葉麗萍 陳 渙 龔四堂 楊 敏

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（廣東廣州 510120）

兒童急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的發(fā)病率逐年增加，歐美國(guó)家最新研究估計(jì)兒童AP 年發(fā)病率為1/10000[1]。兒童胰腺炎病因復(fù)雜，胰膽管系統(tǒng)疾病、藥物和全身性疾病是兒童AP的主要病因，但約30%病因不明，稱(chēng)為特發(fā)性AP。隨著生活水平提高和飲食結(jié)構(gòu)改變，由高脂血癥引起的AP已成為AP的第二大主要原因[2]。高脂血癥引起的兒童AP 報(bào)道不多，缺乏系統(tǒng)分析資料。國(guó)外報(bào)道，約1/3血脂異常兒童繼發(fā)AP，以女性（76.92%）居多[3]。國(guó)內(nèi)報(bào)道的均為成人資料，尚未檢索到兒童病例。本文回顧性總結(jié)2015年12月至2019年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心確診血脂異常誘導(dǎo)AP的臨床特征。

1 臨床資料

2015年12月至2019年12月，在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心確診AP患兒62例，其中由血脂異常引起的13例，占20.97%。

本組患兒AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照兒童胰腺炎國(guó)際研究組織標(biāo)準(zhǔn)[4]，AP診斷需要至少符合以下3項(xiàng)特征中的2 項(xiàng)：①與AP 相符合的腹痛癥狀；②血清淀粉酶和/或脂肪酶在正常值上限3 倍以上；③腹部影像學(xué)檢查符合AP影像學(xué)特征。血脂異常標(biāo)準(zhǔn)參照2009年《兒童青少年血脂異常防治專(zhuān)家共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)[5]的臨床分類(lèi)法進(jìn)行分類(lèi)：①高膽固醇血癥，指空腹血漿膽固醇（total cholesterol，TC）水平高于正常；②高三酰甘油血癥，指空腹血漿三酰甘油（triglyceride，TG）水平增高；③混合性高脂血癥，指除空腹TC 升高外，TG水平亦高于正常值；④低高密度酯蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）血癥，指空腹血漿HDL-C水平降低。

排除其中明確有其他病因所致AP者（包括感染5例、胰膽管系統(tǒng)疾病13例、系統(tǒng)性疾病1例、藥物1例及外傷1例、特發(fā)性28例），最終入選的13例患兒均符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且伴有血脂異常。

13 例患兒中，男10 例、女3 例，中位年齡6 歲，年齡范圍2～15歲。病程≤7天7例，病程＞7天6例。13例患兒均有腹痛，腹痛以臍周或上腹痛為主，性質(zhì)描述不清，多數(shù)患兒疼痛可忍受，無(wú)需服用止痛藥；8例有惡心、嘔吐；3 例發(fā)熱；4 例蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良；2例肥胖；1例糖尿??；1例有休克表現(xiàn)；1例伴脂肪瘤，肝脾腫大，紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板均下降。

參照2012年日本改良兒童AP嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱(chēng)兒童JPN評(píng)分）[6]，符合以下3項(xiàng)及以上為重度：①堿剩余≤-3 mEq 或休克；②室溫動(dòng)脈血氧分壓≤60 mmHg或呼吸衰竭；③血尿素氮≥14.3 mmol/L或血肌酐≥176.8 μmol/L或少尿＜ 0.5 mL/(kg·h)；④LDH≥正常值上限（245 U/L）的2倍；⑤血小板計(jì)數(shù)≤100 × 109/L；⑥血鈣≤1.875 mmol/L；⑦C反應(yīng)蛋白≥150 mg/L；⑧全身炎性反應(yīng)綜合征評(píng)分≥3分；⑨年齡＜7歲和/或體質(zhì)量＜23 kg。13例患兒中，輕型AP 12例，重型AP 1例。

13 例患兒中，3 例患兒的父親或母親有高血脂病史；其中2 例確診為家族性高乳糜微粒血癥，家系全外顯子基因檢測(cè)結(jié)果提示LPL基因變異，1 例為C.835C＞G 雜合變異（來(lái)自父親）及C.1060_1061delAG雜合變異（來(lái)自母親），另1 例為C.835 C＞G 雜合變異（來(lái)自父親）及C.779T＞G雜合變異（來(lái)自母親）。3例患兒家庭高脂飲食，起病前有明顯的高脂飲食誘因3例。

13 例患兒中，6 例血淀粉酶升高3 倍以上；11 例血脂肪酶升高3倍以上，其中高三酰甘油血癥4例、高膽固醇血癥4例、混合性高脂血癥3例、低HDL-C 2例；紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板均下降1例；血糖升高1例（既往有糖尿病史）。

13例患兒均行影像學(xué)檢查，異常10例。其中腹部B超提示胰腺炎改變9例，表現(xiàn)為胰腺形態(tài)增大和/或回聲異常；1例肥胖患兒伴有脂肪肝。MRCP檢查12例，8例異常，表現(xiàn)為胰腺體積增大。

13 例患兒均獲得臨床緩解，其中10 例經(jīng)飲食管理、抑酸及生長(zhǎng)抑素治療獲緩解。除上述治療外，2例患兒靜脈滴注左卡尼汀及口服煙酰胺片控制血脂水平，其中1 例重癥AP 經(jīng)歷抗休克治療。1 例糖尿病患兒需要胰島素治療。飲食管理中，禁食時(shí)間最長(zhǎng)72 小時(shí)，逐漸過(guò)渡至低脂飲食。3 例患兒經(jīng)導(dǎo)管喂養(yǎng)（2例為鼻空腸管喂養(yǎng)，1例為鼻胃管喂養(yǎng)），采用高濃度的中鏈脂肪酸配方，中位住院時(shí)間11 天，范圍10～39天。

13 例患兒出院4 周后恢復(fù)低脂高膳食纖維日常飲食，復(fù)查血尿淀粉酶及脂肪酶無(wú)異常，血脂無(wú)異常。1例患兒進(jìn)食大量魚(yú)湯后復(fù)發(fā)。2例經(jīng)基因檢測(cè)確診為家族性高乳糜微粒血癥患兒中，1例于2年后出現(xiàn)肝脾腫大，脂肪瘤，紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板下降，控制血脂水平后紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板恢復(fù)正常，肝脾腫大緩解。

2 討論

目前，成人高脂血癥AP 已成為僅次于酒精性AP 和膽源性AP 的常見(jiàn)病因[7]。大多為繼發(fā)性高脂血癥，如繼發(fā)于肥胖、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、藥物、酗酒、妊娠、高脂飲食等。原發(fā)性高脂血癥如家族性脂蛋白酶缺乏和家族性apo-C Ⅱ缺乏少見(jiàn)。成人高脂血癥AP的定義為：具有 AP 臨床表現(xiàn)，且TG≥11.30 mmol/L，或在5.65～11.30 mmol/L 且血清呈乳糜狀，排除其他AP 原因[8]。兒童高脂血癥AP 診斷指標(biāo)尚未明確。本研究參照2009年《兒童青少年血脂異常防治專(zhuān)家共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)定義高脂血癥。研究期間收治的62例兒童AP中血脂異常誘導(dǎo)的13例，占20.97%，說(shuō)明血脂異常誘導(dǎo)的AP 并非罕見(jiàn)。本組兒童高脂血癥AP以男性多見(jiàn)（76.92%），有異于國(guó)外報(bào)道的女性（76.92%）為主。

本組13 例患兒中7 例TG 升高，占53.85%。高TG 血癥誘導(dǎo)的AP 機(jī)制包括以下幾方面：①三酰甘油被胰酯酶分解為游離脂肪酸，游離脂肪酸損傷血管內(nèi)皮和胰腺腺泡細(xì)胞，產(chǎn)生持續(xù)的缺血和酸中毒環(huán)境[9]。同時(shí)游離脂肪酸激活胰蛋白酶原消化胰腺腺泡，引起胰腺的自身消化[10]。②高TG血癥時(shí)血小板被激活，血栓素A 2 大量釋放，引起胰腺微循環(huán)障礙[10]。③高TG 血癥引起細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜脂質(zhì)過(guò)氧化、脂肪酸含量以及構(gòu)成發(fā)生改變，繼而膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑出現(xiàn)異常，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，而高鈣離子濃度激活胰腺酶，啟動(dòng)胰腺炎的細(xì)胞壞死過(guò)程[11]。④基因變異[12]。

血脂異常等代謝因素和藥物是引發(fā)兒童AP的重要因素之一[13]。文獻(xiàn)報(bào)道，在36 例血脂異常兒童中，13 例誘發(fā)AP；患兒血脂異常繼發(fā)于急性淋巴細(xì)胞白血病及器官移植后藥物（如L-天冬酰胺酶、皮質(zhì)類(lèi)固醇、西羅莫司）治療15例、糖尿病10例、家族性乳糜微粒血癥綜合征5例[3]，因此建議糖尿病或接受藥物治療（例如L-天冬酰胺酶，皮質(zhì)類(lèi)固醇和西羅莫司）的患兒應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血脂。本組患兒中，有高脂血癥家族史3 例，其中2 例基因檢測(cè)確診為家族性高乳糜微粒血癥，肥胖癥2例，糖尿病1例，有明顯的高脂飲食3例，另4例未找到致血脂異常的因素。

本組高脂血癥AP患兒的臨床表現(xiàn)與其他原因?qū)е碌腁P類(lèi)似，以輕型AP為主，1例重型AP，占7.69%?；純阂耘R床急性起病為主，也可表現(xiàn)為慢性病程，最長(zhǎng)達(dá)1年?；純褐饕Y狀為腹痛和惡心嘔吐，伴或/不伴發(fā)熱。84.62%患兒血脂肪酶明顯升高，46.15%血淀粉酶明顯升高；影像學(xué)檢查示76.92%有胰腺炎表現(xiàn)。

成人高脂血癥AP 除常規(guī)治療外，同時(shí)要求絕對(duì)限制脂類(lèi)飲食，使用降脂藥物和低分子量肝素、胰島素等藥物治療。當(dāng)上述措施效果不佳時(shí)，血漿置換或連續(xù)性血液濾過(guò)可快速降低血清TG水平[14]。而兒童高脂血癥治療主要以飲食管理、改變生活方式、減輕體質(zhì)量、控制繼發(fā)因素等為主[15]。本組患兒住院期間給予無(wú)脂或低脂飲食，抑酸及生長(zhǎng)抑素治療。2例患兒的三酰甘油顯著升高，需靜脈點(diǎn)滴左卡尼汀及口服煙酰胺片控制血脂水平，基因檢測(cè)均為L(zhǎng)PL基因變異，確診為原發(fā)性高三酰甘油血癥Ⅰ型；其中1 例表現(xiàn)為AP反復(fù)發(fā)作，三酰甘油顯著升高，最高為19.62 mol/L，血清呈乳糜狀，曾有面色蒼白、呼吸急促、四肢冰冷、血壓低等休克表現(xiàn)。所有患兒經(jīng)治療臨床癥狀緩解，平均住院天數(shù)為11天。

原發(fā)性高三酰甘油血癥Ⅰ型，又稱(chēng)為家族性乳糜微粒血癥，是一組罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，是由于脂蛋白脂酶（1ipoprotein lipase，LPL）-Apo C Ⅱ系統(tǒng)基因缺陷導(dǎo)致富含三酰甘油的乳糜微粒代謝障礙所致，至少與5種基因（LPL、Apo C2、Apo A5、LMFl、GPIHBPI）變異有關(guān)，其中以L(fǎng)PL變異最常見(jiàn)。家族性乳糜微粒血癥以嚴(yán)重的高三酰甘油血癥及反復(fù)發(fā)作的AP為臨床特征[16]。

高脂血癥AP患兒在住院期間或出院后均需飲食指導(dǎo)，從無(wú)脂或低脂飲食逐漸過(guò)度到日常飲食，保證優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)及高膳食纖維素供應(yīng)，維持正常生長(zhǎng)發(fā)育。本組患兒隨訪(fǎng)6個(gè)月至4年余，除1例外出就餐進(jìn)食大量魚(yú)湯后誘發(fā)AP復(fù)發(fā)，其余均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。1例患兒在隨診2 年后出現(xiàn)肝脾腫大，紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板下降及脂肪瘤，三酰甘油最高達(dá)30.1 mmol/ L，除飲食控制外，口服左卡尼汀及煙酰胺片治療，肝脾腫大及紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板恢復(fù)，血脂波動(dòng)于6.7～12.6 mmol/L，未再出現(xiàn)AP。

綜上，兒童高脂血癥AP 并非罕見(jiàn)，早期診斷，早期治療，預(yù)后良好。AP 患兒應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血脂水平，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)飲食及家族史，必要時(shí)行基因檢測(cè)；治療應(yīng)包括飲食管理。