方旭 李晶 王鐵功 李娜 孟英豪 馮小晨 邊云 邵成偉 陸建平 王莉

海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

隨著影像學技術(shù)的發(fā)展和廣泛應用，胰腺囊性腫瘤的檢出率逐漸增高。胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)是最常見的胰腺囊性腫瘤，屬于胰腺癌的癌前病變[1-2]。在手術(shù)治療的IPMN患者中，主胰管型及混合胰管型的惡變率為38%～68%，分支胰管型為12%～47%[3]。2017版國際共識指南(international consensus guidelines, ICG)將胰頭部IPMN導致梗阻性黃疸、強化壁結(jié)節(jié)≥5 mm、主胰管內(nèi)徑≥10 mm定義為IPMN惡變的高危征象和外科手術(shù)的絕對適應證；將胰腺炎病史、囊腫≥3 cm、囊壁增厚、強化壁結(jié)節(jié)<5 mm、主胰管內(nèi)徑5～9 mm、主胰管管徑突然改變伴遠端胰腺萎縮、淋巴結(jié)腫大、CA19-9升高、囊腫增長率≥5 mm/2年作為IPMN惡變的危險征象和外科手術(shù)的相對適應證[4]。因此影像學評估IPMN惡變征象對手術(shù)干預的時機具有重要價值。然而，單個征象在預測惡變時均存在一定局限性，容易導致病變的過診或漏診[5]。既往多項研究報道所建立的IPMN惡變預測模型具有良好的預測能力[6-12]，但大多數(shù)預測模型包含穿刺行囊液分析等有創(chuàng)操作，或僅適用于某一種類型的IPMN，目前尚缺少一種無創(chuàng)、同時適用于所有類型IPMN的MRI預測模型。本課題組前期研究已建立基于CT影像特征的IPMN惡變的預測模型，具有較好的預測效能和臨床獲益[13]。本研究基于MRI影像特征建立預測模型并進行驗證，旨在評估MRI影像特征列線圖預測IPMN惡變的臨床價值。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2012年10月至2020年4月間海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院260例術(shù)前經(jīng)MRI檢查且術(shù)后病理確診的IPMN患者的臨床資料。排除標準：(1)同時伴發(fā)非IPMN起源的PDAC以及合并胰腺其他腫瘤的患者；(2)術(shù)前接受放、化療的患者；(3)MRI圖像無法清晰顯示IPMN病灶的患者。收集的信息主要包括性別、年齡、體重指數(shù)、有無梗阻性黃疸、有無胰腺炎病史、手術(shù)方式等。根據(jù)2019版WHO IPMN病理學級別定義[14]將患者分為非惡變組(低度異型增生)和惡變組(重度異型增生、浸潤癌)。根據(jù)國際預測模型建模共識[15]，將患者依據(jù)時間順序分為訓練集和驗證集，其中2012年10月至2019年4月共193例(非惡變組117例、惡變組76例)患者作為訓練集，2019年5月至2020年4月共67例(非惡變組40例、惡變組27例)患者作為驗證集。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

二、影像學檢查方法

患者檢查前均禁食禁水4 h。MRI設(shè)備為美國GE公司Signa HDxt 3.0 T、美國GE公司Discovery 750 3.0 T掃描儀和8通道體部線圈。掃描序列：(1)橫斷面呼吸觸發(fā)脂肪抑制快速自旋回波T2WI序列。重復時間(time of repetition, TR)6 316 ms，回波時間(time of echo, TE)85 ms，層數(shù)20，層厚5 mm，層間距1 mm，視野440 mm×440 mm，矩陣224×320。(2)肝臟快速容積成像(liver acquisition with volume acceleration，LAVA)T1WI序列。TR 2.58 ms，TE 1.18 ms，層厚5 mm，無層間距，視野440 mm×440 mm，矩陣224×320。增強掃描采用高壓注射器以2.0 ml/s的流率經(jīng)前臂靜脈注入對比劑釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)0.2 ml/kg，注射結(jié)束后用20 ml生理鹽水以同樣流率沖洗。分別在注射對比劑后15、20、40 s行動脈期、門靜脈期、延遲期掃描。

三、圖像分析

由2名高年資影像科醫(yī)師明確疾病為IPMN但對患者其他臨床和病理學信息不知情的情況下共同進行閱片，結(jié)果不一致時互相協(xié)商達成一致意見。依據(jù)2017版ICG中IPMN影像學評估標準分析患者的MRI表現(xiàn)，包括IPMN類型、囊腫部位、囊腫大小、囊壁是否增厚、有無壁結(jié)節(jié)及壁結(jié)節(jié)大小、主胰管內(nèi)徑、有無主胰管管徑突然改變伴遠端胰腺萎縮、淋巴結(jié)是否腫大等。其中囊壁增厚定義為厚度≥2 mm[16]；壁結(jié)節(jié)定義為囊壁或擴張胰管壁上強化的實性成分；胰腺萎縮定義為同一位置的主胰管內(nèi)徑與胰腺實質(zhì)厚度比>0.5[17]；淋巴結(jié)腫大定義為T1WI增強門靜脈期最大短徑≥10 mm。所有測量數(shù)量均以橫斷面最大徑為標準。

四、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、臨床資料

訓練集和驗證集非惡變組與惡變組的IPMN類型、囊腫大小、囊壁增厚、壁結(jié)節(jié)大小、主胰管內(nèi)徑、主胰管管徑突然改變伴遠端胰腺萎縮的差異均有統(tǒng)計學意義，訓練集非惡變組與惡變組的黃疸、淋巴結(jié)腫大的差異有統(tǒng)計學意義，其余臨床特征和MRI表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 260例胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤患者一般資料

二、預測模型的構(gòu)建

多因素logistic逐步回歸分析顯示，黃疸、囊腫大小、壁結(jié)節(jié)≥5 mm、主胰管管徑突然改變伴遠端胰腺萎縮的差異有統(tǒng)計學意義(表2)，是預測IPMN惡變的獨立危險因素。據(jù)此建立的預測IPMN惡變的模型為-0.35+2.28×黃疸+1.57×壁結(jié)節(jié)≥5 mm+2.92×主胰管管徑突然改變伴遠端胰腺萎縮-1.95×囊腫<3 cm-1.05×囊腫≥3 cm。可視化列線圖見圖3。

表2 胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤惡變風險因素多變量分析

三、預測模型在訓練集和驗證集中的預測效能

訓練集和驗證集的預測模型列線圖的ROC曲線見圖2，訓練集的AUC值為0.85(95%CI0.79～0.91)，靈敏度、特異度和準確率分別為72.37%、85.47%和80.31%；驗證集的AUC值為0.84(95%CI0.74～0.94)，靈敏度、特異度和準確率分別為81.48%、75.00%和77.61%。

圖1 基于胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤MRI特征的列線圖

圖2 訓練集和驗證集的ROC曲線

四、臨床決策曲線分析

繪制列線圖預測IPMN惡變的決策曲線(圖3)。臨床決策曲線分析表明，當列線圖鑒別IPMN惡變的概率>0.16時使用列線圖診斷IPMN，比將“所有患者視為惡變治療”方案或?qū)ⅰ八谢颊咭暈榉菒鹤冎委煛狈桨父茏尰颊攉@益。

圖3 列線圖預測胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤惡性的決策曲線

討 論

既往研究結(jié)果顯示，黃疸、壁結(jié)節(jié)大小、囊腫大小、主胰管內(nèi)徑是預測IPMN惡變模型的常用獨立預測因素[6-12]，其中黃疸、壁結(jié)節(jié)≥5 mm是2017版ICG中IPMN惡變的高危征象和外科手術(shù)的絕對適應證。雖然主胰管管徑突然改變伴遠端胰腺萎縮是IPMN惡變的重要征象[18-19]，但既往研究很少將其納入到預測模型。

本研究多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃疸、壁結(jié)節(jié)≥5 mm、主胰管管徑突然改變伴遠端胰腺萎縮、囊腫大小均與IPMN惡變顯著相關(guān)，因此，建立的對IPMN惡變的預測模型包含黃疸、壁結(jié)節(jié)≥5mm、主胰管管徑突然改變伴遠端胰腺萎縮、囊腫大小4項獨立因素。該模型是基于MRI影像特征的無創(chuàng)評估模型，對IPMN的惡變表現(xiàn)出良好的預測能力(訓練集AUC=0.85，驗證集AUC=0.84)。

本研究建立的預測模型納入主胰管管徑突然改變伴遠端胰腺萎縮，預測IPMN惡變的OR值高達18.53，其機制是由于IPMN伴高度異型增生或浸潤癌的生物學特征與胰腺導管腺癌的常規(guī)表現(xiàn)類似，腫瘤阻塞并且侵犯主胰管，造成主胰管狹窄，甚至截斷，導致上游主胰管擴張，長期胰管高壓引起胰管破裂，胰液外滲導致胰腺炎，反復發(fā)作致使胰管周圍胰腺組織萎縮，影像學即表現(xiàn)為腫瘤遠端的胰腺萎縮。然而，2017版ICG中高危征象之一的主胰管內(nèi)徑≥10 mm在本研究中并未作為獨立預測因素進入預測模型，可能是由于訓練集惡變組的主胰管內(nèi)徑≥10 mm患者僅占40.79%，另有學者研究得出主胰管內(nèi)徑5～7mm是IPMN惡變的最佳閾值[20-21]，表明將主胰管內(nèi)徑≥10 mm作為IPMN惡變高危征象會存在漏診的可能性。

為了克服單因素分析評估IPMN惡變的局限性，近年來基于列線圖的預測模型在評估IPMN惡變中也取得了很多進展。Shimizu等[6,8]分別在2010年和2015年構(gòu)建了列線圖預測模型，預測因素包括性別、IPMN類型、壁結(jié)節(jié)大小、細胞學分析；隨后基于2017版ICG建立新的預測模型(AUC=0.763)，包括壁結(jié)節(jié)大小、主胰管內(nèi)徑、囊腫大小，并獲得良好的外部驗證結(jié)果(AUC=0.725)[12]。但該研究團隊的細胞學分析和壁結(jié)節(jié)大小分別依靠內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影和超聲內(nèi)鏡檢查，均屬于有創(chuàng)操作，且易受到操作者經(jīng)驗影響。Correa-Gallego等[7]和Attiyeh等[11]基于多中心數(shù)據(jù)構(gòu)建了分別針對主胰管型或混合胰管型IPMN、分支胰管型IPMN的兩個獨立預測模型，但是基于2012版ICG評估標準，納入模型的因素均以臨床指標為主，影像學評估不夠全面。Jang等[10]收集了日本和韓國22家醫(yī)療中心的2 525例分支胰管型IPMN患者構(gòu)建列線圖預測模型，在訓練集(AUC=0.783)和驗證集(AUC=0.737)均具有良好的鑒別能力。但該模型并不適用于惡變率相對較高的主胰管型或混合胰管型IPMN。本研究基于MRI影像特征列線圖的預測模型，優(yōu)勢在于基于2017版ICG、無創(chuàng)、適用于所有類型IPMN，且表現(xiàn)出良好的預測效能。本研究不足之處：(1)回顧性研究，僅納入經(jīng)手術(shù)切除的患者，未納入尚處于隨訪階段的患者；(2)單中心研究，預測模式缺少外部驗證；(3)囊腫增長速率、癌胚抗原、CA19-9未納入評估指標，由于缺少術(shù)前隨訪數(shù)據(jù)，部分患者腫瘤指標缺失。筆者將聯(lián)合多中心，增加樣本量，進行外部驗證，為預測模型的臨床應用提供更有力的證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突