邊云 朱蒙蒙 周健 李娜 趙海燕 陸建平

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

胰十二指腸切除術(shù)被認(rèn)為是唯一可能治愈胰頭癌的治療方法，其中手術(shù)切緣陰性(R0切除)是患者獲得術(shù)后長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵因素[1]。然而，臨床上按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南判斷的可切除和臨界可切除胰腺癌中，仍有部分患者術(shù)后標(biāo)本為切緣陽(yáng)性，且發(fā)生率最高的為腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein，SMV)切緣。多排螺旋CT(multidetector computed tomography，MDCT)通過(guò)高清薄層圖像和多種三維后處理方法，可準(zhǔn)確地顯示腫塊和周圍血管、臟器之間的關(guān)系，為外科醫(yī)師提供準(zhǔn)確的可切除評(píng)價(jià)信息，在胰腺癌術(shù)前評(píng)估中起著重要作用，但對(duì)術(shù)前判斷手術(shù)切緣而言價(jià)值有限[2-6]。影像組學(xué)(radiomics)應(yīng)用大量的自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法，對(duì)醫(yī)學(xué)圖像中像素的分布情況進(jìn)行數(shù)學(xué)分析，將感興趣區(qū)域的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可挖掘的特征空間數(shù)據(jù)，高通量獲取一系列肉眼無(wú)法識(shí)別的量化參數(shù)，高保真獲得病變的整體信息，充分反映醫(yī)學(xué)圖像底層最本質(zhì)特征[7-8]。這一原理為研究胰腺癌手術(shù)切緣提供了新的方法。本研究通過(guò)分析MDCT動(dòng)脈期組學(xué)分值與胰腺癌SMV切緣的關(guān)系，探討MSDT動(dòng)脈期組學(xué)分值在評(píng)估胰腺癌SMV切緣中的作用。

資料與方法

一、一般資料

收集2016年1月至2018年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理確診的胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤位于胰體尾部；(2)術(shù)前1月內(nèi)未行標(biāo)準(zhǔn)的MDCT者；(3)MDCT未見(jiàn)明確病灶或胰腺有兩個(gè)及以上腫瘤；(4)術(shù)前接受過(guò)放、化療者；(5)臨床資料不全者。最終181例患者納入研究，其中男性100例，年齡40～79歲，女性81例，年齡29～80歲。根據(jù)SMV切緣病理結(jié)果將患者分為SMV切緣陰性組(127例)和切緣陽(yáng)性組(54例)，比較兩組的臨床、病理學(xué)和影像學(xué)特征。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、CT檢查方法

采用640層CT(Aquilion ONE, 日本佳能)和256層CT(Brilliance iCT，美國(guó)飛利浦)行螺旋掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流150 mAs，準(zhǔn)直100 mm×0.5 mm，螺距0.875，矩陣350×350，旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s，層厚0.8 mm，層間距1.0 mm。平掃結(jié)束后，進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT掃描。對(duì)比劑采用碘普羅胺(優(yōu)維顯370，德國(guó)拜耳先靈葆雅制藥)90～95 ml(355 mgI/ml)，注射流率5.5 ml/s，注射結(jié)束給予98 ml生理鹽水沖洗。3期增強(qiáng)分別為動(dòng)脈期(20～25 s)、門靜脈期(60～70 s)和延遲期(110～130 s)。掃描范圍自膈頂?shù)脚枨弧?/p>

三、圖像分析

由2名具有10年以上腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師采用盲法閱片，意見(jiàn)不同時(shí)，協(xié)商達(dá)成一致。觀察指標(biāo)包括腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤和血管的關(guān)系、胰腺是否有炎癥、是否伴有主胰管截?cái)嗪蛿U(kuò)張(直徑>3 mm)及膽管截?cái)嗪蛿U(kuò)張(直徑>10 mm)、胰腺實(shí)質(zhì)有無(wú)萎縮、胰腺輪廓有無(wú)異常、胰腺是否有囊腫、腫瘤與SMV/門靜脈(portal vein, PV)接觸角度等。

四、影像組學(xué)分析

影像組學(xué)分析的過(guò)程包括CT圖像分割、組學(xué)特征提取、組學(xué)特征降維和選擇。選取動(dòng)脈期原始橫斷面圖像進(jìn)行分析。

CT圖像分割采用3D Slicer 4.8.1軟件。先選擇50例患者的圖像，對(duì)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)分別進(jìn)行勾畫(huà)、測(cè)量，重復(fù)測(cè)量2次后提取影像組學(xué)特征，每次測(cè)量的時(shí)間間隔為1周。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評(píng)估患者間及患者個(gè)體內(nèi)部的一致性。當(dāng)ICC>0.75，認(rèn)為一致性良好，所提取的影像組學(xué)特征可靠，數(shù)據(jù)可以用作后續(xù)分析。

組學(xué)特征提取采用Python 1.2.0[9]。提取的組學(xué)特征包括原始特征和濾波器特征，其中濾波器特征包括拉普拉斯高斯濾波、小波分析、平方值、平方根、對(duì)數(shù)和指數(shù)特征6類。每一類特征值所包括的具體特征有一階統(tǒng)計(jì)量、形狀特征、三類紋理特征，合計(jì)1 029個(gè)。先分別剔除組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和無(wú)顯著相關(guān)的組學(xué)特征，再通過(guò)最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)進(jìn)一步對(duì)高維的組學(xué)特征進(jìn)行降維和選擇，最后根據(jù)Lasso回歸方程公式計(jì)算每位患者的動(dòng)脈期組學(xué)分值。

五、病理學(xué)圖像分析

病理學(xué)標(biāo)本檢查、制備和分析依據(jù)病理學(xué)規(guī)范流程[10]。由2名高年資病理科醫(yī)師對(duì)病理學(xué)組織切片進(jìn)行觀察和評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括SMV切緣、膽總管、十二指腸、脈管內(nèi)癌栓侵潤(rùn)(lymphovascular space invasion, LVSI)、周圍神經(jīng)浸潤(rùn)、腫瘤分化程度及臨床分期[22]。切緣陽(yáng)性定義為鏡下腫瘤距離切緣1 mm以內(nèi)[10]。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、動(dòng)脈期影像組學(xué)分析結(jié)果

50例患者間ICC為0.85～0.92，患者個(gè)體內(nèi)ICC為0.80～0.95，表明一致性均良好，數(shù)據(jù)可用作后續(xù)分析。

動(dòng)脈期提取的1 029個(gè)組學(xué)特征經(jīng)過(guò)組間方差分析、Pearson相關(guān)分析后，獲得59個(gè)顯著相關(guān)的組學(xué)特征，經(jīng)Lasso回歸降維至14個(gè)組學(xué)特征(圖1)，通過(guò)Lasso回歸方程式(表1)最終獲得組學(xué)平均分值為-1.08(-1.95，-0.35)，>-1.08為高組學(xué)分值組，≤-1.08為低組學(xué)分值組。SMV切緣陰性組組學(xué)分值為-1.51(-2.25，0.74)，切緣陽(yáng)性組組學(xué)分值為-0.20(-0.64，0.79)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表1 Lasso回歸篩選的影像組學(xué)特征與組學(xué)方程式

二、動(dòng)脈組學(xué)分值與SMV切緣的相關(guān)性分析

SMV切緣陰性組和陽(yáng)性組的臨床、病理學(xué)和影像學(xué)特征比較結(jié)果顯示，除LVSI(χ2=4.81，P=0.028)和腫瘤與SMV/PV接觸角度(χ2=10.75，P<0.0001)外，其余特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

單因素分析結(jié)果顯示，動(dòng)脈期組學(xué)分值、LVSI、腫瘤與SMV/PV接觸角度均和SMV切緣顯著相關(guān)，其余變量與SMV切緣無(wú)相關(guān)性(表2)。

注：SMV為腸系膜上靜脈圖1 Lasso回歸特征降維 1A λ參數(shù)和模型誤差；1B λ參數(shù)與變量的選擇路徑圖；1C經(jīng)Lasso回歸降維后的14個(gè)組學(xué)特征誤差條形圖

表2 多排螺旋CT動(dòng)脈期影像組學(xué)分值與胰腺癌腸系膜上靜脈切緣的單因素回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，動(dòng)脈期組學(xué)分值和SMV切緣顯著相關(guān)(OR=3.63，95%CI2.24～5.87，P<0.0001)，高動(dòng)脈期組學(xué)分值患者發(fā)生SMD切緣陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)是低組學(xué)分值患者的3.63倍，提示高組學(xué)分值組更易發(fā)生SMV切緣陽(yáng)性(OR=6.14，95%CI2.70～13.93，P<0.0001)。

三、動(dòng)脈期組學(xué)分值對(duì)SMV切緣的診斷

依據(jù)NCCN指南可切除性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)診斷SMV切緣的AUC值、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為0.565(95%CI0.473～0.660)、38.9%、74.02%、63.54%。以動(dòng)脈期組學(xué)分值-0.711作為cut off值，其診斷SMV切緣的AUC值、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為0.838(95%CI0.774～0.893)、77.8%、75.6%、76.24%(圖2)。

圖2 動(dòng)脈期組學(xué)分值和NCCN指南標(biāo)準(zhǔn)診斷腸系膜上靜脈切緣的ROC曲線

四、動(dòng)脈期組學(xué)分值的臨床運(yùn)用

決策曲線分析結(jié)果表明，當(dāng)用動(dòng)脈期組學(xué)分值診斷SMV切緣陽(yáng)性的概率>0.02時(shí)，使用動(dòng)脈期組學(xué)分值診斷切緣比不使用更能令患者在臨床中獲益(圖3)。

圖3 動(dòng)脈期組學(xué)分值預(yù)測(cè)腸系膜上靜脈切緣陽(yáng)性的決策曲線

討 論

以往的研究普遍認(rèn)為CT對(duì)可切除性胰腺癌切緣判斷的準(zhǔn)確率不高[2-6]。一項(xiàng)包括371例胰腺癌患者CT可切除性評(píng)價(jià)的研究，以NCCN指南作為可切除評(píng)價(jià)的診斷依據(jù)，發(fā)現(xiàn)在可切除和臨界可切除患者中僅有73%和55%獲得R1切除。Noda等[2]比較了NCCN指南和日本胰腺病協(xié)會(huì)(JPS)指南對(duì)胰腺癌可切除評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)NCCN指南的診斷靈敏度、特異度和AUC值分別為100.0%、40.0%和0.725，而JPS指南的診斷靈敏度、特異度和AUC值分別為63.9%、84.0%和0.824，兩者合并診斷的靈敏度、特異度和AUC值分別為86.9%、68.0%和0.874。Garces-Descovich等[4]研究發(fā)現(xiàn)依據(jù)現(xiàn)有的NCCN指南來(lái)判斷腫瘤切緣，約有10%的患者被誤診。本研究結(jié)果顯示，以NCCN指南可切除性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷腫瘤切緣的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性和AUC值分別為38.9%、74.02%、63.54%和0.565。因此，目前仍需一種術(shù)前無(wú)創(chuàng)的評(píng)價(jià)手段來(lái)指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)胰腺癌患者制定個(gè)體化治療方案，以避免不必要的手術(shù)，使更多患者從中獲益。

影像組學(xué)已被運(yùn)用于胰腺疾病的研究[11-13]，然而很少有針對(duì)組學(xué)參數(shù)與手術(shù)切緣關(guān)系的研究。Kim等[14]發(fā)現(xiàn)在接受新輔助化療的胰腺癌患者中，CT紋理的熵值變化越大和灰度共生矩陣變化越小均為預(yù)測(cè)生存的重要指標(biāo)。然而，這項(xiàng)研究并沒(méi)有進(jìn)一步明確這些紋理與病理切緣的相關(guān)性。本研究探討動(dòng)脈期組學(xué)分值與胰腺癌的SMV切緣之間的相關(guān)性，利用Lasso回歸降維獲得的14個(gè)組學(xué)特征中，小波是其中重要的特征。結(jié)果顯示，動(dòng)脈期組學(xué)分值和胰腺癌的SMV切緣有顯著相關(guān)性，高組學(xué)分值患者是低組學(xué)分值患者發(fā)生切緣陽(yáng)性的3.63倍。表明越高組學(xué)分值的胰腺癌患者越容易發(fā)生SMV切緣陽(yáng)性。此外，本研究結(jié)果還顯示動(dòng)脈期組學(xué)分值可以較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)SMV切緣，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率和AUC值分別為77.8%、75.6%、76.24%和0.838。

本研究結(jié)果顯示腫瘤的長(zhǎng)徑與SMV切緣無(wú)顯著相關(guān)性。然而，Hong等[6]報(bào)道腫瘤長(zhǎng)徑>4 cm與切緣陽(yáng)性有顯著相關(guān)性。究其原因可能與本研究對(duì)象為胰頭癌患者，胰頭區(qū)域空間狹窄，腫塊易于壓迫膽總管和主胰管，黃疸和繼發(fā)性胰腺炎癥狀均出現(xiàn)較早，患者在確診時(shí)腫塊體積普遍不大有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)LVSI與SMV切緣有顯著相關(guān)性(P=0.0296)，LVSI陽(yáng)性患者發(fā)生SMV陽(yáng)性切緣風(fēng)險(xiǎn)是LVSI陰性患者的2.06倍。有文獻(xiàn)報(bào)道LVSI是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[15-16]。即使在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者中，LVSI陽(yáng)性仍然提示已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[15]。筆者推測(cè)，胰腺癌 LVSI陽(yáng)性患者可能通過(guò)微轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致SMV切緣陽(yáng)性，即便在影像上腫瘤屬于可切除或臨界可切除范疇。

本研究采用決策曲線分析評(píng)估了動(dòng)脈期組學(xué)分值的臨床應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果表明，如果用動(dòng)脈期組學(xué)分值預(yù)測(cè)SMV切緣陽(yáng)性的概率>0.02，使用動(dòng)脈期組學(xué)分值預(yù)測(cè)比不使用更能讓患者從中獲益。

綜上所述，動(dòng)脈期組學(xué)分值與SMV切緣具有顯著、獨(dú)立的相關(guān)性；它能對(duì)SMV切緣進(jìn)行較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量少，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突