陳雨萌，龍凱花

納米溫敏凝膠的研究進(jìn)展

陳雨萌，龍凱花

（西安培華學(xué)院， 陜西 西安 710125）

查閱近幾年有關(guān)納米溫敏凝膠的文獻(xiàn)資料，對(duì)其新載體新劑型的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。主要概述了溫度敏感型原位凝膠與納米載體相結(jié)合的復(fù)合體系的相關(guān)研究并進(jìn)行總結(jié)，對(duì)該復(fù)合體系的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究具有一定參考價(jià)值。

納米載體； 溫敏凝膠； 臨床應(yīng)用； 研究進(jìn)展

近年來(lái)，納米給藥系統(tǒng)是一個(gè)熱點(diǎn)研究話題。納米載體(nanocarriers)包括固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體、膠束、納米乳、樹(shù)狀大分子等，其粒徑為 1 ～ 1 000 nm，具有提高藥物溶解度、穩(wěn)定性、靶向性等優(yōu)點(diǎn)[1-2]。溫度敏感型原位凝膠(thermosensitive in situ gel)是一類對(duì)溫度變化敏感的原位凝膠，當(dāng)環(huán)境溫度低于最低臨界相變溫度(LCST)時(shí)，它處于液體狀態(tài)，當(dāng)環(huán)境溫度高于LCST時(shí)，它處于半固體凝膠狀態(tài)，在注射部位會(huì)形成半固體狀態(tài)凝膠以延長(zhǎng)局部給藥時(shí)間的目的[3]。溫敏凝膠能使藥物在人體發(fā)揮良好的緩釋作用，降低藥物毒性，防止藥物外滲，提高藥物的穩(wěn)定性，具有良好的應(yīng)用前景[4]。將溫敏凝膠與納米載體相結(jié)合，發(fā)揮其二者的優(yōu)勢(shì)，具有給藥方便、生物相容性好、對(duì)藥物的保護(hù)更好、增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性和靶向性以及隱蔽性，降低毒性和控制釋放等優(yōu)點(diǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景[5]。

1 納米乳

納米乳又稱微乳，是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例形成的具低黏度、各向同性的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的透明的或半透明體系[6]。納米乳具有良好的局部給藥和透皮特性，作為經(jīng)皮給藥載體具有滲透作用、緩釋作用、減少藥物的刺激性和副作用的特性[7]。

張春燕[8]等以油酸乙酯為油相，聚山梨酯80為乳化劑，無(wú)水乙醇為助乳化劑，泊洛沙姆188和407為溫敏材料，制備對(duì)體表溫度敏感的微乳凝膠，并對(duì)其形態(tài)、粒徑、穩(wěn)定性進(jìn)行考察，和市售乳膏進(jìn)行透皮吸收速度和皮內(nèi)滯留量的對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)自制微乳凝膠透皮速度較市售乳膏快，皮膚內(nèi)藥物滯留量為市售乳膏的5倍。實(shí)驗(yàn)中得到有較好透皮效果的溫敏微乳凝膠，可以較快速度進(jìn)入皮膚內(nèi)層形成藥物貯庫(kù)，提高局部藥物濃度，增強(qiáng)其抗菌效果。

鄧鵬[9]利用納米乳對(duì)疏水藥物的增溶特點(diǎn)提高雷公藤內(nèi)酯醇的溶解度。以泊洛沙姆407（P407）和泊洛沙姆188（P188）為溫敏凝膠基質(zhì)，以兩種基質(zhì)的濃度為影響相變溫度的因素，以相變溫度作為響應(yīng)指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法篩選出溫敏凝膠的最佳工藝。結(jié)合溶解度實(shí)驗(yàn)和水滴定法繪制偽三元相圖，篩選納米乳的油相、乳化劑和助乳化劑；以粒徑作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用中心組和設(shè)計(jì)法優(yōu)化納米乳各組分的比例。經(jīng)過(guò)對(duì)雷公藤內(nèi)酯醇納米乳凝膠穩(wěn)定性、抑菌效果、動(dòng)物體內(nèi)雷公藤內(nèi)酯醇納米乳凝膠的眼部滯留時(shí)間、單次和多次眼部給藥刺激性試驗(yàn)的研究，最后利用LPS建立角膜基質(zhì)炎模型得出雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)LPS誘導(dǎo)的角膜基質(zhì)炎的抗炎效果呈劑量依賴性性。結(jié)果表明本方法制備的雷公藤內(nèi)酯醇納米乳凝膠工藝簡(jiǎn)單，具有較好的緩釋作用，抑菌效果廣譜，且對(duì)眼部刺激更小，具有良好的應(yīng)用前景。

2 納米粒

婁杰[10]等以泊洛沙姆 407（F127）和泊洛沙姆188（F68）為凝膠基質(zhì)，考察不同用量的F127、F68對(duì)膠凝溫度的影響范圍，并進(jìn)行處方優(yōu)化；采用去溶劑化法制備小檗堿白蛋白納米粒（Ber-BSA-NPs），冷溶法制備 Ber-BSA-NPs-Gel；測(cè)定其溫敏凝膠溫度及黏度；最后進(jìn)行體外釋放考察。本項(xiàng)目制備的凝膠具有更好的緩釋效果，提高其生物利用度，減少用藥次數(shù)，符合眼部用藥要求，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

張靜靜[11]等則先制備更昔洛韋殼聚糖納米粒，測(cè)定其包封率，室溫下考察徑粒、PH及分布等，對(duì)其進(jìn)行形態(tài)觀察及紅外光譜分析。采用冷溶法將溫敏材料溶于混懸液，制備出更昔洛韋殼聚糖納米粒溫敏型原位凝膠溶液，并測(cè)定其凝膠溫度。采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化凝膠制備處方工藝，以人工模擬淚液為釋放介質(zhì)，考察凝膠的體外釋放特性。結(jié)果表明更昔洛韋殼聚糖納米粒溫敏型原位凝膠的膠凝效果良好， 提高藥物的眼局部生物利用度，減少藥物不良反應(yīng)，緩釋作用明顯，制備工藝簡(jiǎn)單可行。

陳驪媛[12]采用離子交聯(lián)法制備納米粒，在殼聚糖鹽酸莫西沙星水溶液中加入三聚磷酸鈉。觀察其濃度、攪拌速度及交聯(lián)時(shí)間對(duì)納米粒徑的影響。考察形態(tài)、粒徑、包封率等方面以確定最優(yōu)制備方案。進(jìn)行溫敏原位凝膠處方篩選、體外釋放行為考察，設(shè)計(jì)最優(yōu)處方并考察不同泊洛沙姆組成對(duì)膠凝溫度的影響，得到了最優(yōu)制備工藝。該實(shí)驗(yàn)制備的凝膠符合要求，提高其生物利用度，使藥物在眼部的停留時(shí)間更長(zhǎng)，緩釋作用較明顯，對(duì)新型眼部用藥藥物載體的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用具有一定的參考價(jià)值。

3 納米脂質(zhì)體

闕慧卿[13]等采用高壓均質(zhì)法制備雷公藤內(nèi)酯醇納米脂質(zhì)體(TP-NLS)；以泊洛沙姆407(P-407)與泊洛沙姆188(P-188)質(zhì)量比(A)、氮酮用量(B)和溶脹時(shí)間(C)為考察因素，膠凝溫度(GT)及TP-NLS-TG的均勻度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選處方，制備TP-NLS-TG。以牛蛙腹部皮膚模擬人體鼻腔黏膜，建立離體黏膜滲透模型，考察TP-NLS-TG的黏膜滲透作用。結(jié)果 TP-NLS-TG最優(yōu)處方中P-407、P-188和氮酮的用量分別為12%、10%、3%，溶脹4h后，所制備的TP-NLS-TG的GT為32.0℃，均勻度值為0.005，前8.0 h單位面積累積滲透量(Q8)為(9.296 3±0.614 7)μg·cm-2，釋放曲線符合Higuchi數(shù)學(xué)模型。結(jié)論按最佳工藝制備的TP-NLS-TG的GT準(zhǔn)確，載藥均勻，具有較好的黏膜滲透性，可通過(guò)蛙皮吸收。

4 碳納米管-殼聚糖溫敏凝膠

冷亮[14]等將碳納米管分散到凝膠中， 制備出碳納米管-殼聚糖溫敏凝膠，采用掃描電鏡( SEM) 、紅外光譜儀(IR) 對(duì)其進(jìn)行表征。結(jié)果表明碳納米管-殼聚糖溫敏凝膠體系溫度升高幅度隨微波輻照功率增加而增大，使其滿足了微波熱療的要求。

郭亞可[15]等將多壁碳納米管/聚乙烯亞胺（MWCNTs-PEI）分散到溫敏凝膠中，制備含多MWCNTs-PEI復(fù)合物的殼聚糖溫敏凝膠，以膠凝時(shí)間為指標(biāo)，考察凝膠溫度、β-甘油磷酸鈉濃度、pH和MWCNTs-PEI復(fù)合物質(zhì)量對(duì)殼聚糖溫敏凝膠時(shí)間的影響。觀察溫敏凝膠的電鏡和紅外光譜表征。結(jié)果表明含MWCNTs-PEI復(fù)合物的殼聚糖/β-甘油磷酸鈉溫敏凝膠具有快速凝膠化和良好的溫敏性，進(jìn)一步驗(yàn)證了其對(duì)藥物的緩釋性，可以作為良好的雙緩釋性載體。

5 納米銀溫敏凝膠

陳美婉[16]等采用攪拌子法考察不同比例 F127 和 F68 組合的相變溫度， 篩選出優(yōu)化組合。以納米銀為主藥， 制備納米銀溫敏凝膠。并且用原子吸收分光光度計(jì)測(cè)定其含量，對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。結(jié)果表明了該溫敏凝膠的制備工藝簡(jiǎn)單，且性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量穩(wěn)定，使用安全方便。

因納米乳、納米粒、納米脂質(zhì)體等納米載體溫敏凝膠新型給藥系統(tǒng)具有較好的生物相容性，提高藥物的生物利用度，緩釋作用，提高靶向性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，近來(lái)被廣泛關(guān)注，擁有廣闊的應(yīng)用前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)納米溫敏凝膠的研究進(jìn)展提供了一定的參考。

［1］周莉莉,鄒蔓姝,喬勇,等.多種材料共修飾納米載體的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2018,49(01):38-44.

［2］邢桂英,邵林軍.納米載體在中藥制劑經(jīng)皮給藥應(yīng)用中的研究進(jìn)展[J].華西藥學(xué)雜志,2020,35(01):101-105.

［3］頊佳音,楊洪軍,熊欣,等. 常見(jiàn)溫度敏感型原位凝膠載體的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(2): 252 -257．

［4］陳泳佳,李彥林,劉德建,等.溫敏型凝膠的緩釋作用與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)組織工程研究,2020,24(34):5428-5433.

［5］蘇平,曲柯潤(rùn),蔣金金,等.納米載體-溫敏凝膠復(fù)合體系遞送抗癌藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2018,27(07):791-796．

［6］李艷萍,張志榮.納米乳的研究進(jìn)展及其應(yīng)用[J].華西藥學(xué)雜志,2010,25(04):485-488.

［7］蔡霞,呂竹芬,陳燕忠.納米乳在透皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用概況[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2009,25(04):429-432．

［8］張春燕,王英舟,謝東鋒,等.鹽酸布替萘芬微乳溫敏凝膠的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2017,52(13):1167-1170.

［9］鄧鵬. 雷公藤內(nèi)酯醇眼用納米乳凝膠的研究[D].吉林大學(xué),2019．

［10］婁杰,賈運(yùn)濤,田睿,周燕萍,谷萌輝,張良珂.眼用小檗堿白蛋白納米粒溫敏原位凝膠的制備及性質(zhì)研究[J].中草藥,2013,44(03):277-281．

［11］張靜靜,王柏.更昔洛韋殼聚糖納米粒眼用溫敏型原位凝膠的制備與體外釋放度研究[J].藥學(xué)進(jìn)展,2013,37(10):522-527．

［12］陳驪媛.鹽酸莫西沙星眼用殼聚糖納米粒溫度敏感原位凝膠的制備[D].重慶:西南醫(yī)科大學(xué),2016．

［13］闕慧卿,陳洪,彭華毅,等.雷公藤內(nèi)酯醇納米脂質(zhì)體溫敏凝膠的制備與鼻腔黏膜滲透性考察[J].中草藥,2017,48(17):3517-3522．

［14］冷亮,劉愛(ài)紅,孫康寧,等.碳納米管-殼聚糖溫敏凝膠的制備及表征[J].中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào),2009,28(02):300-303．

［15］郭亞可,李曉娟,熊慶,等.含氨基化碳納米管的殼聚糖/β-甘油磷酸鈉溫敏凝膠的制備及性能研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志, 2014, 49 (01): 54-60．

［16］陳美婉,韓珂,劉陽(yáng),等.納米銀溫敏凝膠的制備及質(zhì)量控制[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(21):1843-1845．

Research Progress of Nanocarrier Temperature Sensitive In Situ Gel

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（Xi'an Peihua University, Xi'an Shaanxi 710125, China）

Through checking the literature on nano temperature sensitive gel in recent years, the research progress of new type temperature sensitive gel with new carrier was summarized. The related research on the composite system of temperature-sensitive in-situ gel and nanocarrier was summarized and discussed, which has certain reference value for the further development and research of the composite system.

Nanocarrier; Temperature sensitive gel; Clinical application; Research progress

2020年省級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：S202011400040）。

2020-12-28

陳雨萌（2000-），女，河南新鄭人，研究方向：中藥新型給藥系統(tǒng)及新劑型的研究。

龍凱花（1989-），女，講師，碩士研究生，研究方向：中藥新型給藥系統(tǒng)及新劑型的研究。

TQ460

A

1004-0935（2021）06-0834-03