周曉華，李彩霞，林廣裕，林創(chuàng)興，蔡曉瑩，陳派鎮(zhèn)

(1．汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院兒科，廣東 汕頭 515041；2．中山大學附屬第三醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510630)

細菌性腦膜炎是兒童常見的急性中樞神經系統(tǒng)感染性疾病，具有較高的致死性和致殘性[1-2]。兒童細菌性腦膜炎多發(fā)生在5歲以內，尤其是嬰幼兒[3]。目前，國內外在兒童細菌性腦膜炎的治療上已基本達成共識，均主張早期選擇有效的抗生素治療，而治療療程及停藥指征國內外意見略有差異。國外指南推薦療程均按照腦脊液培養(yǎng)結果制定，對于培養(yǎng)結果陰性、腦脊液白細胞明顯增多患者的抗生素使用療程則無統(tǒng)一推薦意見?！吨T福棠實用兒科學》第8版的停藥指征為：完成療程時癥狀消失、退熱1周以上，腦脊液細胞數(shù)少于20×106/L且均為單核細胞、蛋白和糖正常，病原體檢查陰性[4]。有研究表明，治療結束時腦脊液檢查結果部分異常不一定預示復發(fā)，可能是因為腦脊液中細菌早已消失[5]。在臨床中，確有一部分細菌性腦膜炎患兒臨床癥狀消失，抗生素使用療程已足夠，外周血白細胞及炎癥指標恢復正常，而腦脊液白細胞計數(shù)仍存在異常。目前對于此類患兒是繼續(xù)使用抗生素還是停藥觀察的研究很少。本文對此類患兒資料進行回顧性分析，探討細菌性腦膜炎患兒臨床抗生素有效治療超過30 d后腦脊液白細胞計數(shù)仍持續(xù)異常的可能機制及停用抗生素的指征，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月—2019年6月汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院收治的經規(guī)范治療30 d后腦脊液白細胞計數(shù)仍異常的20例細菌性腦膜炎患兒。其中男性15例，女性5例，年齡15 d～132月，平均(39.73±44.97)個月。所有入選患兒均符合世界衛(wèi)生組織細菌性腦膜炎監(jiān)測病例分類標準(改良版)[6]。病例篩檢標準：(1)急性起病，有發(fā)熱(腋溫≥38℃)；(2)臨床表現(xiàn)為頭痛、意識改變、拒乳、嘔吐、嗜睡、肌張力低下、抽搐發(fā)作、前囟飽滿或隆起、腦膜刺激征陽性。臨床診斷標準：1項以上腦膜炎臨床癥狀或體征及以下2種情況之一：腦脊液白細胞計數(shù)＞100×106/L或腦脊液白細胞計數(shù)(10～100)×106/L，且有以下之一：腦脊液外觀改變或葡萄糖＜400 mg/L或蛋白＞1 000 mg/L。實驗室確診標準：符合臨床診斷標準以及至少1項細菌性病原體檢測陽性。20例患兒中符合臨床診斷標準的15例，符合實驗室確診標準的5例，其中1例無乳鏈球菌(血培養(yǎng))，2例人葡萄球菌亞種(血培養(yǎng))，1例肺炎鏈球菌(腦脊液培養(yǎng))，1例表皮葡萄糖球菌(血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng))。見表1。本研究經汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準，所有入選患兒的監(jiān)護人均簽署知情同意書。

表1 20例細菌性腦膜炎患兒一般資料

1.2 治療方法

20例患兒入院后給予常規(guī)檢查、腦脊液檢查、影像學檢查等，確診細菌性腦膜炎后根據(jù)國內外細菌性腦膜炎的相關治療指南給予有效、有針對性的抗生素及對癥治療。使用單種抗生素治療2例(美羅培南1例、萬古霉素1例)；聯(lián)合使用2種抗生素治療10例(頭孢曲松+青霉素1例、頭孢他啶+青霉素1例、美羅培南+萬古霉素3例、萬古霉素+頭孢曲松5例)；聯(lián)合使用3種抗生素治療8例(美羅培南+萬古霉素+頭孢他啶3例、美羅培南+萬古霉素+頭孢曲松3例、美羅培南+頭孢他啶+青霉素1例、萬古霉素+美羅培南+青霉素1例)。療程早期視情況進行退熱、鎮(zhèn)靜、降顱壓等對癥支持治療。所有患兒均定期(7～10 d)復查腦脊液。

2 結果

所有患兒治療44 d內臨床癥狀及外周血炎癥指標(白細胞、C反應蛋白)均恢復正常，影像學檢查未見明顯異常，但抗生素療程30 d時患兒腦脊液白細胞計數(shù)仍高于20×106/L。住院期間延長使用抗生素，抗生素療程30～82 d，平均(45.30±14.15)d，其中3例患兒出院時腦脊液白細胞計數(shù)恢復正常(分別住院32、64、39 d)，17例患兒出院時仍高于正常值(出院后定期隨訪13例，失訪4例)。出院后定期隨訪的13例患兒，出院時腦脊液白細胞計數(shù)為(20～110)×106/L，平均(47.15±29.18)×106/L；腦脊液生化指標基本在正常范圍內(其中3例糖略低，分別為1.86、1.90、2.11 mmol/L；4例蛋白略高，分別為683、597、1 047、451 mmol/L；氯化物均正常)。13例患兒出院后無再使用抗生素，僅給予口服維生素等一般治療，并要求其每2周回院復查腦脊液。最后有10例腦脊液白細胞計數(shù)恢復正常，恢復正常時間32～138 d，平均(71.31±27.23)d，除病例5的腦脊液蛋白(560 mg/L)略高外，其他患兒的腦脊液糖和蛋白也均恢復正常。另有3例患兒出院后無臨床癥狀表現(xiàn)，隨訪后期拒絕復查CSF。見表2。

表2 20例細菌性腦膜炎患兒治療及隨訪情況

3 討論

腦脊液培養(yǎng)陽性的細菌性腦膜炎患兒，國內外基本上均推薦靜脈滴注有效抗生素，抗生素治療療程無太大差別，腦膜炎奈瑟菌性腦膜炎5～7 d，流感嗜血桿菌性腦膜炎7～14 d，肺炎鏈球菌性腦膜炎10～14 d，無乳鏈球菌性腦膜炎14～21 d，李斯特菌性腦膜炎至少21 d，需氧革蘭氏陰性桿菌腦膜炎21～28 d[7-11]。而對于腦脊液培養(yǎng)陰性的細菌性腦膜炎患兒，國內外抗生素治療療程意見不一致，國內也無明確的療程建議。停藥指征一般為：完成療程時癥狀消失，退熱1周以上，腦脊液細胞數(shù)少于20×106/L，且均為單核細胞，蛋白及糖正常[1]。2008年歐洲神經病學學會聯(lián)盟指南中，腦脊液培養(yǎng)結果陰性但腦脊液白細胞明顯增多患兒，有效抗生素療程為10～14 d[9]。2016年歐洲臨床微生物學和感染病學會指南抗生素推薦療程為＞14 d[11]。按以上指南或建議推薦的“標準抗生素療程”，有部分患兒的腦脊液常規(guī)、生化檢查在相當長的時間內仍不能恢復正常[12-14]。Cabral等[15]建議，對于無并發(fā)癥的細菌性腦膜炎患者，如臨床及其他實驗室指標均達到停藥指標，但腦脊液蛋白仍未正常(＜1 g/L)和(或)糖仍低但＞2.0 mmol/L，可停藥觀察[15]。徐青青等[16-17]報道，有極少部分細菌性腦膜炎患兒臨床癥狀好轉后腦脊液白細胞計數(shù)仍較長時間持續(xù)異常[16]。但如果腦脊液白細胞計數(shù)仍不能恢復正常是否可停藥，上述指南及文獻均無明確推薦，造成臨床上的困擾：一方面擔心抗生素使用療程不足，細菌性腦膜炎患兒病情復發(fā)甚至導致治療失敗并留有遠期后遺癥；而另一方面，抗生素的過度治療不僅對患兒疾病沒有幫助且會帶來細菌耐藥隱患，且部分患兒腦脊液白細胞計數(shù)恢復正常的時間難以預測。如本文病例11和12，分別在病程114、138 d時仍未降至正常(最后家屬拒絕復查腦脊液)。

細菌性腦膜炎的發(fā)病基礎為受感染的神經細胞表面存在膜抗原，機體可產生相應的抗體并與之結合，同時激活補體，通過體液免疫或細胞免疫反應引起神經細胞損傷。一般而言細菌性腦膜炎腦脊液細胞學進展分為滲出期(發(fā)病3 d)、增殖期(發(fā)病3 d后)、修復期(發(fā)病10 d后)三期，其中增殖期可出現(xiàn)炎癥復發(fā)或進入慢性期。炎癥復發(fā)的腦脊液細胞學特點為嗜中性粒細胞的再次增多；慢性期腦脊液細胞學特點為單核細胞比例增高，淋巴細胞和嗜中性粒細胞數(shù)量大致相等[18]。腦脊液恢復情況通常如下：細菌消失(腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌24～48 h，個別可達96 h；革蘭氏陰性桿菌腦膜炎5 d，個別可達2～3周)，糖恢復正常，細胞數(shù)減少直至正常，最后蛋白降至正常[11]。但臨床上有少數(shù)患兒在全身炎癥指標和腦脊液糖及蛋白均恢復正常后，腦脊液白細胞計數(shù)一直高于正常，這可能由于細胞因子介導的炎癥反應在腦脊液細菌清除后可繼續(xù)存在較長時間所致[19]。綜上所述，細菌性腦膜炎患兒腦脊液指標變化(糖低、蛋白高、細胞數(shù)高)，是病原體感染后炎癥反應及代謝紊亂的結果，而單純的白細胞計數(shù)升高并不一定直接反映細菌的持續(xù)存在，也不能預示顱內感染未完全控制。對于這一小部分患兒在抗生素等治療下病原體已被殺滅，而外周血炎癥、腦脊液生化指標基本恢復正常，僅有單純的腦脊液白細胞計數(shù)較長時間未降至正常，可考慮為感染控制后遺留的無菌性炎癥所致。

本研究中，10例患兒腦脊液白細胞恢復正常時間為(71.31±27.23)d，其中最長近4個月腦脊液白細胞計數(shù)才完全恢復正常，但所有隨訪患兒均完全停用抗生素且病情無復發(fā)。因此，如果按照腦脊液白細胞計數(shù)指標來決定是否停用抗生素可能不適用于所有患兒。本文研究結果提示：如果細菌性腦膜炎有效抗生素療程已足夠，臨床癥狀消失，外周血炎癥指標及腦脊液生化指標均基本恢復正常，頭顱影像學檢查無明顯的活動性炎癥異常表現(xiàn)，僅腦脊液白細胞計數(shù)仍有增高的情況下，應選擇謹慎停用抗生素，密切觀察、定期隨訪并復查腦脊液直至腦脊液白細胞計數(shù)降至正常，以避免抗生素的不合理長期使用。

本研究的局限性在于本組病例未能全部獲得明確的病原學診斷。2016版《歐洲臨床微生物和感染病學會急性細菌性腦膜炎診治指南》[11]中指出未使用抗菌藥物前腦脊液培養(yǎng)的陽性率為60%～90%，而培養(yǎng)前已應用過抗生素，陽性率則降低至10%～20%。本組病例的細菌培養(yǎng)陽性率為20%。Li等[20]報道細菌性腦膜炎病原學陽性率僅為2.2%。近年宏基因組二代測序技術在兒童急性細菌性腦膜炎中的臨床應用越來越受到關注，如Wilson等[21]使用宏基因組二代測序技術對58例顱內感染患者進行檢測，其中的32例(55.17%)作出了病原學診斷。但宏基因組二代測序技術也存在如下不足：(1)背景和污染核酸的干擾；(2)假陰性；(3)假陽性；(4)微生物數(shù)據(jù)不完善；(5)RNA病毒檢出率低；(6)胞內菌和部分真菌檢出率低；(7)缺乏有效性檢驗；(8)不能判斷微生物的活性等[22-24]。因此今后進一步的研究，應正確選擇恰當?shù)牟≡瓕W檢測方法，以期獲得更加可靠的臨床證據(jù)。