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        基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討桃仁-紅花治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的作用機(jī)制

        2021-12-26 10:41:56郝曉鳳謝立科
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年32期
        關(guān)鍵詞:信號(hào)

        金 琪 郝曉鳳 謝立科 孫 梅

        中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院眼底病、眼外傷科,北京 100040

        視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是僅次糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜血管疾病。認(rèn)為RVO的發(fā)生與血管炎癥、血栓形成、血流動(dòng)力學(xué)障礙有關(guān)[1]。眼科臨床治療以玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物為主[2],但需反復(fù)注射,增加了眼內(nèi)炎風(fēng)險(xiǎn),加劇了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。RVO 屬于中醫(yī)“視瞻昏渺”的范疇,以絡(luò)脈瘀阻為關(guān)鍵,治法以活血化瘀為第一要義。本團(tuán)隊(duì)在探究臨床中醫(yī)藥治療RVO 的組方規(guī)律時(shí)[3],發(fā)現(xiàn)桃仁-紅花藥對(duì)居于前列。

        “藥對(duì)”又稱對(duì)藥,是介于單位藥和復(fù)方之間的配伍單元,其臨床應(yīng)用為中醫(yī)藥臨證化裁的充分體現(xiàn)。出自《醫(yī)宗金鑒》的“桃仁-紅花”是臨床活血化瘀的經(jīng)典藥對(duì)之一[4]。桃仁,苦,甘,性平,歸心、肝、大腸經(jīng),有小毒,活血祛瘀,潤腸通便,止咳平喘[5]。紅花,辛,性溫,歸心、肝經(jīng),活血通經(jīng)、祛瘀止痛、解毒[5]。臨床以二藥為基礎(chǔ)的復(fù)方(活血明目湯、剔絡(luò)化瘀方、祛積通絡(luò)方)治療RVO 效果確切[6-8],但具體機(jī)制尚不明確。基于此,本研究采用系統(tǒng)生物學(xué)的方法探討桃仁-紅花治療RVO 的作用機(jī)制,供臨床參考。

        1 材料與方法

        1.1 篩選藥對(duì)成分及靶點(diǎn)

        在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)(http://tcmspw.com/tcmsp.php)分別輸入“桃仁”“紅花”,以口服生物利用度(oral bioavailability,OB)≥30%和類藥性(drug likeness,DL)≥0.18 為篩選條件,合并,去重,獲得桃仁-紅花的有效成分及靶點(diǎn)。同時(shí)借助Cytoscape 3.7.2 軟件獲得藥對(duì)活性成分。

        1.2 篩選交集靶點(diǎn)

        在GeneCards(https://www.genecards.org/)平臺(tái)檢索“retinal vein occlusion”,獲得RVO 的潛在靶點(diǎn)。利用Jvenn(http://jvenn.toulouse.inra.fr/app/example.html)平臺(tái),分別導(dǎo)入藥對(duì)和疾病的靶點(diǎn),獲得交集靶點(diǎn),并使用STRING(https://string-db.org/)作蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(protein-protein interaction,PPI)網(wǎng)絡(luò)分析,獲得核心靶點(diǎn)。

        1.3 交集靶點(diǎn)的富集分析

        將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入Metascape(https://metascape.org/gp/index.html#/main/step1)平臺(tái),進(jìn)行GO 分析和KEGG通路富集分析。

        1.4 篩選活性成分

        借助Cytoscape 3.7.2 軟件整理交集靶點(diǎn)與藥對(duì)成分,獲得排名靠前的藥對(duì)活性成分,備用。

        1.5 分子對(duì)接

        從PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)下載活性成分的2D 結(jié)構(gòu),然后使用Chem3D 對(duì)2D 結(jié)構(gòu)加工改造,作為分子對(duì)接的配體,在PDB 數(shù)據(jù)庫(http://www1.rcsb.org/)下載核心靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu),應(yīng)用Pymol、AutoDockTool 等工具進(jìn)行去水、加氫,作為分子對(duì)接的受體,使用AutoDock 軟件對(duì)成分及靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接,當(dāng)結(jié)合能≤-7 kcal/mol[9],提示成分與靶點(diǎn)具有較穩(wěn)定的結(jié)合性。

        2 結(jié)果

        2.1 桃仁-紅花的有效成分

        利用TCMSP 平臺(tái),獲得23 個(gè)桃仁成分,22 個(gè)紅花成分,合并,去重,獲得35 個(gè)藥對(duì)成分,178 個(gè)藥對(duì)靶點(diǎn)。借助Cytoscape 3.7.2 軟件拓?fù)浞治?,獲得排名前10 的活性成分。見表1。

        表1 桃仁-紅花的活性成分

        2.2 桃仁-紅花和RVO 的潛在靶點(diǎn)

        在GeneCards 數(shù)據(jù)庫,獲得1704 個(gè)RVO 靶點(diǎn),以“Relevance score”≥3.92(中位數(shù))篩選,最終獲得853 個(gè)RVO 靶點(diǎn)。與178 個(gè)藥對(duì)靶點(diǎn)取交集,獲得96 個(gè)交集靶點(diǎn),PPI 分析后,排名靠前的核心靶點(diǎn)見圖1。

        圖1 桃仁-紅花-視網(wǎng)膜靜脈阻塞的交集靶點(diǎn)

        2.3 活性成分

        整理藥對(duì)成分和交集靶點(diǎn),借助Cytoscape 3.7.2 軟件,進(jìn)行拓?fù)浞治觯@得排名前10 的活性成分為:槲皮素、木犀草素、山柰酚、β-胡蘿卜素、黃芩黃素、植物甾醇、豆甾醇、6-羥基山奈酚、赤霉素、常春藤皂苷元。

        2.4 GO 分析和KEGG 分析

        GO 分析分別獲得246 個(gè)生物過程,61 個(gè)細(xì)胞成分,111 個(gè)分子功能。在246 個(gè)生物學(xué)過程中,主要包括細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路,對(duì)脂多糖的反應(yīng),凋亡信號(hào)通路,對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)等;在61 個(gè)細(xì)胞成分中,主要影響膜筏,RNA 聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物,囊泡腔,細(xì)胞外基質(zhì)等;在111 個(gè)分子功能中,主要涉及細(xì)胞因子受體結(jié)合,轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合,血紅素結(jié)合等。GO 分析中3 個(gè)部分靠前的10 個(gè)序列如圖2 所示。KEGG 分析共獲得150 條通路,包括AGE-RAGE 信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路等,摘錄前10 條通路見表2。交集靶點(diǎn)標(biāo)記于糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE 信號(hào)通路圖(http://www.bioinformatics.com.cn/)如圖3 所示。

        圖3 糖尿病并發(fā)癥的AGE-RAGE 信號(hào)途徑(灰色方框?yàn)樘胰?紅花作用的靶點(diǎn))

        表2 交集靶點(diǎn)的KEGG 分析

        圖2 GO 富集分析圖

        2.5 分子對(duì)接的結(jié)果

        利用AutoDock 軟件,選取排名前3 的活性成分:槲皮素、木犀草素、山柰酚,與交集靶點(diǎn)中排名第一的AKT1 進(jìn)行分子對(duì)接,此次對(duì)接的結(jié)果AKT1 與槲皮素結(jié)合能為-7.64 kcal/mol、AKT1 與木犀草素結(jié)合能為-7.69 kcal/mol、AKT1 與山柰酚結(jié)合能為-7.21 kcal/mol,提示桃仁-紅花的成分進(jìn)入機(jī)體后,能與靶點(diǎn)很好地結(jié)合。

        3 討論

        本研究發(fā)現(xiàn)槲皮素、木犀草素、山柰酚等成分可能是桃仁-紅花作用RVO 的活性成分。以往藥理研究[10],槲皮素通過抑制JNK/P38 MAPK 信號(hào)通路,緩解氧化應(yīng)激下視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷,下調(diào)視網(wǎng)膜內(nèi)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8、MCP-1 等因子的水平,保護(hù)損傷的ARPE-19 細(xì)胞[11],同時(shí)抑制高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管的生成[12]。木犀草素通過下調(diào)HMGB1 的水平,減輕對(duì)NF-κB 的調(diào)控,減輕炎癥反應(yīng),抑制RPE 細(xì)胞的凋亡,保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障[13]。山柰酚阻止NF-κB 信號(hào)通路的激活,抑制IL-6、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎癥介質(zhì)的釋放[14],同時(shí)下調(diào)VEGF 和PGF的表達(dá),阻止人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,減少視網(wǎng)膜新生血管形成。

        核心靶點(diǎn)主要涉及ALB、AKT1、IL-6 等。ALB[15]是由肝細(xì)胞合成的一種多肽,當(dāng)體內(nèi)發(fā)生炎癥時(shí),抑制ALB 合成,同時(shí)消耗ALB,誘發(fā)低蛋白血癥,加劇炎癥反應(yīng)。此外,ALB 是體內(nèi)的抗氧化池[16],當(dāng)ALB缺乏時(shí),LDL 被氧化而具有細(xì)胞毒性,刺激單核、巨噬細(xì)胞分泌趨化、黏附因子,增加血液的黏稠度,破壞血管內(nèi)皮[17],影響血管的通透性。視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞中的Akt1 會(huì)通過調(diào)控Ang-1 信號(hào)通路,維持血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性[18]。當(dāng)Akt1 減少,F(xiàn)oxO 介導(dǎo)的緊密連接蛋白會(huì)減少,同時(shí)誘導(dǎo)VEGF 的表達(dá),破壞血管內(nèi)皮屏障[19]。在RVO 中[20],IL-6 的濃度與癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。高濃度的IL-6 會(huì)刺激VEGF 的分泌,誘導(dǎo)新生血管的生成,影響血流動(dòng)力學(xué)。

        對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行GO 分析,提示桃仁-紅花干預(yù)RVO涉及凋亡信號(hào)通路,對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)等生物學(xué)過程。KEGG 分析顯示糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路等是桃仁-紅花治療RVO 的主要通路。糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE 信號(hào)通路是血管氧化應(yīng)激損害的主要機(jī)制[21],且此損害是不可逆的。AGE 的升高會(huì)破壞血管內(nèi)皮,增加血管通透性[22],RAGE 為AGE 的受體之一,正常狀態(tài)下含量低,但體內(nèi)發(fā)生各種炎癥時(shí),濃度快速升高。AGE 與RAGE 結(jié)合,激活RAGE-Nox-NF-κB信號(hào)通路[23],促進(jìn)VEGF、TGF-β1、MCP-1 等因子的表達(dá),引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),破壞血管內(nèi)皮[24]。將本研究的交集靶點(diǎn)標(biāo)記于糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路(http://www.bioinformatics.com.cn/),推測桃仁-紅花干預(yù)RVO 可能與調(diào)控血管生成、血栓形成,改善炎癥有關(guān)。研究顯示,較之空白對(duì)照組,BRVO 患者的IL-17 水平顯著升高,IL-17 促進(jìn)VEGF、ICAM-1、IL-6 的分泌,促進(jìn)人視網(wǎng)膜中新生血管的生成[25]。近來研究提出[26],中醫(yī)的化瘀療法可能類似西醫(yī)的抑制血小板的活化及ICAM-1 等因子的表達(dá)。在阻斷PI3K/Akt 信號(hào)通路后,血小板活化和血栓形成得以抑制,且沒有明顯的出血傾向[27],證實(shí)了桃仁-紅花的化瘀之效。

        綜上,桃仁-紅花通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路相互作用RVO,具體機(jī)制可能為減少血小板的聚集,改善血流動(dòng)力學(xué),調(diào)節(jié)炎癥因子的水平,抑制氧化應(yīng)激信號(hào)通絡(luò)的激活,延緩血管的損傷,促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮的修復(fù)。此研究為進(jìn)一步探討桃仁、紅花等活血化瘀類藥物在治療眼底血管疾病指明了方向。但是臨床辨證施治,往往受到劑型、劑量的影響,故具體考究,還待未來的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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