杜成榮 曹齊生 黃志榮 陳 磊

安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤介入科，安徽馬鞍山 243000

胃癌是常見消化道惡性腫瘤之一，近些年隨著人們生活水平的逐步提高，飲食結(jié)構(gòu)逐漸發(fā)生改變，胃癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)人們的生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。胃癌早期起病隱匿，臨床癥狀多無(wú)特異性，故而早期診斷困難，患者在確診時(shí)多數(shù)已進(jìn)入晚期，無(wú)法通過(guò)手術(shù)進(jìn)行根治?；熌軌蛴行б种莆赴赴┗颊咄ㄟ^(guò)進(jìn)行一線化療治療能夠有效控制病灶，但在長(zhǎng)時(shí)間的化療過(guò)程當(dāng)中對(duì)藥物敏感性持續(xù)降低，大大增加了疾病復(fù)發(fā)率；為延長(zhǎng)此類患者生存期，臨床多采取二線化療方案進(jìn)行治療，但治療效果卻不盡人意[2-3]。隨著治療及研究的不斷深入，有研究稱替吉奧+奧沙利鉑（SOX）方案臨床療效較為優(yōu)異，替吉奧是新型口服氟尿嘧啶類藥物，而奧沙利鉑是第3 代鉑類藥物，二者能夠有效抑制DNA 的合成與復(fù)制，與5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）協(xié)同治療可有效抑制疾病，是目前臨床治療中常用的胃腸道腫瘤化療藥物，但近期臨床有效率及預(yù)后不令人滿意[4-5]。甲磺酸阿帕替尼能夠有效抑制腫瘤血管生成從而控制腫瘤生長(zhǎng)，是一種新型口服靶向血管的小分子酪氨酸激酶抑制劑[6]。我國(guó)學(xué)者在對(duì)其進(jìn)行臨床Ⅰ、Ⅱ期實(shí)驗(yàn)后仍未證實(shí)其有效性與安全性，但使用后明顯延長(zhǎng)了一線治療失敗后癌癥患者的生存時(shí)間[7]。本研究通過(guò)探討一線治療失敗的晚期胃癌患者應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合SOX 方案三藥轉(zhuǎn)化治療的效果，以期為患者的臨床治療及進(jìn)一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年4 月安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院收治的65 例一線治療失敗的晚期胃癌患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分成對(duì)照組（33 例）和研究組（32 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為晚期胃癌，且經(jīng)一線治療失?。虎诨颊呒捌浼覍僦獣员狙芯?，并同意參與；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者對(duì)研究所用藥物過(guò)敏；②嚴(yán)重肝、腎功能不全；③合并感染及其他惡性腫瘤。對(duì)照組女15 例，男18 例；年齡33～79 歲，平均（58.94±5.83）歲；病變部位：胃竇胃體22 例，賁門11 例；TNM 分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期18 例。研究組女14 例，男18 例；年齡34～80 歲，平均（59.32±5.51）歲；病變部位：胃竇胃體22 例，賁門10 例；TNM分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期17 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組予以SOX 方案治療：第1 天，據(jù)每位患者的體表面積（劑量為130 mg/m2）靜脈滴注奧沙利鉑[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，201115AM]，時(shí)間為2 h；第1～14 天，據(jù)每位患者的體表面積確定替吉奧（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，200516NG）的口服劑量，體表面積≤1.25 m2，40 mg/次，1.25 m2＜體表面積＜1.5 m2，50 mg/次，體表面積≥1.50 m2，60 mg/次，2 次/d，第15～21 天停藥，3 周為1 個(gè)周期，共治療4 個(gè)周期。

研究組予以甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合SOX 方案三藥轉(zhuǎn)化治療：SOX 方案治療同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上連續(xù)21 d 口服甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，210129kf），850 mg/次，1 次/d，共治療4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組臨床療效、不良反應(yīng)狀況（包括胃腸道反應(yīng)、乏力、手足綜合征、血小板減少、高血壓）及1 年生存率。對(duì)兩組均進(jìn)行1 年的隨訪，隨訪時(shí)間范圍為患者接受治療第1 天至患者死亡或1 年隨訪期，中位隨訪期為6 個(gè)月。

臨床療效評(píng)估[8]：病灶全部消失為完全緩解；病灶縮小≥30%為部分緩解；病灶縮小＜30%或增大＜25%為穩(wěn)定；病灶增大≥25%為進(jìn)展?？陀^緩解：患者病灶消失或縮小到一定程度且持續(xù)一定時(shí)間，客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%；臨床獲益：患者病灶縮小或穩(wěn)定且持續(xù)一定時(shí)間，臨床獲益率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組客觀緩解率和臨床獲益率均明顯高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

2.3 兩組1 年生存率比較

研究組1 年生存率為56.25%（18/32），明顯高于對(duì)照組的27.27%（9/33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.618，P ＜0.05）。

3 討論

胃癌屬于全球范圍內(nèi)常見惡性腫瘤，早期胃癌無(wú)明顯臨床癥狀，往往會(huì)被患者忽視，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間導(dǎo)致癌細(xì)胞逐漸擴(kuò)散，至有明顯臨床癥狀時(shí)已處于晚期[9]。晚期胃癌患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為疼痛、消瘦、貧血等，會(huì)經(jīng)胃部轉(zhuǎn)移至肝臟等器官出現(xiàn)腹水，臨床多通過(guò)一線治療方案進(jìn)行腫瘤控制[10-11]。但采用此類藥物聯(lián)合治療的弊端在于急性毒性反應(yīng)強(qiáng)烈，多數(shù)患者無(wú)法耐受整個(gè)治療過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致病情持續(xù)惡化，死亡率明顯增加。隨著研究的進(jìn)一步深入，新一代化療藥物如奧沙利鉑、替吉奧、卡培他濱等逐步應(yīng)用于晚期胃癌治療，加之藥物聯(lián)合治療方案的逐漸推廣，在一定程度上提升了晚期胃癌治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[12-13]。

奧沙利鉑是新一代的鉑類化療藥物，與順鉑比較，其抗腫瘤活性更廣、腎毒性與消化道毒性更輕，因此，奧沙利鉑能夠應(yīng)用于體質(zhì)較弱的、老年晚期胃癌患者，可顯著提升臨床治療效果[14]。替吉奧的成分主要有替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀，替加氟在肝臟經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450 的作用，能夠生成5-Fu，口服生物利用度較好；吉美嘧啶對(duì)5-Fu 的分解起積極的抑制作用，能夠有效維持穩(wěn)定的5-Fu 血藥濃度，進(jìn)一步延長(zhǎng)藥效時(shí)間；奧替拉西鉀可以有效抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，進(jìn)而阻斷5-Fu 的磷酸化，進(jìn)一步降低5-Fu 磷酸化導(dǎo)致的消化道毒性[15-17]。國(guó)外有報(bào)道顯示，SOX 方案可以促進(jìn)患者臨床療效及根治性手術(shù)切除率的明顯提高，使其生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)，對(duì)促進(jìn)其預(yù)后有重要意義[18]。眾所周知，腫瘤細(xì)胞之所以能夠大量侵害、吞噬正常組織細(xì)胞，主要依托其強(qiáng)大的增殖能力，可以通過(guò)合成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）這一特性，刺激新生血管的生成，為腫瘤細(xì)胞的快速增殖提供養(yǎng)分。因此，采取的治療藥物通過(guò)發(fā)揮對(duì)VEGF 的抑制作用，阻斷生成新的血管，以此減少或避免提供腫瘤細(xì)胞增殖所需的養(yǎng)分，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[19-20]。近些年，我國(guó)分子技術(shù)的快速進(jìn)步和發(fā)展，為晚期胃癌患者的治療提供新的方向和思路，使分子靶向藥物治療成為患者的新希望。我國(guó)自主研發(fā)的甲磺酸阿帕替尼是新一類口服分子靶向藥物，作為小分子VEGF 受體酪氨酸激酶抑制劑能有效抑制腫瘤新生血管的生成，進(jìn)而使得體內(nèi)腫瘤血管退化，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖所需的養(yǎng)分，達(dá)到延緩癌細(xì)胞增殖的目的，顯著延長(zhǎng)一線治療失敗后晚期胃癌患者生存時(shí)間[21-22]。

本研究顯示，相較予以SOX 方案的患者，予以甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合SOX 方案三藥轉(zhuǎn)化治療的患者臨床效果更為顯著，客觀緩解率和臨床獲益率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，且1 年生存率更高，說(shuō)明甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合SOX 方案三藥轉(zhuǎn)化治療的臨床效果和安全性更高，可有效延長(zhǎng)患者的生存期。原因在于患者口服甲磺酸阿帕替尼之后，能夠有效阻斷VEGF 的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶產(chǎn)生的同時(shí)減少腫瘤新生血管的生成，進(jìn)而抑制血小板生成因子受體β，以此達(dá)到抗腫瘤的目的；甲磺酸阿帕替尼具有很好的安全性，原因在于服用后代謝快，小部分會(huì)隨尿液排出，大部分會(huì)在96 h 后通過(guò)腸道排出[23-26]。

綜上所述，一線治療失敗的晚期胃癌患者應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合SOX 方案三藥轉(zhuǎn)化治療的效果顯著，促進(jìn)其客觀緩解率和臨床獲益率的明顯提高，顯著減少不良反應(yīng)的同時(shí)提高1 年生存率，對(duì)促進(jìn)患者預(yù)后意義重大，臨床有效性和安全性均較高，值得推廣應(yīng)用。