王 丹，張 薇，鮑蘊(yùn)琦，蓋楠楠，白偉莉，賀冬冬

陜西省西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕免疫科五病區(qū)，陜西西安 710082

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前在我國(guó)的發(fā)病率為0.42%，是一種由多種細(xì)胞因子引起的自身免疫疾病，病變累及的部位以小關(guān)節(jié)為主[1]。病變關(guān)節(jié)主要表現(xiàn)為炎細(xì)胞的浸潤(rùn)、滑膜的增生、血管翳的形成以及由此引發(fā)的軟骨及骨損傷，病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形及活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響患者生活及工作[2]。在全球范圍內(nèi)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療及規(guī)范用藥等問(wèn)題均是研究的熱點(diǎn)，部分類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在病程中始終存在體內(nèi)炎性反應(yīng)，并有高水平的自身抗體，致使用藥后仍不能達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)或使病情穩(wěn)定[3]。托法替布片是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，也是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新型藥物，對(duì)炎性因子釋放有抑制作用，可促進(jìn)紅細(xì)胞的沉降，可有效緩解癥狀，穩(wěn)定病情[4]。然而，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)關(guān)于枸櫞酸托法替布片治療中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的報(bào)道偏少，為進(jìn)一步了解托法替布片治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的價(jià)值，本課題組將本院收治的120例中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者納入研究并進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2020年1—12月收治的中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者120例納入研究。其中，男性52例，年齡36～78歲、平均(53.26±2.75)歲，病程1～10年、平均(5.23±0.45)年；女性68例，年齡38～76歲、平均(53.69±2.71)歲，病程1～10年、平均(5.20±0.44)年。男性和女性患者間年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1987年修訂的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)疾病活動(dòng)評(píng)分(DAS28評(píng)分)>3.2分；(3)紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)均高于正常值上限2倍以上；(4)類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)及抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗-CCP)水平超過(guò)正常值上限3倍以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等結(jié)締組織病；(2)3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療；(3)目前正接受生物制劑治療；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)過(guò)敏體質(zhì)或有嚴(yán)重藥物過(guò)敏史者；(6)合并心、腦、血液等系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；(7)不能配合治療，如患有精神疾病；(8)正在參加其他藥物的臨床試驗(yàn)?；颊呔鶎?duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2方法

1.2.1患者的治療 納入研究的患者均接受健康宣教，以提升治療依從性。在此基礎(chǔ)上，患者口服甲氨蝶呤(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格2.5 mg/片)，每次10 mg，每天1次，持續(xù)用藥12周?？诜蹤此嵬蟹ㄌ娌计?輝瑞公司，注冊(cè)證號(hào)H20181078，規(guī)格5 mg/片)治療，每次5 mg，每天2次，持續(xù)用藥12周。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)治療前后的健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)(HAQ-DI)和DAS28評(píng)分：HAQ-DI的評(píng)價(jià)包括20個(gè)問(wèn)題，如自己能否穿衣、梳頭、站起來(lái)等，每個(gè)問(wèn)題采用1～4分的計(jì)分法，1分為毫無(wú)困難，2分為稍有困難，3分為很困難，4分為無(wú)法完成；總分0～80分。DAS28評(píng)分計(jì)算法參照文獻(xiàn)[6]，評(píng)分越高表明疾病活動(dòng)程度越高。(2)治療前后的壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(TJC)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(SJC)。(3)于患者治療前后清晨空腹采集血液標(biāo)本用于檢測(cè)CRP、ESR、超氧化物歧化酶(SOD)水平，同時(shí)記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1男、女性患者治療前后HAQ-DI和DAS28評(píng)分比較 治療前，男、女性患者間HAQ-DI和DAS28評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。男、女性患者治療后HAQ-DI和DAS28評(píng)分均低于治療前(P<0.05)。治療后，男性患者HAQ-DI和DAS28評(píng)分均低于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 男、女性患者治療前后HAQ-DI和DAS28評(píng)分比較分)

2.2男、女性患者治療前后TJC和SJC比較 治療前，男、女性患者間TJC和SJC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。男、女性患者治療后，TJC和SJC均少于治療前(P<0.05)。治療后，男性患者TJC和SJC少于女性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 男、女性患者治療前后TJC和SJC比較個(gè))

2.3男、女性患者治療前后CRP、ESR、SOD水平比較 治療前，男、女性患者間CRP、ESR、SOD水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。男、女性患者治療后，CRP、ESR、SOD水平均低于治療前(P<0.05)。治療后，男性患者CRP、ESR、SOD水平均低于女性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 男、女性患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

2.4男、女性患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 男性與女性不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 男、女性患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討 論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種表現(xiàn)為慢性滑膜炎癥并逐漸導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和組織損傷的自身免疫性疾病。B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的相互作用以及大量細(xì)胞因子的釋放觸發(fā)了該病的典型免疫炎性反應(yīng)過(guò)程[7]。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在疾病活動(dòng)期，體內(nèi)往往存在高水平的炎性反應(yīng)；對(duì)這些患者進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)時(shí)，其RF及抗-CCP往往也處于高水平，而高水平的RF及抗-CCP是預(yù)后不良和關(guān)節(jié)致殘的危險(xiǎn)因素。已有的研究證實(shí)，抗-CCP及RF水平是預(yù)測(cè)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)損傷的重要指標(biāo)，與骨質(zhì)侵蝕相關(guān)，RF及抗-CCP水平越高則骨質(zhì)破壞程度越大[8]。一些患者由于及時(shí)的治療及規(guī)范用藥可逐漸緩解炎癥，使病情處于穩(wěn)定狀態(tài)。但仍有部分患者在規(guī)范應(yīng)用傳統(tǒng)合成甲氨蝶呤、來(lái)氟米特及生物制劑等情況下病情始終不能達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)，甚至自身抗體水平居高不下，這些都將嚴(yán)重影響類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的生活質(zhì)量[9]。因此，必須進(jìn)一步尋找更為有效的治療手段。

至今，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制并未完全明確，但可以肯定的是細(xì)胞因子在其中扮演著非常重要的角色[10]。有研究指出，細(xì)胞因子作用于病灶部位，使得滑膜細(xì)胞發(fā)生變化，引起免疫失衡，誘發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致滑膜增生[11]。另有報(bào)道指出，JAK激酶及其下游的效應(yīng)器、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白形成了重要的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑JAK-STAT通路，而該通路是細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過(guò)程的核心，因此在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)應(yīng)該將該通路視為新的靶標(biāo)[12]。托法替布于2017年3月經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)用于治療中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)也在《2018年中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中指出，對(duì)于使用傳統(tǒng)合成型改善病情的抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)治療無(wú)法達(dá)標(biāo)的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，推薦使用傳統(tǒng)合成型DMARDs聯(lián)合靶向合成型DMARDs進(jìn)行治療(如JAK抑制劑托法替布)[13]。由此可見(jiàn)，托法替布作為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靶向治療藥物受到許多學(xué)術(shù)組織、醫(yī)生及患者的重視。全球已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)托法替布與安慰劑組相比可緩解臨床癥狀，但其對(duì)病情改善評(píng)估指標(biāo)RF、抗-CCP的作用研究較少。本研究顯示，中重度內(nèi)風(fēng)濕患者經(jīng)枸櫞酸托法替布片治療后HAQ-DI和DAS28評(píng)分以及TJC、SJC均低于或少于治療前(P<0.05)，說(shuō)明托法替布片的應(yīng)用能夠減輕關(guān)節(jié)壓痛和腫脹，降低疾病活動(dòng)度，從而降低對(duì)日常生活的影響；男性患者治療后HAQ-DI和DAS28評(píng)分以及TJC、SJC均低于或少于女性患者(P<0.05)，說(shuō)明該藥物針對(duì)男性患者的效果更好。托法替布片屬于JAK通路抑制劑，對(duì)多種炎性細(xì)胞因子之間的信號(hào)傳導(dǎo)具有阻斷作用，使其能夠作用于病灶，促進(jìn)疾病的逐漸恢復(fù)，因此其應(yīng)用所取得的效果較理想[14]?；颊咧委熀?，CRP、ESR、SOD水平均低于治療前(P<0.05)，表明托法替布片的應(yīng)用能夠促進(jìn)上述指標(biāo)的改善。托法替布片是一種新型的用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，用藥后能夠抑制激酶磷酸化，使得患者下游炎性因子的合成減少，進(jìn)而促進(jìn)相關(guān)炎性因子的水平快速下降，可在短時(shí)間內(nèi)降低ESR[15]。在安全性方面，男性的不良反應(yīng)發(fā)生率與女性相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。托法替布片可以作為治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的理想藥物，可以成為其他生物抑制劑反應(yīng)不佳時(shí)的治療手段。

綜上所述，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床治療中，枸櫞酸托法替布片的應(yīng)用效果明顯，可減輕疾病活動(dòng)評(píng)分，緩解壓痛和關(guān)節(jié)腫脹，促進(jìn)炎性因子、SOD等指標(biāo)的改善，具有較高的應(yīng)用及推廣價(jià)值。