鄒佳靜，彭瑤，喻斌

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長(zhǎng)沙 410208 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長(zhǎng)沙 410007

胃食管反流?。℅ERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起燒心等癥狀，根據(jù)是否導(dǎo)致食管黏膜糜爛、潰瘍，分為反流性食管炎（RE）及非糜爛性反流?。∟ERD）[1]。目前西醫(yī)治療GERD主要運(yùn)用的是抑酸藥（PPI首選）、促胃動(dòng)力藥及胃粘膜保護(hù)劑等，雖能迅速緩解癥狀，但須維持治療，難治愈，且易復(fù)發(fā)。中醫(yī)藥在治療GERD方面具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)的不同，結(jié)合病因病機(jī)，GERD屬于中醫(yī)學(xué)中“吐酸”、“食管癉”等范疇[2]。中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)在于注重辨證論治，從整體出發(fā)多方面調(diào)節(jié)，在減輕患者相關(guān)臨床癥狀的同時(shí)，緩解患者焦慮情緒，降低復(fù)發(fā)率[3]。本文通過(guò)收集國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)治療GERD的醫(yī)案，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)對(duì)有明確療效的處方進(jìn)行研究，探討名老中醫(yī)治療GERD的用藥規(guī)律。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所選醫(yī)案均來(lái)源于國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)（第一、二、三、四、五批）；醫(yī)案中患者被明確診斷為GERD；必須是以中醫(yī)治療為主，醫(yī)案中的方劑須記載確切的藥物組成及用量；復(fù)診時(shí)GERD的相關(guān)臨床癥狀有所緩解或已消失。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷不明確的醫(yī)案；經(jīng)治療胃食管反流的相關(guān)癥狀未見(jiàn)緩解的醫(yī)案；未寫(xiě)出具體的藥物組成及用量，僅列出方名的醫(yī)案；重復(fù)收集的醫(yī)案，僅保留1個(gè)；西醫(yī)治療或針灸治療干預(yù)較多者；醫(yī)家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)方的藥物加減。

2 資料來(lái)源

通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WangFang Data）等中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)治療GERD醫(yī)案（檢索無(wú)年代限制），手工檢索《國(guó)醫(yī)大師驗(yàn)案良方》及《中國(guó)百年百名中醫(yī)臨床家》系列叢書(shū)中所有診斷為GERD的醫(yī)案。

3 數(shù)據(jù)處理

以中國(guó)中醫(yī)藥出版社2016年出版的由周楨祥，唐德才主編的《中藥學(xué)》[4]、2015年版《中國(guó)藥典》[5]以及《本草新編》[6]中記載的中藥名稱(chēng)為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)收集醫(yī)案中的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理。例如將“姜半夏”“法半夏”統(tǒng)一稱(chēng)為“半夏”，“烏賊骨”改為“海螵蛸”，“橘皮”改為“陳皮”等。貝母根據(jù)產(chǎn)地不同可分為“川貝母”“浙貝母”“土貝母”“伊貝母”，這里將其統(tǒng)稱(chēng)為“貝母”。若出現(xiàn)像“焦三仙”之類(lèi)的有多個(gè)中藥組合出現(xiàn)的，則將其拆分并按照參考標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范為“山楂”“麥芽”“神曲”。

4 數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用Excel 2013建立GERD方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，1人負(fù)責(zé)將數(shù)據(jù)錄入，另外1人負(fù)責(zé)核對(duì)，從而確保錄入數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無(wú)誤。頻數(shù)分析、聚類(lèi)分析、關(guān)聯(lián)分析是中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘常用的方法[7-9]。用Excel 2013對(duì)錄入中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，并用降序?qū)y(tǒng)計(jì)頻次進(jìn)行排序；運(yùn)用SPSS Statistics 21.0軟件中的Ward算法對(duì)使用頻次≥6的中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析；運(yùn)用SPSS Modeler 15.0軟件中的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

結(jié)果

1 納入醫(yī)案基本情況

篩選并整理出18名醫(yī)家的32則醫(yī)案，共計(jì)61診次61方，見(jiàn)表1。

表1 18名醫(yī)家及醫(yī)案、診次、用方數(shù)

2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

納入的61份處方包含136味中藥，藥物出現(xiàn)頻次總和為861次，使用頻次排在前十的中藥依次為半夏、海螵蛸、陳皮、枳殼、白芍、蒲公英、黃連、茯苓、貝母、甘草，其中每味中藥最少頻次為1次，最多為43次。將使用頻次≥6的藥物進(jìn)行降序排列，得到47味高頻中藥，見(jiàn)表2。

表2 高頻中藥分布（頻次≥6）

3 聚類(lèi)分析

運(yùn)用SPSS Statistics 21.0軟件對(duì)上述47味高頻中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，采用系統(tǒng)聚類(lèi)法中的Ward算法，得到樹(shù)狀聚類(lèi)圖，如圖1。聯(lián)系相關(guān)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，結(jié)合樹(shù)狀圖規(guī)則，最終將高頻中藥分為12類(lèi)，見(jiàn)表3。

圖1 中藥聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

表3 聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖藥物分組

4 關(guān)聯(lián)規(guī)則

運(yùn)用SPSS Modeler 15.0軟件中的Apriori算法對(duì)核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，分析出常用藥對(duì)。設(shè)支持度為10%，置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為1，得到常用藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則10條，見(jiàn)表4。設(shè)支持度為20%，置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，得到3味藥藥對(duì)的8條關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)表5。設(shè)支持度為10%，置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，得到4味藥藥對(duì)的11條關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)表6。

表4 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 3味藥藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表6 4味藥藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

討論

近年來(lái)，隨著社會(huì)生產(chǎn)力的發(fā)展，人們生活方式的改變以及生活壓力的增大，GERD的發(fā)病率有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[10]。此病的特點(diǎn)是病程長(zhǎng)難以治愈，易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。名老中醫(yī)大多認(rèn)為飲食不節(jié)、外邪侵襲、情志不調(diào)等因素?fù)p傷脾胃，或脾胃稟賦不足等因素導(dǎo)致胃失和降，胃氣上逆是本病發(fā)生的病因病機(jī)，但各醫(yī)家由于地域和個(gè)人學(xué)術(shù)思想不同，在處方用藥上也存在一定的差異，本研究利用數(shù)據(jù)挖掘輔助平臺(tái)對(duì)名老中醫(yī)治療GERD的方劑進(jìn)行研究，挖掘名老中醫(yī)治療本病的核心用藥規(guī)律，望有助于現(xiàn)代臨床治療GERD。

通過(guò)對(duì)名老中醫(yī)醫(yī)案中GERD用藥頻次的分析，共得47味高頻藥物，其中高頻藥物以理氣藥（陳皮、枳殼、枳實(shí)、佛手、木香、香附、梅花、八月札、玫瑰花、娑羅子）、補(bǔ)虛藥（白芍、白術(shù)、太子參、黨參、甘草、麥冬、百合、北沙參）、化痰止咳平喘藥（半夏、烏賊骨、貝母、旋覆花、竹茹）為主，其次為化濕藥（豆蔻、砂仁、厚樸、佩蘭）、消食藥（麥芽、萊菔子、神曲、山楂）、利水滲濕藥（茯苓、薏苡仁、茵陳）。從結(jié)果分析得出名老中醫(yī)對(duì)于此病的主要治法有理氣法、補(bǔ)益法、祛痰法、祛濕法和消法?！额?lèi)證治裁》云：“諸病多自肝來(lái)，以其犯中宮之土，剛性難馴[11]?！薄端貑?wèn)·玄機(jī)原病式》云：“酸者，肝木之味也，由火盛制金，不能平木，肝木自甚，故為酸也[12]?！备沃魇栊?，調(diào)暢氣機(jī)，能疏土而助運(yùn)化，脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，若氣郁傷肝，肝氣橫逆，則克脾犯胃，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，胃失和降，胃氣上逆，出現(xiàn)吐酸、燒心等證，故在治療GERD時(shí)名老中醫(yī)大多會(huì)用理氣藥，例如用陳皮、枳實(shí)、枳殼、木香之類(lèi)，因其入脾胃經(jīng)，能理氣健脾、止痛，調(diào)理脾胃之升降，佛手、香附、梅花、八月札、玫瑰花、娑羅子既入肝經(jīng)，又入脾、胃經(jīng)，在理氣的同時(shí)，還能疏肝解郁，從而使得肝氣調(diào)達(dá)，脾胃氣機(jī)升降相因。肝氣不和可致脅痛、腹痛，養(yǎng)血藥中的白芍能柔肝止痛，養(yǎng)血斂陰。飲食不節(jié)、外邪犯胃、情志不暢等因素?fù)p傷脾胃，或脾胃素虛，使得胃失和降，脾失健運(yùn)，胃氣上逆，導(dǎo)致GERD的發(fā)生，名老中醫(yī)大多喜用白術(shù)、太子參、黨參、甘草之類(lèi)的補(bǔ)氣藥健脾益氣，用麥冬、北沙參等補(bǔ)陰藥益胃生津。脾主運(yùn)化功能失司，影響津液輸布，易致濕邪內(nèi)生，GERD患者可出現(xiàn)脘腹痞滿(mǎn)，惡心欲吐、納少等癥狀，名老中醫(yī)常將化濕藥與利水滲濕藥配伍而用，白豆蔻、砂仁等芳香化濕藥辛香溫燥，芳香之品能醒脾化濕，溫燥之品能燥濕健脾，此外藥物的辛、香之性能行氣、通氣，可以消除濕邪引起的中焦脾胃氣機(jī)的郁滯，茯苓、薏苡仁等利水滲濕藥多甘淡或苦，作用趨向偏于下行，能使?jié)裥皬南露?，與化濕藥同用，能提高其療效?！捌樯抵础?，脾虛津液不歸正化而聚濕生痰，偏于寒痰者，則選半夏、旋覆花之類(lèi)燥濕化痰。若郁而化熱，偏于熱痰者，則用貝母、烏賊骨、竹茹之類(lèi)清熱化痰，化痰藥與理氣藥同用，能加強(qiáng)化痰之功。神曲、麥芽、山楂、萊菔子之類(lèi)的消食藥具有消食化積，健脾和胃之功，能消食化滯，使脾胃之氣得以恢復(fù)，另外，山楂還能行氣、活血，萊菔子能降氣化痰。

聚類(lèi)分析得到12個(gè)聚類(lèi)。C1組砂仁能化濕醒脾開(kāi)胃，被古人稱(chēng)為“醒脾調(diào)胃要藥”，豆蔻既可化濕行氣，又可開(kāi)胃消食，兩者常常相須配伍，治療GERD之脾胃氣滯證及濕阻中焦證。C2組中的旋覆花、代赭石、甘草是旋覆代赭湯的重要組成藥物，旋覆代赭湯出自《傷寒論》，主治胃虛氣逆，痰濁內(nèi)阻之證。旋覆花苦辛而咸能降氣、消痰、行水，代赭石苦寒，重鎮(zhèn)降逆，甘草補(bǔ)中益氣，扶脾胃之虛。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明旋覆代赭湯通過(guò)益氣健脾，調(diào)理中焦脾胃氣機(jī)升降，從而降低食管組織AMPK含量，起到調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體能量代謝的作用，進(jìn)而改善食管下段括約肌的舒縮功能，減少胃和十二指腸內(nèi)容物反流的發(fā)生，還能減少炎癥因子刺激，促進(jìn)食管黏膜的恢復(fù)[13]。另外此組中的太子參既能補(bǔ)脾氣、又能養(yǎng)胃陰，麥冬益胃生津，對(duì)于GERD之胃陰不足證者，可加這兩味藥。C3組中柴胡能清解少陽(yáng)之郁熱，干姜能通陽(yáng)散寒，溫肺化飲，這兩味藥是柴胡桂枝干姜湯的重要組成部分。有多項(xiàng)研究表明柴胡桂枝干姜湯治療GERD收效甚好[14-16]。C4組中黨參健脾益肺，白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，茯苓利水滲濕、健脾寧心，此3味藥為參苓白術(shù)散的重要組成部分，具有益氣健脾，祛濕理氣之功，重在補(bǔ)脾與祛濕同用，虛實(shí)并治。有研究表明PPI聯(lián)合參苓白術(shù)散能有效改善胃食管反流病中虛氣逆證患者的臨床癥狀，提高臨床治療效果[17]。C5組含有吳茱萸、黃連兩味藥，兩者同用為左金丸，具有清肝瀉火，降逆止嘔，制酸止痛之功效。張博等研究發(fā)現(xiàn)左金丸治療肝火犯胃證GERD能提高療效，主要是左金丸能有效調(diào)節(jié)患者自主神經(jīng)功能，緩解反酸、胸骨后灼痛等癥狀[18]。若吞酸甚者，加瓦楞子能增強(qiáng)其制酸止痛的功效。此組中的竹茹能清熱降逆止嘔，為治胃熱嘔吐的要藥，與黃連配伍又為黃連橘皮竹茹湯的主要組成藥物，具有清胃化濕，理氣降逆之功效?！稖?zé)峤?jīng)緯》曰“此方于橘皮竹茹湯，去生姜之溫，甘草之甘，加黃連之苦寒，以降諸逆沖上之火[19]?！盋6組中貝母能清熱化痰，解毒散結(jié)，海螵蛸味咸而澀，能制酸止痛，兩藥同用即為烏貝散，具有收斂止血、制酸止痛的功效。研究發(fā)現(xiàn)烏貝散能有效地在胃食管表面形成一層保護(hù)膜，能抑制胃酸分泌、降低胃液酸度、減少蛋白酶活性[20]。烏貝散加白及，即為烏貝及甘散的主要組成部分，能夠更好的促進(jìn)傷口黏膜的愈合。C7組中玫瑰花、娑羅子、木香疏肝理氣，《醫(yī)林纂要》中記載蒲公英“補(bǔ)脾和胃，瀉火，通乳汁，治噎膈?！秉S芩清熱燥濕、瀉火解毒，蒲公英與黃芩同用，能增強(qiáng)通利清滯的功效，白芍歸肝、脾經(jīng)，能柔肝止痛，此組藥物體現(xiàn)出理氣、清熱的治法，用于治療GERD中屬肝胃郁熱證者。C8組是理氣藥與化濕藥配伍，陳皮、枳殼、佛手理氣健脾，佩蘭芳香化濕，醒脾開(kāi)胃，此兩類(lèi)藥同用相得益彰，增強(qiáng)理氣健脾化濕效果。C9組中八月札、枳實(shí)疏肝理氣，郁金、茵陳疏肝利膽，北沙參益胃生津，體現(xiàn)健脾益胃與疏肝理氣相聯(lián)合的治療特點(diǎn)。C10組中山楂、神曲為消食藥，有消食化滯和胃之功，此外山楂還能行氣活血，香附行氣解郁，活血止痛，延胡索行氣活血，由此可見(jiàn)此組藥組重在行氣活血。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》提出“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)”、“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”這一理論思想[21]，GERD患者往往病程較長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，氣虛、氣郁等因素均能導(dǎo)致血瘀，對(duì)于病程較長(zhǎng)的GERD患者加用行氣活血藥是將這一理論思想運(yùn)用于臨床的具體體現(xiàn)。C11組中百合養(yǎng)陰，梅花理氣，麥芽消食導(dǎo)滯，是補(bǔ)益、理氣、消法三種治法的配合使用。C12組中薏苡仁利水滲濕，還能健脾，半夏燥濕化痰，蘇梗能寬中行氣，和胃止嘔，這三味藥同用，能祛除中焦之痰濕氣滯，加仙鶴草，能收斂止血且健胃補(bǔ)虛。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出的藥對(duì)規(guī)則、3味藥藥對(duì)規(guī)則、4味藥藥對(duì)規(guī)則對(duì)于臨床藥物的加減具有指導(dǎo)意義。在藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則中以“海螵蛸→貝母”、“半夏→貝母”這兩組藥對(duì)的支持度最高，支持度為36.066%，置信度為90.099%；3味藥藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度以“海螵蛸→貝母+半夏”為最高；4味藥藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則以“半夏→貝母+茯苓+海螵蛸”支持度最高，其次為“海螵蛸→貝母+茯苓+半夏”。體現(xiàn)出名老中醫(yī)治療GERD常用核心藥物為化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、收斂固澀藥之間的配伍結(jié)合使用。海螵蛸與貝母同用即為“烏貝散”，具有制酸止痛、收斂止血之功。半夏燥濕化痰，常與利水滲濕之茯苓相配伍使用，能增加其燥濕化痰之功效。根據(jù)關(guān)聯(lián)法則分析結(jié)果顯示海螵蛸、貝母、半夏、茯苓4味藥構(gòu)成了治療GERD的基本方。

本研究發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)大多認(rèn)為GERD的發(fā)生以脾胃虛弱為本，肝郁、氣滯、濕阻、痰結(jié)、食滯、血瘀為其標(biāo)，在治療上多以疏肝理氣、健脾化濕、制酸止痛、消食導(dǎo)滯為治法。通過(guò)頻數(shù)分析、聚類(lèi)分析、關(guān)聯(lián)法則分析對(duì)名老中醫(yī)治療GERD的處方用藥進(jìn)行了較為全面的分析，望本次研究的結(jié)果能為臨床探索治療GERD提供啟示，但本次收集的醫(yī)案數(shù)量有限，所得結(jié)論仍需要臨床的檢驗(yàn)。