蔡春花，林少娜，蔡秀梅，周銘欽，林瑞云

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 汕頭 515041)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)和深靜脈血栓，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者高，發(fā)病率為4%～20%[1]。對于急性VTE的惡性腫瘤患者，應(yīng)給予抗凝治療[2]，但對于急性PTE合并消化道出血的惡性腫瘤患者，應(yīng)該如何治療？本文報(bào)道1例急性PTE合并消化道出血的乳腺癌患者的抗凝治療。

1 病例資料

患者女性，53歲，體質(zhì)量60 kg，2021年3月19日(乳腺癌術(shù)后20 d)于汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院接受第一程輔助化療?；颊呒韧w健，入院后D-二聚體定量218 ng/mL，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心臟彩超均未見異常。3月20日開始第一程化療，3月22日早上輸液時(shí)突發(fā)胸悶伴惡心，繼而呼之不應(yīng)、口吐白沫，呈昏迷狀態(tài)，血壓下降至75/48 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度77%(面罩高流量吸氧)，考慮可能為輸液反應(yīng)，立即停止輸液并靜脈推注地塞米松20 mg，緊急氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣、升壓治療，D-二聚體定量2 990 ng/mL，心電圖顯示肺型P波，心臟超聲顯示肺動(dòng)脈主干收縮期向前血流速度增快，雙下肢血管超聲未見異常，肌鈣蛋白I明顯增高，血?dú)夥治鲅鹾现笖?shù)100 mmHg，皮下注射那屈肝素6 100 U后進(jìn)行CT肺動(dòng)脈造影(computed tomographic pulmonary angiography， CTPA)檢 查 ，發(fā)現(xiàn)左上肺動(dòng)脈分支(舌段或前段)充盈缺損，長度約1.6 cm(圖1A，圖1B)。考慮為左上肺動(dòng)脈分支栓塞，其余肺動(dòng)脈及心臟各房室未見充盈缺損。經(jīng)搶救治療后，患者意識(shí)逐漸轉(zhuǎn)清，仍需呼吸機(jī)輔助通氣及升壓治療，胃管引流液為深褐色，潛血試驗(yàn)4+。至此，患者急性PTE診斷明確，屬于高危PTE，按照《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[3]應(yīng)予溶栓治療，但出現(xiàn)上消化道出血，為溶栓禁忌癥。

圖1 急性PTE合并消化道出血患者抗凝治療前后CTPA影像

治療方案：在呼吸機(jī)輔助通氣、血管活性藥物升壓、制酸(艾司奧美拉唑持續(xù)泵注)、鼻飼云南白藥等治療上消化道出血的前提下，給予依諾肝素(6 000 U，1次/12 h)抗凝治療，密切監(jiān)測生命體征，動(dòng)態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、血?dú)夥治觥⒏文I功能、胃液潛血、大便潛血。1 d后停用升壓藥物，心電圖復(fù)查結(jié)果正常，2 d后撤去呼吸機(jī)，2周后復(fù)查CTPA顯示原左上肺動(dòng)脈分支充盈缺損完全消失(圖1C，圖1D)，D-二聚體定量308 ng/mL，肌鈣蛋白I正常，期間多次復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白含量基本同前?？鼓桨刚{(diào)整為直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants，DOACs)利伐沙班15 mg，2次/d，1周后改為20 mg，1次/d，患者無不適，出院。

2 討論

本例患者確診為乳腺惡性腫瘤，在手術(shù)創(chuàng)傷及化療藥物損傷血管、活動(dòng)性惡性腫瘤釋放多種促凝因子等因素共同作用下出現(xiàn)了急性PTE。同時(shí)，該患者存在休克、低血壓表現(xiàn)及心臟生物學(xué)標(biāo)志物增高，屬于高危PTE，應(yīng)予溶栓治療[3]，但該患者存在活動(dòng)性出血。經(jīng)分析、討論后決定采取抗凝治療，理由如下：(1)CTPA檢查前給予那屈肝素抗凝治療后，患者意識(shí)已有所好轉(zhuǎn)，血壓在升壓藥物維持下未再惡化，呼吸機(jī)支持條件能逐步下調(diào)，生命體征不穩(wěn)定情況已有所改善，溶栓治療的必要性降低；(2)患者的上消化道出血原因?yàn)閼?yīng)激狀態(tài)合并應(yīng)用大劑量地塞米松所致的應(yīng)激性潰瘍，經(jīng)評估屬于小出血，根據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[3]，對于活動(dòng)性小出血建議在積極進(jìn)行出血部位局部處理的同時(shí)進(jìn)行抗栓治療；(3)相對于溶栓藥物，低分子肝素不具有內(nèi)在的抗凝血活性，對凝血功能影響小，安全性高，同時(shí)，其存在相應(yīng)的拮抗劑，若抗凝治療過程中消化道出血加重，可應(yīng)用魚精蛋白進(jìn)行拮抗[1]；(4)本科室為重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)科，對患者實(shí)行24 h密切監(jiān)護(hù)，對于患者病情變化能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理。

目前針對癌性血栓抗凝治療的藥物有低分子肝素、普通肝素、DOACs、維生素K拮抗劑、磺達(dá)肝癸鈉。對于腎功能正常癌癥患者的抗凝治療，低分子肝素優(yōu)于維生素K拮抗劑[2，4]；DOACs治療因其VTE復(fù)發(fā)率低，或許優(yōu)于低分子肝素[2]。美國血液學(xué)會(huì)指出，對于惡性腫瘤相關(guān)的PTE，抗凝治療首選低分子肝素或DOACs，而且短期(3～6個(gè)月)抗凝治療首選DOACs，長期(6～12個(gè)月)治療可選低分子肝素或DOACs，但DOACs出血風(fēng)險(xiǎn)高[6]，不適合存在胃腸道疾病及消化道腫瘤的患者[2]。綜合以上考慮，我們選取低分子肝素(依諾肝素)抗凝治療，最終在患者消化道出血好轉(zhuǎn)情況下，取得抗凝成功。

根據(jù)相關(guān)指南[1-2]，癌性VTE急性期應(yīng)用利伐沙班治療的推薦劑量為15 mg，2次/d，3周后改為維持劑量(20 mg，1次/d)。本病例中，應(yīng)用依諾肝素足量抗凝2周后，復(fù)查CTPA提示原栓塞的血管已完全通暢，續(xù)以口服利伐沙班(15 mg，2次/d)，第4周開始利伐沙班(20 mg，1次/d)橋接維持抗凝治療。對于血栓已溶解，是否有必要足量抗凝3周后才減量或可提前改為維持抗凝治療劑量，到目前為止未有這方面的研究，指南亦未提及。提前改為維持抗凝治療劑量是否會(huì)導(dǎo)致患者VTE的復(fù)發(fā)率增高，有待進(jìn)一步研究。

惡性腫瘤患者VTE發(fā)病率高，出血風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)率高，急性VTE合并活動(dòng)性出血是臨床中經(jīng)常遇到的棘手問題，出血的嚴(yán)重程度與抗栓治療方案密切相關(guān)。如何在有效控制活動(dòng)性出血的同時(shí)，制定合適的抗凝方案，找到抗凝成功的最大化、出血風(fēng)險(xiǎn)最小化及復(fù)發(fā)率最低化三者間的平衡點(diǎn)，這需要臨床醫(yī)生扎實(shí)的功底，醫(yī)護(hù)、患者、家屬間的共同配合，作為腫瘤?？漆t(yī)院的重癥醫(yī)學(xué)科，我們能夠?yàn)榇颂峁┮欢ūＵ?。也再次提醒我們，惡性腫瘤患者VTE的防治任重而道遠(yuǎn)，VTE的防治需要健全的院內(nèi)防治管理體系，才能更有效地降低腫瘤住院患者VTE的發(fā)病率、更有效地治療VTE、降低VTE的死亡率和復(fù)發(fā)率。