宋冰，張文婧，李東印，馬天虹

天津市第一中心醫(yī)院普外科，天津300192

《2020 年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)》將經(jīng)雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）治療8 周后，反流、燒心等癥狀完全無(wú)明顯改善的胃食管反流?。℅ERD）歸為難治性胃食管反流病（rGERD）。rGERD 約占GERD 的40%，是臨床治療中的難點(diǎn)［1］。近年來(lái)，隨著多通道腔內(nèi)阻抗-pH 監(jiān)測(cè)的應(yīng)用，越來(lái)越多的研究顯示rGERD 患者的反流特點(diǎn)有別于GERD 患者，這可能與rGERD 治療效果不佳有關(guān)［2-4］。因此，本研究通過(guò)24 h 多通道腔內(nèi)阻抗-pH（24 h-MII-pH）監(jiān)測(cè)儀系統(tǒng)收集rGERD 和GERD 患者的反流數(shù)據(jù)并進(jìn)行對(duì)比，分析rGERD 患者的反流特點(diǎn)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2018 年 3 月—2021 年 4 月在天津市第一中心醫(yī)院胃食管反流病中心就診并完成后續(xù)治療、隨訪的具有反酸、燒心、胸痛、咳嗽等反流癥狀的患者248 例。GERD 與rGERD 診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照《2020 年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并消化道腫瘤、潰瘍；②妊娠期或哺乳期女性；③合并糖尿病、免疫相關(guān)疾病以及嚴(yán)重心肺或心理疾病患者。248 例患者中，GERD患者 152 例（GERD 組）、rGERD 患者 96 例（rGERD組）。GERD 組男 65 例、女 87 例，年齡（51.35 ±12.40）歲，BMI（20.14±2.61）kg/m2，合并食管裂孔疝28例、合并食管炎75例；rGERD組男43例、女53例，年齡（60.34±10.20）歲，BMI（21.30±3.10）kg/m2，合并食管裂孔疝67例、合并食管炎42例；rGERD組合并食管裂孔疝的比例高于GERD組（P＜0.05），兩組其他基本資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 反流相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)方法 24 h-MII-pH 監(jiān)測(cè)儀（荷蘭MMS 公司）包括便攜式數(shù)據(jù)記錄儀及6 通道阻抗的導(dǎo)管，pH 電極使用前使用 pH 為 4.0、7.0 的緩沖液進(jìn)行校正。兩組患者檢查前1 周停用胃腸動(dòng)力藥物及PPIs，檢查前4 h 禁食禁水，經(jīng)鼻置入6 通道阻抗的導(dǎo)管，并連接24 h 便攜式數(shù)據(jù)記錄儀。依據(jù)反流物的pH 分為酸反流（pH＜4.0）、弱酸反流（pH 4.0～7.0）、非酸反流（pH＞7.0），依據(jù)反流物的阻抗值分為液體反流（從最末端阻抗通道起，逆行出現(xiàn)至少2 個(gè)連續(xù)的阻抗通道出現(xiàn)阻抗值增加＞50%）、氣體反流（至少2 個(gè)連續(xù)的阻抗通道出現(xiàn)阻抗值增加＞500 Ω）、混合反流（氣體反流在液體反流發(fā)生前的瞬間或同時(shí)發(fā)生）。由患者通過(guò)便攜式記錄儀記錄出現(xiàn)反流癥狀時(shí)發(fā)生的反流稱為癥狀相關(guān)性反流，癥狀相關(guān)性反流次數(shù)≤反流次數(shù)。記錄兩組反流總體情況相關(guān)指標(biāo)（反流總次數(shù)、癥狀相關(guān)性反流次數(shù)、反流總時(shí)間、最長(zhǎng)反流時(shí)間及DeMeeste評(píng)分）、反流物性質(zhì)相關(guān)指標(biāo)（酸反流、弱酸反流、非酸反流及氣體反流、液體反流、氣液混合反流的次數(shù)）、癥狀相關(guān)性反流比例（在所有能引起患者出現(xiàn)反流癥狀的反流中，癥狀相關(guān)性液體反流占總癥狀相關(guān)性反流的比例，即酸反流、弱酸反流、非酸反流及氣體反流、液體反流、氣液混合反流占總癥狀相關(guān)性反流的比例）。檢查后囑患者保持日?；顒?dòng)、正常進(jìn)餐，但需避免進(jìn)食酸性、堿性及刺激性食物。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以-x±s 表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以四分位數(shù)法［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組反流總體情況相關(guān)指標(biāo)比較 兩組反流總次數(shù)、癥狀相關(guān)性反流次數(shù)、反流總時(shí)間、最長(zhǎng)反流時(shí)間及DeMeeste 評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組反流總體情況相關(guān)指標(biāo)［/M（P25，P75）］

表1 兩組反流總體情況相關(guān)指標(biāo)［/M（P25，P75）］

組別GERD組rGERD組n 152 96反流總次數(shù)（次）67（20， 92）78（34，108）癥狀相關(guān)性反流次數(shù)（次）30（12，41）32（15，37）反流總時(shí)間（min）118.3±27.4 120.2±24.2最長(zhǎng)反流時(shí)間（min）29.0±10.7 34.5± 8.5 DeMeester評(píng)分（分）31.4（15.7，92.5）38.2（21.5，96.4）

2.2 兩組反流物性質(zhì)相關(guān)指標(biāo)比較 rGERD組弱酸反流、非酸反流、氣體反流及混合反流的次數(shù)均明顯多于GRED組（P均＜0.05），兩組酸反流和液體反流次數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組反流物性質(zhì)相關(guān)指標(biāo)比較［M（P25，P75）］

2.3 兩組癥狀相關(guān)性反流比例比較 rGERD 組弱酸反流、非酸反流、氣體反流比例均高于GRED 組，酸反流、混合反流比例均低于GRED 組（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組癥狀相關(guān)性反流比例比較（）

表3 兩組癥狀相關(guān)性反流比例比較（）

注：與GERD組比較，*P＜0.05。

組別GERD組rGERD組混合反流（%）28.6±6.0 20.2±7.0*n 152 96酸反流（%）67.5±12.0 36.8± 9.2*弱酸反流（%）23.3± 7.4 40.2±10.4*非酸反流（%）9.7±3.1 23.5±8.5*液體反流（%）53.0± 8.2 45.7±12.0氣體反流（%）17.5±5.1 34.5±8.3*

3 討論

24 h-MII-pH 監(jiān)測(cè)能夠持續(xù)不間斷記錄胃食管反流患者24 h全部的反流情況，多腔道pH導(dǎo)管能精確反映食管不同位點(diǎn)的pH，并能精確記錄患者發(fā)生反流癥狀時(shí)的反流性質(zhì)，是目前診斷胃食管反流相關(guān)疾病的最可靠的檢查［5-7］。MAINIE 等［8］通對(duì) 168例rGERD患者進(jìn)行24 h-MII-pH監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，41%的患者存在弱酸和（或）非酸反流，其中37%的患者反流癥狀與弱酸和非酸反流相關(guān)，且與弱酸和非酸反流相關(guān)的典型癥狀占31%，明顯高于酸反流的比例。本研究結(jié)果顯示，引發(fā)GERD 患者反流癥狀最常見(jiàn)的反流為酸反流，明顯高于弱酸及非酸反流，其中液體及混合反流占癥狀相關(guān)性反流的比例較高；在引發(fā)rGERD 患者反流癥狀的反流中，酸反流及弱酸反流占比無(wú)明顯差別，與GERD患者相比，rGERD患者酸反流次數(shù)并無(wú)明顯變化，但與反流相關(guān)的酸反流比例明顯減低，而弱酸反流及非酸反流次數(shù)增多，反流相關(guān)的弱酸反流及非酸反流比例也明顯升高。研究顯示，在MII-pH 監(jiān)測(cè)期間未使用PPIs 的GERD 患者弱酸反流發(fā)生率約為37%，而在使用標(biāo)準(zhǔn)PPIs 治療的患者當(dāng)中，弱酸反流發(fā)生率高達(dá)80%，rGERD患者中兩者比例更高，但并不能充分說(shuō)明弱酸和非酸反流與rGERD發(fā)病有相關(guān)性［9］。本研究中所有患者提前停用PPIs，排除了PPIs 對(duì)于胃酸分泌的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rGERD 患者的弱酸及非酸反流發(fā)生次數(shù)仍高于GERD 患者，同時(shí)反流事件相關(guān)性弱酸及非酸反流占比亦高于GERD 患者。因此，我們推測(cè)弱酸及非酸反流仍是rGERD 發(fā)生的重要機(jī)制之一，而氣體反流及混合反流則是導(dǎo)致患者燒心、胸痛及噯氣等反流癥狀改善效果差的相關(guān)因素。

rGERD 患者弱酸及非酸反流增多的機(jī)制尚不明確，我們總結(jié)分析主要有以下幾點(diǎn)原因：①個(gè)體差異，除外藥物依從性差異，主要是PPIs 代謝差異導(dǎo)致的。PPIs 在肝臟中通過(guò)細(xì)胞色素P450 代謝（主要為CYP2C19和CYP3A4兩種），代謝速率增加則PPIs發(fā)揮的作用及效能減低，抑酸不足可導(dǎo)致弱酸反流發(fā)生次數(shù)增加。有Meta 分析提示，CYP2C19 強(qiáng)代謝型患者PPIs 治療后的難治性風(fēng)險(xiǎn)增加［10］。另有研究顯示，PPIs 的強(qiáng)代謝遺傳模式在亞洲人群中的發(fā)生比例（13%～23%）高于西方人群（3%～5%），因此亞裔人群rGERD 發(fā)生率較高［11］。②不良進(jìn)食習(xí)慣導(dǎo)致胃酸分泌減少。進(jìn)食過(guò)快可導(dǎo)致胃酸分泌的頭期分泌時(shí)間縮短，除了造成胃酸頭期分泌量減少，同時(shí)也會(huì)減少胃泌素、胃蛋白酶的分泌，進(jìn)一步導(dǎo)致胃酸分泌減少；胃酸分泌的胃期主要依賴于食糜對(duì)胃壁細(xì)胞的刺激，而氣體對(duì)于胃黏膜壁細(xì)胞幾乎沒(méi)有化學(xué)刺激作用，機(jī)械刺激程度也低于固體食糜，因此胃期的酸分泌量也降低。③胃內(nèi)堿性消化液反流量增加。過(guò)快進(jìn)食使食物過(guò)快進(jìn)入十二指腸，或高脂飲食等可刺激膽汁等弱堿性消化液分泌量增加，或患者存在幽門括約肌松弛、十二指腸蠕動(dòng)功能紊亂等情況，則反流入胃內(nèi)的堿性液增多，從而出現(xiàn)弱酸或弱堿性反流。

PPIs 給GERD 患者的臨床治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展，大部分患者的胃食管反流癥狀得到了很好的控制。而rGERD 患者癥狀無(wú)明顯改善，除藥物本身因素外，還與反流物性狀相關(guān)，氣體反流是rGERD 患者反流癥狀無(wú)改善的危險(xiǎn)因素。rGERD 患者氣體及氣液反流增加的原因目前尚無(wú)明確定論，我們分析其原因可能為：①進(jìn)食時(shí)吞咽過(guò)多氣體會(huì)增加反流時(shí)氣體反流比例，即便單純的氣體反流也可以引起諸如燒心、噯氣、飽脹等典型的反流癥狀。②氣體密度低，胃內(nèi)氣體多積聚于胃底及上端胃體，而食道下端括約肌對(duì)氣體的阻抗作用較弱，下段食管更容易被氣體擴(kuò)張，從而發(fā)生一過(guò)性下食管括約肌松弛（TLESR），進(jìn)而使液體反流物更易進(jìn)入食管，并損傷食管黏膜。③rGERD 患者食管裂孔疝發(fā)生率較GERD 患者高，氣體更容易積存于疝囊內(nèi)，導(dǎo)致賁門括約肌及膈肌形成的“門閥”作用進(jìn)一步減弱，引起胃食管反流的發(fā)生。

綜上所述，與GERD患者相比，rGERD患者弱酸及非酸反流次數(shù)增加，同時(shí)氣體及氣液混合反流所占比例更大，這些特征可能是導(dǎo)致rGERD 患者PPIs治療效果不佳的相關(guān)因素。臨床上對(duì)于PPIs 治療失敗的GERD 患者應(yīng)首先明確患者依從性，優(yōu)化PPIs 治療方案，并應(yīng)用24 h-MII-pH 監(jiān)測(cè)全面評(píng)估rGERD 患者反流特點(diǎn)，從而有針對(duì)性地制定個(gè)體化治療方案。