俞婕妤 周健 李娜 孟英豪 馮小晨 王鐵功 馬超 邵成偉 陸建平 邊云

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

神經(jīng)周?chē)?rùn)是指癌細(xì)胞侵入神經(jīng)并沿著神經(jīng)束膜傳播的特征性生物過(guò)程[1]，在胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中的發(fā)生率高達(dá)70%～100%[2-3]。神經(jīng)周?chē)?rùn)已被證實(shí)是導(dǎo)致腫瘤殘留于切除邊緣及術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因，也是提示PDAC遠(yuǎn)期進(jìn)展的重要預(yù)后因素[1-2,4]。PDAC的神經(jīng)周?chē)?rùn)主要包括胰腺內(nèi)神經(jīng)侵犯和胰腺外神經(jīng)侵犯(extrapancreatic perineural invasion, EPNI)[4]。目前，神經(jīng)周?chē)?rùn)主要通過(guò)手術(shù)切除后獲取組織標(biāo)本行病理學(xué)檢查確診。然而，多排螺旋CT(multidetector computed tomography, MDCT)憑借其薄層顯影技術(shù)目前已被逐步應(yīng)用于顯示EPNI。Mochizuki等[5]報(bào)道，EPNI在CT上主要表現(xiàn)為胰周脂肪間隙內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀的異常密度影，并采用影像和病理對(duì)照證實(shí)了EPNI的MDCT表現(xiàn)與其病理證據(jù)高度相關(guān)，靈敏度和特異度分別為100%和83%。有研究[6]進(jìn)一步提出了一個(gè)基于CT影像的EPNI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(A0：脂肪衰減無(wú)變化；A1：脂肪衰減增加，出現(xiàn)條紋狀和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；A2：腫塊形成)，其診斷的靈敏度和特異度分別為100%和91%。但該研究病例數(shù)較少，對(duì)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)僅僅進(jìn)行了簡(jiǎn)單的診斷效能分析。因此，本研究基于上述EPNI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步評(píng)估MDCT的神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分與EPNI的相關(guān)性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2018年3月至2020年5月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的870例PDAC患者的臨床、影像學(xué)和病理學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)根治性手術(shù)切除且術(shù)后病理證實(shí)為PDAC的患者；(2)術(shù)前至少1周內(nèi)接受MDCT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)行MDCT檢查前進(jìn)行過(guò)新輔助治療(放療、化療或放化療)；(2)影像圖像質(zhì)量不佳，無(wú)法進(jìn)行評(píng)估；(3)合并其他惡性腫瘤。最終374例PDAC患者納入本次研究，根據(jù)胰腺外神經(jīng)是否侵犯的病理學(xué)結(jié)果分為EPNI陰性組(111例)和EPNI陽(yáng)性組(263例)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

二、MDCT掃描方法

采用320排CT掃描機(jī)(Aquilion ONE，日本東芝醫(yī)療)。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流150 mAs，準(zhǔn)直器寬度160 mm×0.5 mm，矩陣350×350。增強(qiáng)掃描采用CT專(zhuān)用高壓注射器團(tuán)注對(duì)比劑碘普胺(355 mg I/ml)90～95 ml，注射流率為5.5 ml/s，分別于注射后20～25、60～70、110～130 s掃描得到動(dòng)脈期、門(mén)靜脈期和延遲期圖像。掃描和重建圖像的層厚、間隔分別為0.8、1.0 mm和1.0、1.0 mm。掃描范圍從橫膈膜水平到腎臟下緣水平。

三、MDCT圖像分析

由兩位分別有10年和30年經(jīng)驗(yàn)的腹部放射科醫(yī)師明確患者為PDAC但不知病理EPNI結(jié)果的情況下對(duì)MDCT圖像進(jìn)行分析，最終結(jié)果由兩位協(xié)商一致決定。評(píng)估的影像特征包括(1)腫瘤大??；(2)腫瘤位置；(3)主胰管截?cái)嗖橛猩嫌我裙軘U(kuò)張(胰管直徑>3 mm)；(4)膽總管擴(kuò)張(膽總管直徑>10 mm)；(5)胰腺萎縮(去除胰管后胰腺前后徑<15 mm[7])；(6)囊腫，包括假性囊腫或滯留囊腫；(7)血管(肝總動(dòng)脈、脾動(dòng)靜脈、腹腔動(dòng)脈干、腸系膜上動(dòng)脈、腸系膜上靜脈、門(mén)靜脈)侵犯，表現(xiàn)為血管閉塞、狹窄，或與腫瘤接觸的周長(zhǎng)>50%。

MDCT神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，胰周脂肪間隙清晰，即無(wú)胰外神經(jīng)侵犯；1分，胰周脂肪間隙消失或胰周血管(包括腸系膜上動(dòng)脈、腸系膜上靜脈、腹腔干、脾靜脈)間隙消失，出現(xiàn)條帶狀、網(wǎng)狀軟組織密度影；2分，胰周脂肪間隙消失或胰周血管間隙消失，胰外神經(jīng)走行區(qū)出現(xiàn)不規(guī)則軟組織密度影(圖1)。

圖1 多排螺旋CT的神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)示意圖(腫瘤：白↑；胰周脂肪間隙：黃↑)。胰周脂肪間隙顯示清晰，為0分(1A)；胰周脂肪間隙模糊，出現(xiàn)網(wǎng)狀、條帶狀軟組織密度影，為1分(1B)；胰周脂肪間隙顯示模糊，出現(xiàn)不規(guī)則結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，為2分(1C)

四、病理學(xué)圖像分析

所有病理結(jié)果均來(lái)源于病理檢查報(bào)告，采集的內(nèi)容包括：EPNI情況、腫瘤TNM分期、切緣、膽總管有無(wú)侵犯、十二指腸有無(wú)侵犯。根據(jù)伊紅染色判斷EPNI情況，EPNI定義為包括胰腺實(shí)質(zhì)周?chē)?脂肪組織)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)到腫瘤細(xì)胞侵犯。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、EPNI與臨床、影像和病理特征的關(guān)系

EPIN陽(yáng)性組和EPIN陰性組患者病理特征中的T分期、N分期、膽總管侵犯、切緣陽(yáng)性的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；MDCT影像特征中的腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、MDCT神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分、胰腺輪廓、胰腺實(shí)質(zhì)萎縮、侵犯十二指腸、侵犯脾臟和脾血管、侵犯膽總管的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 胰腺外神經(jīng)侵犯陽(yáng)性組與陰性組患者的臨床、多排螺旋CT影像及病理特征的比較

二、EPNI相關(guān)MDCT影像特征的單因素分析

單因素回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、MDCT神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分、胰腺輪廓、實(shí)質(zhì)萎縮、十二指腸侵犯、脾靜脈及脾臟侵犯、膽總管侵犯均與EPNI顯著相關(guān)(表2)。

表2 胰腺外神經(jīng)侵犯相關(guān)多排螺旋CT影像特征的單因素回歸分析

三、EPNI相關(guān)MDCT影像特征的多因素分析

將單因素回歸分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胰腺輪廓、實(shí)質(zhì)萎縮、十二指腸侵犯、脾臟及脾血管侵犯、膽總管侵犯)納入多因素logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，MDCT神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分與EPNI風(fēng)險(xiǎn)呈顯著相關(guān)，評(píng)分為1分時(shí)，OR=2.93，95%CI1.61～5.32，P< 0.0001；評(píng)分為2分時(shí)，OR=5.92，95%CI2.68～13.10，P<0.0001。

討 論

神經(jīng)包膜外侵犯是腫瘤進(jìn)展并擴(kuò)散到相鄰組織或器官的重要途徑，已被證明是多種惡性腫瘤的重要預(yù)后因素[3]。胰周神經(jīng)叢交織成網(wǎng)，主要沿腹腔動(dòng)脈干和腸系膜上動(dòng)脈走行，與胰周血管關(guān)系密切。Zhang等[8]報(bào)道，血管侵犯與EPNI相關(guān)(r=0.58，P<0.01)。本研究結(jié)果顯示，胰周血管侵犯的發(fā)生率為63.7%(238/374)，在EPNI陽(yáng)性的患者中，177例(67.6%)出現(xiàn)了血管侵犯(P=0.02)，表明EPNI與血管侵犯也存在一定的相關(guān)性。此外，本研究結(jié)果顯示了腫瘤大小與EPNI之間存在顯著相關(guān)性(P=0.03)。Li等[9]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，與≤2 cm的腫瘤相比，>2 cm的腫瘤發(fā)生EPNI的風(fēng)險(xiǎn)較高(80.8%比67.1%，OR=1.89，95%CI1.22～2.92，P=0.004)。Crippa等[10]研究結(jié)果顯示，EPNI的發(fā)生率隨著腫瘤的增大而顯著增加，腫瘤大小分別為≤10 mm、>10～20 mm、>20～30 mm和>30 mm，發(fā)生EPNI的比例分別為53.9%、84.2%、88%和92.5% (P<0.01)。但也有研究[6,11]認(rèn)為腫瘤大小與EPNI之間無(wú)相關(guān)性，這些研究[9,12]給出的理由是<2 cm的胰腺癌早期常常出現(xiàn)神經(jīng)侵犯。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胰周神經(jīng)浸潤(rùn)的聯(lián)系一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)[13-14]，目前尚沒(méi)有明確的分子生物學(xué)機(jī)制解釋淋巴結(jié)受累和神經(jīng)浸潤(rùn)之間的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者發(fā)生胰周神經(jīng)侵犯的風(fēng)險(xiǎn)明顯提高(OR=2.05，P=0.002)，與Crippa等[10]的研究結(jié)果一致。然而，Nguyen等[15]發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胰腺癌神經(jīng)浸潤(rùn)無(wú)關(guān)(P=0.21)，Cheng等[13]也證實(shí)胰周神經(jīng)侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間沒(méi)有顯著相關(guān)性(P=0.108)，但他們發(fā)現(xiàn)淋巴血管侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.010)、胰外神經(jīng)入侵(P=0.005)有關(guān)，提示淋巴血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)侵犯之間存在某種通路和機(jī)制。Kayahara等[14]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)周?chē)g隙內(nèi)的癌細(xì)胞往往通過(guò)神經(jīng)束膜擴(kuò)散到淋巴結(jié)門(mén)區(qū)域，然后進(jìn)一步沿著神經(jīng)生長(zhǎng)并進(jìn)入到淋巴結(jié)內(nèi)部。因此，神經(jīng)周?chē)?rùn)可能是構(gòu)成腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的途徑之一。最后，本研究還發(fā)現(xiàn)胰腺實(shí)質(zhì)萎縮、膽總管侵犯提高了胰腺癌EPNI的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步證實(shí)EPNI與更具侵襲性的疾病相關(guān)。

超聲引導(dǎo)下細(xì)胞穿刺、生物分子技術(shù)、MRI和MDCT在胰腺癌EPNI方面也有相關(guān)的研究。Pelaez-Luna等[16]通過(guò)超聲引導(dǎo)下細(xì)胞穿刺準(zhǔn)確地在14例胰腺癌患者中檢測(cè)出EPNI，但該技術(shù)具有侵襲性，且診斷結(jié)果容易受到操作者水平的影響。Li等[17]使用近紅外熒光探頭(near-infrared fluorescence，NIRF)，利用間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(c-mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)成像標(biāo)記對(duì)PDAC患者的EPNI進(jìn)行可視化評(píng)估，陽(yáng)性率為88.3%(53/60)。但這種方法開(kāi)展很少，尚難普及。Hayano等[18]提出MRI的腫瘤表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)是評(píng)估胰腺癌組織惡性程度的一個(gè)有效參數(shù)，ADC值較低的腫瘤越易發(fā)生EPNI(P=0.01)。Zuo等[19]提出EPNI在MRI圖像上表現(xiàn)為3個(gè)等級(jí)：NV0，胰周信號(hào)無(wú)衰減；NV1，胰周脂肪間隙內(nèi)出現(xiàn)線狀及條帶狀異常信號(hào)；NV2，胰周脂肪間隙內(nèi)出現(xiàn)不規(guī)則的腫塊影(直徑>10 mm)。雖然MRI是無(wú)創(chuàng)檢查，但其掃描層數(shù)少，層厚較厚，對(duì)解剖細(xì)節(jié)顯示無(wú)CT好。MDCT作為目前胰腺癌診斷的首選診斷工具，能夠精確地評(píng)估腫瘤形態(tài)及周?chē)馄始?xì)節(jié)。有學(xué)者利用MDCT對(duì)EPNI進(jìn)行研究，結(jié)果表明胰周脂肪間隙消失，血管周?chē)霈F(xiàn)網(wǎng)狀、條帶狀及結(jié)節(jié)狀影[11,19]均為EPNI發(fā)生的典型影像學(xué)表現(xiàn)。Tian[6]研究進(jìn)一步建立了胰腺癌EPNI的CT神經(jīng)浸潤(rùn)分級(jí)，但該分級(jí)與EPNI之間的確切關(guān)系尚未闡明。本研究首先通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分、胰腺輪廓、實(shí)質(zhì)萎縮、十二指腸侵犯、脾臟及血管侵犯和膽總管侵犯均與EPNI呈顯著相關(guān)性(P值均<0.05)。進(jìn)一步對(duì)上述指標(biāo)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示，MDCT神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分與EPNI仍舊顯著相關(guān), 當(dāng)神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分為1分和2分時(shí)其發(fā)生EPNI的風(fēng)險(xiǎn)分別是0分時(shí)的2.93和5.92倍(P值均<0.05)，提示神經(jīng)浸潤(rùn)評(píng)分越高，患者發(fā)生EPNI的風(fēng)險(xiǎn)越高。

本研究存在一定局限性。首先，本研究是一個(gè)單中心、回顧性研究。其次，關(guān)于胰周脂肪評(píng)分存在一定的觀察者主觀性，比如對(duì)于條帶狀、網(wǎng)狀及不規(guī)則密度影，往往容易和周?chē)灰?guī)則的小淋巴結(jié)混淆。筆者認(rèn)為鑒別的主要特征包括：(1)兩者的分布區(qū)域不同，淋巴結(jié)主要位于18組淋巴結(jié)區(qū)域，而胰周神經(jīng)叢分布于6大區(qū)域；(2)兩者的形態(tài)存在差異，淋巴結(jié)往往呈現(xiàn)圓形或類(lèi)圓形，而神經(jīng)侵犯一般不規(guī)則，往往呈條帶狀、網(wǎng)狀及不規(guī)則狀；(3)神經(jīng)侵犯出現(xiàn)往往較淋巴結(jié)早。此外，本研究未將標(biāo)本病理結(jié)果和MDCT圖像直接匹配，導(dǎo)致MDCT圖像和組織病理學(xué)特征定位神經(jīng)浸潤(rùn)時(shí)存在一定的差異。另外，本研究的胰周脂肪評(píng)分未按照區(qū)域進(jìn)行細(xì)化與評(píng)估，有待今后研究進(jìn)一步改進(jìn)。最后，本研究建立的預(yù)測(cè)模型需要在更大的人群中進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突