賀麗芳，金曉龍，魏曉玲，吳俊東，黃文河

(1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院乳腺中心，廣東 汕頭 515041；2．廣東省乳腺癌診治研究重點實驗室，廣東 汕頭 515041；3．揭陽市人民醫(yī)院乳腺外科，廣東 揭陽 522000；4．廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院乳甲外科，福建 廈門 361101)

乳腺癌超越肺癌成為女性惡性腫瘤發(fā)病之首[1]，隨著多學(xué)科綜合治療手段的不斷進(jìn)步，患者的無病生存期及總生存期逐步提高。絕經(jīng)后乳腺癌的發(fā)病率占全部乳腺癌的40%[2]，所以絕經(jīng)后乳腺癌的臨床病理特點及生存預(yù)后分析成為乳腺癌研究的熱點。絕經(jīng)后乳腺癌患者的生存預(yù)后主要與美國癌癥聯(lián)合委員會TNM分期相關(guān)[3]。絕經(jīng)后乳腺癌的病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，與絕經(jīng)前患者相比，T4及N0期患者多，更不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，孕激素受體陽性率減少[4]。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，而潮汕地區(qū)作為一個腫瘤高發(fā)地，其絕經(jīng)后乳腺癌患者的臨床病理特點及生存預(yù)后是否跟國內(nèi)其他地區(qū)及國外相一致？尚未見相關(guān)報道。本研究對潮汕地區(qū)320例絕經(jīng)后乳腺癌患者臨床病理特征及生存預(yù)后資料進(jìn)行分析，為絕經(jīng)后乳腺癌患者的生存預(yù)后判斷及治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年1月—2015年12月期間汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院乳腺中心320例絕經(jīng)后乳腺癌患者。均為女性，年齡49～87歲，平均(61.0±6.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理確診為乳腺癌，TNM分期0～Ⅲ期；(2)年齡≥60歲或＜60歲，且在沒有化療和服用三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療的情況下停經(jīng)＞1年，促卵泡生成激素及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍；(3)均在我院檢驗科檢測血清性激素水平；(4)根據(jù)2011年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南絕經(jīng)判定標(biāo)準(zhǔn)判定患者為絕經(jīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受過卵巢手術(shù)、放療或藥物去勢治療；(2)接受過任何內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療等抗腫瘤藥物治療；(3)合并有腺垂體腫瘤、卵巢腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、肝硬化、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、先天卵巢發(fā)育不全、性激素合成酶缺陷、顱內(nèi)腫瘤壓迫、腺垂體萎縮等影響性激素分泌的疾??；(4)服用含有性激素的藥品、保健品、飲料等；(5)既往酗酒、藥物濫用、藥物成癮者；(6)精神狀態(tài)異常，無法配合完成研究的患者。其中8例患者為當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院行乳腺腫物局部切除術(shù)后再來我院就診導(dǎo)致腫物大小未知，2例患者因為未進(jìn)行人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)熒光原位雜交檢測無法明確分子分型情況。術(shù)后病理分期參照《美國癌癥聯(lián)合會癌癥分期手冊(第7版)》[5]。本研究經(jīng)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 隨訪及觀察指標(biāo)

隨訪數(shù)據(jù)均來自門診定期復(fù)查登記結(jié)果或電話隨訪結(jié)果。從初次確診乳腺癌日期開始計算，末次隨訪日期為2019年12月31日，中位隨訪時間為69個月(3～97個月)。局部復(fù)發(fā)指同側(cè)胸壁、乳腺(保乳術(shù)后)或區(qū)域淋巴結(jié)(腋窩、鎖骨上/下及內(nèi)乳淋巴結(jié))復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指除了以上局部區(qū)域外的遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。生存預(yù)后評價指標(biāo)為無病生存期和總生存期，無病生存期是指從根治性手術(shù)之日起至局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間，總生存期指從初次確診乳腺癌至乳腺癌相關(guān)性死亡或末次隨訪的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，生存分析采用Kaplan-Meier方法，采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素分析及多因素分析，篩選對生存有影響的相關(guān)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

絕經(jīng)后乳腺癌的主要病理類型是浸潤性導(dǎo)管癌306例(95.6%)，其他為導(dǎo)管內(nèi)癌9例(2.8%)，混合型癌2例(0.6%)，浸潤性小葉癌3例(0.9%)。320例患者臨床病理特征見表1。

表1 絕經(jīng)后乳腺癌患者臨床病理特征 (n=320)

2.2 預(yù)后影響因素分析

隨訪期間總共有59例(18.4%)患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有21例(6.5%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有38例(11.9%)。絕經(jīng)后乳腺癌患者5年無病生存率為85.2%，5年總生存率為90.0%，見圖1。單因素分析結(jié)果顯示腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、腫瘤TNM分期與絕經(jīng)后乳腺癌患者5年無病生存率及總生存率的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)，多因素分析結(jié)果顯示腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)與絕經(jīng)后乳腺癌患者5年無病生存率及總生存率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)，見表2和表3。

圖1 絕經(jīng)后乳腺癌患者無病生存及總生存曲線

表2 絕經(jīng)后乳腺癌患者無病生存率的單因素及多因素分析

表3 絕經(jīng)后乳腺癌患者總生存率的單因素及多因素分析

3 討論

Chen等[6]報道國內(nèi)絕經(jīng)后乳腺癌占全部乳腺癌的40%，乳腺癌預(yù)后的相關(guān)因素包括年齡、腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、臨床分期和病理類型等，其中組織病理學(xué)性質(zhì)(類型和分級)、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是目前公認(rèn)的乳腺癌最重要3大預(yù)后指標(biāo)[7-9]。本研究在絕經(jīng)后乳腺癌中也證實了腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響絕經(jīng)后乳腺癌生存預(yù)后的重要指標(biāo)，T分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)多的患者生存期短。本研究浸潤性導(dǎo)管癌占95.6%，病理類型的統(tǒng)計學(xué)意義不大。本研究中部分病例為新輔助化療患者，新輔助化療前的腫瘤穿刺標(biāo)本無法報告病理組織學(xué)，而化療后腫瘤消失或者壞死，仍然無法報告組織學(xué)分級情況，導(dǎo)致該部分患者的組織學(xué)分級資料缺失所以未能統(tǒng)計。本研究顯示絕經(jīng)后乳腺癌患者5年無病生存率為85.2%，5年總生存率為90%，與Allemani等[10]報道相似。

Michaelson等[11]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的腫塊越大，其生存期越短。本研究結(jié)果與之類似。國內(nèi)外研究均證實，腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是乳腺癌生存預(yù)后的重要影響因子[12-13]。本研究顯示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)＞3的絕經(jīng)后乳腺癌患者5年無病生存率及總生存率均低于≤3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。焦得闖等[14]通過Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)腫塊大小和陽性淋巴結(jié)數(shù)目是影響乳腺癌生存預(yù)后的獨(dú)立因素。目前大部分研究表明腫瘤TNM分期越晚，患者生存時間越短[15-16]。但是本研究中TNM分期在多因素分析中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，HER2陽性患者生存時間較短(P=0.052)。這與Selvarajan等[17]報道一致，HER2高表達(dá)患者，預(yù)后不佳，HER2對乳腺癌預(yù)后的影響?yīng)毩⒂诮M織學(xué)分級、淋巴結(jié)和雌激素受體狀態(tài)等指標(biāo)。Abu等[18-19]研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后乳腺癌患者雌激素受體或孕激素受體表達(dá)高，患者生存預(yù)后好。本研究中絕經(jīng)后乳腺癌患者雌激素受體或孕激素受體陽性表達(dá)與5年無病生存率(P=0.67，P=0.62)或總生存率(P=0.48，P=0.73)之間均未見顯著性差異，可能與不同研究入組患者的病理結(jié)果、腫瘤分期和治療方案及其依從性不同有關(guān)。

綜上所述，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)是絕經(jīng)后乳腺癌生存預(yù)后的重要影響因素，這為患者生存預(yù)后判斷及個體化治療提供了重要依據(jù)。早發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后乳腺癌對于其生存預(yù)后有著重要的臨床意義。本研究缺乏絕經(jīng)前患者作為對照組的分析，不同治療方式對絕經(jīng)后乳腺癌患者的生存率是否有影響等有待進(jìn)一步研究。