姜 濤 李雙杰 歐陽文獻(xiàn) 譚艷芳 唐 蓮 張 慧

湖南省兒童醫(yī)院肝病中心科（湖南長沙 410007）

肝臟在人體物質(zhì)代謝中起著重要作用，各種遺傳缺陷導(dǎo)致的代謝異常均可致遺傳代謝性肝病，單一病種患病率雖低，但總體發(fā)病率并不低。隨著基因檢測的廣泛應(yīng)用，遺傳代謝性肝病已成為一類常見的兒童肝病。因其種類多且病因復(fù)雜，很難早期診斷，臨床上誤診率較高，部分患者確診時即因肝衰竭或肝硬化晚期而需肝移植[1]。目前遺傳代謝性肝病約占兒童肝移植適應(yīng)證的15%～25%，是除膽道閉鎖以外的第二大肝移植的常見適應(yīng)證[2]。大多數(shù)遺傳代謝性肝病無特異性治療方法，主要是糾正代謝紊亂及改善其引發(fā)的生化改變，早期的診斷和治療可改善預(yù)后，減少肝移植[3]。本研究對330例遺傳代謝性肝病患兒進(jìn)行病因分析，以提高臨床醫(yī)師對遺傳代謝性肝病的了解，減少誤診和漏診率。

1 臨床資料

2013 年1 月—2019 年12 月在湖南省兒童醫(yī)院肝病中心住院或門診治療、臨床或基因診斷為遺傳代謝性肝病患兒330 例，其中男性205 例、女性125 例，就診年齡為1月齡～14歲?；純簛碜院鲜?08例，江西省18例，河南省1例，廣東省2例，廣西省1例。

330 例患兒中共有50 余種不同病因，主要為，①尿素循環(huán)障礙：Citrin 缺陷?。虎谔妓衔锎x?。禾窃鄯e癥（glycogen storage disease，GSD）；③金屬代謝障礙：肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson disease，WD）；④遺傳性高膽紅素血癥：Dubin-Johnson綜合征（Dubin-Johnson syndrome，DJS）、Rotor綜合征（Rotor syndrome，RS）、Gilbert 綜合征（Gilbert syndrome，GS）和Crigler-Najjar綜合征（Crigler-Najjar syndrome，CNS）；⑤進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFⅠC）和良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥；⑥溶酶體貯積癥：黏多糖貯積病和尼曼匹克病；⑦脂肪酸β-氧化代謝障礙：原發(fā)性肉堿缺乏癥、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1缺乏和中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥；⑧膽汁酸合成障礙；⑨其他疾病：Alagille綜合征等。見表1。

330例患兒以膽汁淤積和氨基轉(zhuǎn)移酶升高為主要首發(fā)表現(xiàn)。其中膽汁淤積188 例（56.97%），主要為Citrin缺陷癥、Alagille綜合征、PFⅠC；氨基轉(zhuǎn)移酶升高127例（38.48%），主要為GSD、WD、Alagille綜合征；高間接膽紅素血癥7例，主要為CNS、GS；肝脾腫大4例，以黏多糖貯積病為主；另外少數(shù)患兒以肝衰竭（小兒肝功能衰竭2型）、肝硬化（WD）和門脈高壓（多囊腎病4型伴肝?。┢鸩?。

不同發(fā)病年齡患兒的疾病譜亦不同，1 歲之內(nèi)發(fā)病181 例（54.85%），以Citrin 缺陷病、GSD、PFⅠC和Alagille 綜合征為主；1～3 歲51 例（15.45%），以GSD、WD、Alagille綜合征為主；3～6歲47例（14.25%），以WD、GSD、Alagille 綜合征為主；6～14 歲51 例（15.45%），以WD和GSD為主。

2 討論

遺傳代謝性肝病是由于基因異常導(dǎo)致機(jī)體代謝必需的酶、受體、載體等功能缺陷所致[4]，常于嬰幼兒期發(fā)病[5]。肝臟是大多數(shù)代謝通路的關(guān)鍵器官[6]，因此往往是累及最早、損傷最重的臟器，隨著疾病的進(jìn)展可伴有心、腎、骨骼、神經(jīng)及皮膚黏膜等多臟器損傷，甚至發(fā)展到肝硬化及肝衰竭而危及生命，因此遺傳代謝性肝病的早期診斷很重要。18.9%～22.0%的慢性肝病是由遺傳性或代謝性因素導(dǎo)致[7]。遺傳代謝性肝病種類繁多，現(xiàn)能確診的有600余種，根據(jù)代謝物質(zhì)可分為遺傳性膽紅素代謝障礙、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)及合成障礙、氨基酸代謝障礙、糖類代謝障礙、脂肪酸代謝障礙、尿素循環(huán)障礙、溶酶體貯積癥、線粒體肝病和過氧化物酶失調(diào)等[4-5]。本組患兒共涉及50 余種疾病，以Citrin缺陷病、GSD、WD、遺傳性高膽紅素血癥、PFⅠC及Alagille綜合征為主，提示尿素循環(huán)障礙、糖類和金屬類代謝障礙及遺傳性高膽紅素血癥為遺傳代謝性肝病的重要病因。

遺傳代謝性肝病可于任何年齡發(fā)病，其臨床表現(xiàn)無特異性，不同疾病可有相同臨床表現(xiàn)，同種疾病可有不同臨床表型[8]，相關(guān)生化指標(biāo)又缺乏特異性，給診斷帶來一定難度。因此臨床診斷中，對疾病的典型起病年齡和常見臨床表現(xiàn)的了解至關(guān)重要[9]。本組330例遺傳代謝性肝病患兒的病因復(fù)雜，其中Citrin缺陷病、Alagille綜合征、PFⅠC、DJS和RS主要表現(xiàn)為膽汁淤積，GSD主要表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高并伴肝大，WD主要表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高和膽汁淤積，CNS和GS則主要表現(xiàn)為高間接膽紅素血癥，而黏多糖貯積癥則主要表現(xiàn)為肝脾大，少數(shù)患兒首發(fā)表現(xiàn)為肝衰竭、肝硬化和門脈高壓。大部分遺傳代謝性肝病發(fā)病年齡在1歲以內(nèi)，以Citrin缺陷病、遺傳性高膽紅素血癥、GSD、PFⅠC和Alagille綜合征為主，1～14歲以GSD和WD為主，GSD診斷年齡多在1～3歲，而WD則在3歲以上。

臨床上對可疑遺傳代謝性疾病患兒，首先要追問其家族史，明確其父母是否有類似病史，有無特殊面容、生長發(fā)育落后和肝脾腫大等表現(xiàn)，同時結(jié)合詳細(xì)的實驗室檢查以明確患兒病因。對1歲以內(nèi)膽汁淤積性肝炎患兒，應(yīng)根據(jù)其臨床和生化特點(diǎn)明確其是否為遺傳代謝性疾病。若患兒有圓胖臉、發(fā)育落后、低血糖、高乳酸血癥、高血氨癥、凝血功能異常等表現(xiàn)，則應(yīng)高度懷疑Citrin缺陷病，可行血氨基酸質(zhì)譜分析、尿氣相色譜質(zhì)譜分析及基因檢查確診，少數(shù)延遲就診患兒可能出現(xiàn)肝衰竭和嚴(yán)重肝纖維化[10]。一旦診斷，應(yīng)盡早改用無乳糖、強(qiáng)化中鏈脂肪酸配方粉喂養(yǎng)[11]，大部分患兒在1歲以內(nèi)恢復(fù)正常。若患兒有特殊面容（前額突出、眼窩陷、小下頜）和心臟雜音等表現(xiàn)，應(yīng)警惕Alagille綜合征，應(yīng)完善檢查明確有無心臟畸形、蝶形椎和角膜后胚胎環(huán)等，對6 月齡以上患兒可行肝臟穿刺以明確有無肝內(nèi)膽管減少或缺乏[12]，甚至基因檢查確診。若患兒有低γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶血癥，應(yīng)考慮PFⅠC、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥、關(guān)節(jié)攣縮-腎功能不全-膽汁淤積綜合征和先天性膽汁酸合成障礙等[13]。而對于高間接膽紅素血癥患兒，應(yīng)追問家長是否有類似病史，若予以苯巴比妥等治療后效果欠佳，則應(yīng)警惕CNS和GS等，可行基因檢查確診。

1 歲以上氨基轉(zhuǎn)移酶升高者應(yīng)警惕WD 和GSD。一般GSD發(fā)病年齡相對較小，1～3歲患兒若有幼稚面容、肝大、低血糖、血脂異常及生長發(fā)育障礙等則應(yīng)警惕，盡早診斷和予以生玉米淀粉治療，同時需警惕嚴(yán)重生長發(fā)育障礙、終末期肝病或伴發(fā)肝臟腫瘤等[14]。若患兒年齡在3 歲以上應(yīng)首先考慮WD，可完善銅藍(lán)蛋白、24小時尿銅、頭部磁共振成像、眼部檢查和基因檢查盡早明確診斷，WD 可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累[15-16]。由于銅的沉積呈緩慢漸進(jìn)的過程，很多患兒確診時即有肝硬化及肝衰竭，臨床上應(yīng)盡早確診和治療，從而減緩肝病進(jìn)展，減少肝移植率。

綜上所述，遺傳代謝性肝病病因復(fù)雜，以Citrin缺陷病、GSD 和WD 最常見，臨床上應(yīng)結(jié)合發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析，盡早診斷，盡早治療。