鄒吉濤,錢舒樂,劉建和,王建國

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長沙410208;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙410007;3.浙江省立同德醫(yī)院,浙江 杭州310000)

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生障礙引起的一組復(fù)雜臨床綜合征,主要表現(xiàn)為呼吸困難或乏力、液體潴留,是各種心血管疾病的終末狀態(tài),其患病率高、病情重、預(yù)后差[1]。利尿劑是目前唯一可充分且有效控制液體潴留的藥物,其在心衰的常規(guī)治療中必不可少[2]。但隨著利尿劑的廣泛使用,臨床發(fā)現(xiàn)約有38%的患者盡管使用了大劑量的利尿劑[3],仍無法充分控制液體潴留,即出現(xiàn)利尿劑抵抗[4]。且利尿劑抵抗是心衰患者總死亡率、猝死及泵衰竭所致死亡的獨立相關(guān)因素[5],因此尋求有效安全的治療方法以改善利尿劑抵抗已成為重要課題。

對于心力衰竭伴利尿劑抵抗患者的治療,主要包括限制鈉的攝入,增加袢利尿劑劑量或更換種類,更改為靜脈劑型,聯(lián)合應(yīng)用不同種類的利尿劑,聯(lián)用血管加壓素V2受體拮抗劑,聯(lián)用改善腎血流的藥物及超濾等[6]。另有研究[7-8]顯示,中醫(yī)藥對改善心力衰竭伴利尿劑抵抗有明顯作用,其中許多臨床研究試驗組均采用了真武湯加減[7],并證明運用真武湯加減方治療心力衰竭伴利尿劑抵抗,可減輕患者水腫癥狀、增加尿量、改善心衰,相比于單純西醫(yī)治療效果更佳,且安全性高。鑒于此,本研究通過Meta分析,系統(tǒng)評價真武湯加減治療心力衰竭伴利尿劑抵抗患者的隨機對照試驗(RCT),比較其有效性與安全性,旨在為中醫(yī)藥治療本病提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)中、英文文獻,無論其是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 心力衰竭伴利尿劑抵抗患者,文獻納入的病例符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],并明確提出利尿劑抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 通過閱讀全文明確方藥組成,納入真武湯加減方作為干預(yù)措施的文獻。試驗組:真武湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥治療;對照組:常規(guī)西藥治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 24 h尿量;體質(zhì)量變化;B型利鈉肽(BNP);N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP);左室射血分數(shù)(LVEF);療效評價包括NYHA心功能分級、心衰癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)(Lee氏評分)、中醫(yī)證候積分改善情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機對照研究及個案報道;重復(fù)發(fā)表的研究;無法準(zhǔn)確提取或數(shù)據(jù)缺失的文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索策略 計算機檢索Pub Med、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP維普數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年10月以前發(fā)表的相關(guān)參考文獻。檢索詞包括“心力衰竭”“利尿劑抵抗”“中醫(yī)藥”“真武湯”“Heart Failure”“Diuretic Resistance”“Chinese Medicine”“Zhenwu Decoction”等。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者各自篩選文獻,提取數(shù)據(jù),并相互核查,如有不同意見,則通過第3名研究者參與討論解決。數(shù)據(jù)提取表包括:一般信息(包括作者姓名、發(fā)表年份)、樣本量、各組干預(yù)措施、所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)、安全性。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane評價手冊對納入文獻進行偏倚風(fēng)險評估,內(nèi)容主要包括:分配序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、對受試者及干預(yù)提供者施盲、對結(jié)果評價者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果[9]。

1.2.4 統(tǒng)計分析 使用Rev Man 5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理。二分類變量使用比值比(OR),連續(xù)性變量使用加權(quán)均方差(WMD),所有結(jié)果以95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)值。通過χ2檢驗和I2檢驗評估研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,若P≥0.1,I2<50%,認為異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型(FEM)進行分析,若P<0.1,I2≥50%,認為異質(zhì)性較大,則采用隨機效應(yīng)模型(REM)進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得201篇文獻,導(dǎo)入NoteExpress,剔除重復(fù)文獻47篇,閱讀題目及摘要后剔除非隨機對照試驗文獻121篇,通過進一步全文閱讀,剔除不符合要求的文獻23篇,最終納入文獻10篇。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征

納入10篇文獻[10-19]基本特征見表1,通過Rev Man 5.3中提供的Cochrane評價手冊對文獻進行質(zhì)量評價,見圖2。

表1 文獻基本特征

圖2 文獻質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 24 h尿量 共有9項研究[10,12-19]報道患者24 h尿量的變化情況,異質(zhì)性檢驗分析顯示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2=97%),采用隨機效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.40,95%CI(0.24,0.55),P<0.000 01],見圖3。

圖3 24 h尿量的Meta分析森林圖

2.3.2 B型利鈉肽(BNP) 共有3項研究[15,17-18]報道了患者BNP的變化情況,各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2=100%),采用隨機效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.70,95%CI(-1.25,-0.15),P=0.01],見圖4。

圖4 BNP的Meta分析森林圖

2.3.3 N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP) 共有2項研究[10-11]報道患者NT-proBNP的變化情況,研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.11,I2=60%),故采用隨機效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.85,95%CI(-2.05,0.35),P=0.17],見圖5。

圖5 NT-proBNP的Meta分析森林圖

2.3.4 左室射血分數(shù)(LVEF) 共有5項研究[10-11,14-15,17]報道患者LVEF的變化情況,研究結(jié)果間存在較小異質(zhì)性(P=0.20,I2=34%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.86,95%CI(1.64,4.07),P<0.000 01],見圖6。

圖6 LVEF的Meta分析森林圖

2.3.5 體質(zhì)量 共有3項研究[12,13,15]報道患者體質(zhì)量的變化情況,研究結(jié)果間存在較小異質(zhì)性(P=0.30,I2=17%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.87,95%CI(-3.55,-2.19),P<0.000 01],見圖7。

圖7 體質(zhì)量的Meta分析森林圖

2.3.6 NYHA心功能療效評價 共有9項[10-16,18-19]研究報道了患者NYHA心功能療效評價,研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.73,95%CI(2.42,5.75),P<0.000 01],見圖8。

圖8 NYHA心功能療效評價的Meta分析森林圖

2.3.7 心衰癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)(Lee氏評分) 共有3項[13,14,16]研究報道了患者Lee氏評分療效評價,研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.71,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.77,95%CI(1.71,8.28),P=0.001],見圖9。

圖9 Lee氏評分的Meta分析森林圖

2.3.8 中醫(yī)證候積分療效評價 共有3項[11,14,17]研究報道了患者中醫(yī)證候積分療效評價,研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.64,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.17,95%CI(1.50,6.66),P=0.002],見圖10。

圖10 中醫(yī)證候積分療效評價的Meta分析森林圖

2.4 不良反應(yīng)

納入的研究中,有5項研究[10,11,13,15,19]試驗組出現(xiàn)低鉀血癥等不良反應(yīng)低于對照組,有4項研究[11,15-17]未提及不良反應(yīng)事件。有3項[10,11,15]研究報道了患者治療后低鉀血癥發(fā)生情況,研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.16,I2=45%),故采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.15,95%CI(0.08,0.22),P<0.000 1],見圖11。

圖11 治療后低鉀血癥的Meta分析森林圖

2.5 敏感性分析與發(fā)表偏倚

對于Meta分析結(jié)果,逐一去除某個研究重新進行統(tǒng)計分析,得出的結(jié)果與未排除前相比較無明顯差異,表明該Meta分析結(jié)果較為可靠。以效應(yīng)量為橫坐標(biāo),其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo),對所納入文獻的NYHA心功能療效評價[10-16,18-19]進行“漏斗圖”分析,圖形大致對稱,提示不存在明顯發(fā)表偏倚,見圖12。

圖12 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

心力衰竭屬中醫(yī)“心衰”“心水”“水腫”范疇,其病機為氣虛、陽虛、陰虛為本,血瘀、水停、痰濁為標(biāo)[20],心力衰竭伴利尿劑抵抗則多以水停、痰濁證候為主,水為陰邪,非陽氣不足以化,若陽氣虧虛,不能氣化,則會導(dǎo)致水液停留,故以陽虛水停證最為常見[10]。治療當(dāng)以溫陽利水為主,隨證佐以益氣養(yǎng)陰、活血化痰之法。真武湯出自于《傷寒論》,方由附子、芍藥、茯苓、白術(shù)、生姜組成,是治療心力衰竭伴利尿劑抵抗的常用方[7]。心屬火,為陽臟而主陽氣,腎屬水,為陰中之陰,但五臟六腑之陽,非腎陽不能溫養(yǎng),臨床上利尿劑抵抗所致的難治性水腫歸結(jié)為腎,心腎陽虛,則一身陽氣虧虛,真武湯中附子溫心腎之陽,茯苓、白術(shù)健脾利水,白芍防過燥傷陰,生姜助辛散,實為溫陽利水之代表方。

本次Meta分析共納入10項隨機對照試驗[10-19],共772例心力衰竭伴利尿劑抵抗患者。研究結(jié)果顯示,真武湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥治療相較于單純西藥治療具有一定優(yōu)勢,可以增加24 h尿量,減輕體質(zhì)量,降低BNP,增加射血分數(shù),改善患者心功能、Lee氏評分、中醫(yī)證候積分,且治療后低鉀血癥發(fā)生率低。

但本研究只檢索了中英文數(shù)據(jù)庫,納入文獻數(shù)量有限,且均為中文文獻;試驗設(shè)計欠規(guī)范,均未設(shè)計盲法,部分文獻存在未提及隨機分配,未對方法進行詳細描述;所納入文獻樣本量較小;治療方藥的組成、劑量不盡相同,上述不足降低了循證證據(jù)的強度。

綜上,基于目前證據(jù),以真武湯為基礎(chǔ)方隨證加減對治療心力衰竭伴利尿劑抵抗具有良好的臨床療效,且不良反應(yīng)發(fā)生率低。但在今后的臨床研究中,仍應(yīng)開展更多大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗以深入評價真武湯加減方治療心力衰竭伴利尿劑抵抗患者的有效性及安全性,為臨床決策提供更多、更有力的證據(jù)。