎功能判斷的一個(gè)指標(biāo)，并且能準(zhǔn)確地預(yù)測受者的恢復(fù)情況[38]。

2.2.3 BK病毒相關(guān)性腎病 由于免疫抑制劑的使用，BK病毒感染是導(dǎo)致移植腎功能受損的重要因素，而由其引發(fā)的BKVAN可進(jìn)一步導(dǎo)致移植腎功能丟失[39]。近年研究表明，先天性免疫和適應(yīng)性免疫可能在BKVAN的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，然而免疫微環(huán)境在BKVAN發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚。南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)通過對比發(fā)生BKVAN的移植腎和穩(wěn)定的移植腎組織發(fā)現(xiàn)，發(fā)生BKVAN的移植腎組織有相對更多的激活的記憶性CD4+T細(xì)胞。免疫組織化學(xué)染色顯示，發(fā)生BKVAN的移植腎與穩(wěn)定的移植腎組織的CD4+、CD8+T細(xì)胞比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前者的抗原處理提呈相關(guān)基因、細(xì)胞毒性相關(guān)基因、趨化因子和細(xì)胞因子相關(guān)基因的表達(dá)顯著高于后者。該團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，單純BK病毒血癥患者和進(jìn)展為BKVAN的患者外周血的免疫微環(huán)境也不同，認(rèn)為免疫微環(huán)境可能在BKVAN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，該研究為預(yù)防BKVAN的發(fā)生和尋找新的治療方法提供了理論依據(jù)[40]。

在無創(chuàng)診斷移植腎BK病毒感染方面，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)通過單中心回顧性橫斷面研究，納入2015年8月19日至2019年11月25日在該院經(jīng)活檢證實(shí)為BKVAN的76例腎移植受者，結(jié)果顯示尿58K（+）/SV40-T（+）細(xì)胞陽性與近端管狀上皮BK病毒感染密切相關(guān)，提示尿沉渣抗58K和抗SV40-T雙免疫染色對預(yù)測移植腎BK病毒感染的程度具有一定價(jià)值[41]。

慢性BK病毒感染被認(rèn)為是腎移植受者尿路上皮癌的潛在致癌因素?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，BK病毒整合、持續(xù)過表達(dá)病毒大T抗原（large T antigen，TAg）與惡性腫瘤呈正相關(guān)，然而病毒整合機(jī)制及其影響尚不清楚。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)對2例TAg陽性的尿路上皮癌腎移植受者進(jìn)行了全基因組測序和病毒捕獲測序，發(fā)現(xiàn)BK病毒的整合存在多位點(diǎn)和多片段的線性整合模式，同時(shí)在單核苷酸水平存在一種潛在的微同源或非同源末端連接整合機(jī)制。該研究提出了一種潛在的選擇機(jī)制，該機(jī)制由免疫力驅(qū)動(dòng)，并以病毒整合為中心，揭示了BK病毒與相關(guān)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵步驟[42]。

該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對3例腎移植術(shù)后BK病毒相關(guān)性尿路上皮癌患者的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性瘤進(jìn)行了下一代病毒捕獲測序發(fā)現(xiàn)，病毒捕獲測序較全基因組測序顯著增強(qiáng)了對整合位點(diǎn)的檢測能力，6個(gè)腫瘤樣本中總共發(fā)現(xiàn)332個(gè)病毒整合位點(diǎn)。在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中，BK病毒的整合主要遵循微同源性介導(dǎo)末端連接機(jī)制，且這種整合是持續(xù)性的，進(jìn)而產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞群，這一持續(xù)的病毒整合過程可使部分細(xì)胞獲得生長優(yōu)勢和轉(zhuǎn)移潛力，進(jìn)而導(dǎo)致了腫瘤進(jìn)展[43]。

2.3 中國新冠肺炎疫情與腎移植相關(guān)研究進(jìn)展

新冠肺炎是一種急性呼吸道傳染病，可在人與人之間相互傳播，對社會(huì)生活造成嚴(yán)重影響的同時(shí)，也給器官移植工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。由于長期使用免疫抑制劑，器官移植受者的免疫功能處于較低水平，相較于普通人群更易患病，且更易進(jìn)展為重癥患者。一項(xiàng)研究顯示，隨著疫情的進(jìn)展，器官移植的數(shù)量明顯減少，而在所有的實(shí)體器官移植中，以腎移植的數(shù)量減少最為明顯[44]。究其原因，一方面是移植受者可能更容易感染新冠肺炎；另一方面，疫情下醫(yī)院缺乏人力和設(shè)備等資源，而移植受者通常需要重癥監(jiān)護(hù)和多學(xué)科管理[45]。疫情下，新冠肺炎相關(guān)的研究成為了炙手可熱的學(xué)術(shù)熱點(diǎn)，截止至2020年10月31日，通過PubMed檢索“COVID-19”發(fā)現(xiàn)，論文數(shù)量高達(dá)七萬篇，而國內(nèi)與腎移植相關(guān)的報(bào)道也陸續(xù)發(fā)表[46]。

為了解腎移植受者感染新冠肺炎的流行病學(xué)、臨床和治療特點(diǎn)，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院團(tuán)隊(duì)報(bào)道了2020年1月1日至2020年2月28日通過核酸檢測確診為新冠肺炎的5例病例。研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者入院時(shí)最常見的癥狀是發(fā)熱（100%）、咳嗽（100%）、肌痛或疲勞（60%）和產(chǎn)生痰液（60%），血清肌酐或血尿素氮水平略高發(fā)生于癥狀出現(xiàn)前，4例患者在住院期間接受減少免疫抑制維持劑量治療。該研究表明，腎移植受者新冠肺炎輕度感染可通過對癥支持治療結(jié)合調(diào)整免疫抑制維持劑量得以控制[47]。另一項(xiàng)來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的研究，通過對比10例證實(shí)患有新冠肺炎的腎移植受者和10例被診斷為新冠肺炎普通人群患者發(fā)現(xiàn)，腎移植受者新冠肺炎的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特征與普通人群重癥肺炎相似，而腎移植受者新冠肺炎感染發(fā)展為重癥的比例遠(yuǎn)高于對照組（80%比10%），且前者的病程持續(xù)時(shí)間是后者的2倍（35.0 d 比18.8 d），病毒脫落時(shí)間前者同樣是后者的2倍（[28.4±9.3）d 比（12.2±4.6）d]，該研究再次證實(shí)了免疫力低下者更易患病，且更易進(jìn)展為重癥[48]。

我國器官移植事業(yè)正處于高質(zhì)量發(fā)展階段，縱觀國內(nèi)外新冠肺炎的流行趨勢，移植工作者必須做好在今后一段時(shí)間內(nèi)疫情常態(tài)化防控的思想準(zhǔn)備，強(qiáng)化防控意識(shí)，優(yōu)化防控措施。來自四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院和四川省人民醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)從供者管理、受者管理和預(yù)防醫(yī)院獲得性感染3個(gè)方面，探討了疫情下阻斷新冠肺炎在器官移植過程中傳播的策略，根據(jù)該中心分享的管理經(jīng)驗(yàn)，16例移植受者均無新冠肺炎感染，且預(yù)后良好[49]。我國在疫情防控方面已取得世界矚目的成績，更令人鼓舞的是，我國自主研發(fā)的新冠肺炎疫苗進(jìn)展順利，Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)新冠肺炎疫苗的安全性可靠，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正如期開展中[50]。一項(xiàng)來自多個(gè)國家關(guān)于是否愿意接受新冠肺炎疫苗接種的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分人對新冠肺炎疫苗接種持積極態(tài)度，支持率從近90%（中國）到不到55%（俄羅斯）不等，該研究認(rèn)為對來源于政府的信息信任度較高的受訪者更有可能接種疫苗[51]。在當(dāng)前疫情發(fā)展形勢下，唯有萬眾一心、眾志成城，基于科學(xué)和合作的方法，才能打贏這場關(guān)乎全人類命運(yùn)的戰(zhàn)役。

3 展 望

自1972 年在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成我國首例親屬活體供腎移植手術(shù)以來，我國器官移植事業(yè)已發(fā)展了近半百年，這50年的成績有目共睹，我國的移植數(shù)量已穩(wěn)居世界第2位，并呈逐年遞增趨勢。為了器官移植事業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，自2015年1月1日起，我國公民自愿捐獻(xiàn)成為器官移植供者的唯一合法來源，目前公民逝世后器官捐獻(xiàn)和三代以內(nèi)直系親屬活體捐獻(xiàn)是供腎的兩大來源。我國腎移植事業(yè)進(jìn)入了一個(gè)全新的良性發(fā)展階段，前景將更加光明。筆者相信，國內(nèi)的移植工作者們堅(jiān)持以解決臨床實(shí)際問題為出發(fā)點(diǎn)，基于日新月異的技術(shù)手段、精誠協(xié)作的科學(xué)氛圍及跨學(xué)科的研究合作，開展多中心的隨機(jī)對照研究，將有越來越多的中國聲音出現(xiàn)在世界的移植舞臺(tái)之上。