胡雅慧，郭宏麗，夏 穎，陳 峰

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部藥學(xué)研究中心，江蘇 南京210008

國際脈管異常疾病研究學(xué)會（International Society for Study of Vascular Anomalies，ISSVA）根據(jù)臨床和組織學(xué)特征將脈管異常性疾病分為兩大類：血管瘤和脈管畸形［1］。血管瘤是由于內(nèi)皮細(xì)胞不斷增殖引起的贅生瘤；而脈管畸形則是由胚胎脈管的錯誤引起的，包括毛細(xì)血管、靜脈、動脈、淋巴管或這些的組合。雖然血管瘤可能會隨著患者年齡的增長而退化，但脈管畸形可能會隨著兒童的成長，以及對感染、激素變化或創(chuàng)傷的反應(yīng)而擴(kuò)大［2］。

西羅莫司（sirolimus；又稱雷帕霉素，rapamycin）是一種特異性的、有效的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）受體抑制劑［3］。mTOR是磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B（AKT）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游靶標(biāo)，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程，包括細(xì)胞分解代謝和合成代謝、細(xì)胞運(yùn)動、血管生成和細(xì)胞生長［4］。PIK3CA/AKT/mTOR和RAS/MAPK/MEK信號通路通過交叉抑制和交叉激活相互作用、相互調(diào)節(jié)。過度激活PI3K/AKT/mTOR或RAS/MAPK/MEK途徑會導(dǎo)致正常細(xì)胞功能失調(diào)，被認(rèn)為是脈管異常發(fā)生和/或進(jìn)展的驅(qū)動因素［5］。西羅莫司可直接抑制mTOR，從而阻斷下游蛋白合成，抑制細(xì)胞增殖和血管生成，對多個類型的脈管異常是有效的［6］，但效果并不一致。

脈管異常性疾病因其病因復(fù)雜，管理經(jīng)驗(yàn)尚不足，需要醫(yī)學(xué)、外科、放射學(xué)等多學(xué)科的專家對患者提供準(zhǔn)確的診斷、專業(yè)的管理以及長期的隨訪指導(dǎo)。本文根據(jù)ISSVA最新的分類系統(tǒng)（網(wǎng)址為www.issva.org/classification）介紹了脈管異常性疾病的診斷和治療策略，分析使用西羅莫司治療的合理性，重點(diǎn)描述了在兒科患者中的應(yīng)用情況。

1 血管腫瘤

1.1 良性血管瘤

1.1.1 嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma/hemangioma of infancy，IH）

IH是嬰幼兒期最常見的良性血管瘤，確切流行率尚不清楚，發(fā)病率為4%～5%，病灶部位包括軀干、四肢以及頭頸部。先前的研究已經(jīng)確定早產(chǎn)、低出生體重、胎盤異常等是IH發(fā)病的危險因素。大多數(shù)患有IH的兒童隨著時間的推移會痊愈，不需要任何治療，沒有嚴(yán)重后遺癥，但少數(shù)IH會導(dǎo)致毀容或重大殘疾。普萘洛爾是治療IH的一線藥物［7］，其治療失敗的情況很少見，失敗率僅0.9%。有案例報道，在普萘洛爾和強(qiáng)的松龍治療失敗后，普萘洛爾聯(lián)合西羅莫司能夠成功治療兒童多發(fā)性血管瘤［8］。在IH患者中，約2.3%的患者會發(fā)生PHACE綜合征。PHACE是后窩畸形、血管瘤、動脈異常、心血管異常、眼睛異常、胸骨裂隙和/或臍上中縫的英文縮寫詞。88%患有PHACE綜合征的嬰兒是女性。與PHACE綜合征相關(guān)的IH通常更嚴(yán)重，更容易發(fā)生潰瘍，也更需要接受治療。1例患有PHACE綜合征和難治性IH的患兒，在一線治療失敗后，口服西羅莫司1.5 mg/（m2·d），調(diào)整劑量以達(dá)到9～12 ng/mL的目標(biāo)谷濃度。治療9個月后，患兒的癥狀和體征均顯著改善，藥物的主要不良反應(yīng)是高甘油三酯血癥［9］。

1.1.2 叢狀血管瘤（tufted angioma，TA）

TA和卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）具有相同的臨床和組織學(xué)特征，可以出現(xiàn)在同一患者的同一活檢標(biāo)本上，許多學(xué)者認(rèn)為它們屬于同一腫瘤。為了避免重復(fù)，本文將其歸于KHE一并介紹。

1.2 局部侵襲性或交界性血管瘤

KHE是一種局部侵襲性血管瘤。對于KHE的流行病學(xué)研究較少，有文獻(xiàn)報道在美國馬薩諸塞州，兒童KHE的患病率為0.91/10萬，兒童發(fā)病率為0.071/10萬，男性發(fā)病率略高。超過50%的患者在出生時就存在KHE病變，其他病變主要發(fā)生在新生兒期之后，尤其是在出生后的第1年。病變最常見的部位是四肢，其次是軀干和頭頸部。超過70%的KHE患者會出現(xiàn)危及生命的血小板減少和消耗性凝血障礙，即卡薩巴-梅里特現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP），定義為血小板＜100×109個/L，通常在5個月大時出現(xiàn)。KMP患者出現(xiàn)重大并發(fā)癥的風(fēng)險高于無KMP患者。研究表明超過一半的KMP患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的獲得性低纖維蛋白原血癥（纖維蛋白原水平＜1.0 g/L），其中1/5的患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（血紅蛋白濃度＜80 g/L）。這兩個并發(fā)癥也是KMP患者獨(dú)有的。多因素回歸分析結(jié)果表明腫瘤病變時的年齡（病變在6個月以內(nèi)被發(fā)現(xiàn)）、腫瘤形態(tài)（混合型病灶：深度浸潤肌肉、骨骼、胸廓內(nèi)或腹膜后部位的皮膚病變）和腫瘤大?。↘HE病灶＞5～8 cm）是KMP發(fā)生的獨(dú)立危險因素［10］。

手術(shù)切除被認(rèn)為是KHE的最終治療方法。當(dāng)病變不能很好地限定，腫塊浸潤和大量出血，以及血小板消耗導(dǎo)致全身出血時，手術(shù)切除可能無法實(shí)施。血管內(nèi)皮生長因子C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）可激活VEGFR-3，誘導(dǎo)下游PI3K/AKT/mTOR信號通路，介導(dǎo)淋巴管生成。血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶受體-2（tyrosine kinase with immunoglobulin—like and epidermal growth factor homology domains，Tie-2）激活觸發(fā)AKT/mTOR信號，參與淋巴管的重塑［11］。Ang-2水平在KHE伴KMP患者中比對照組高14倍，KMP患者的VEGF-C和血管生成素-1（Ang-1）水平較KHE患者低。表明Ang-2和Ang-1可作為生物標(biāo)志物，幫助鑒別KHE有凝血功能障礙的KMP患者。使用西羅莫司12個月后，KHE伴KMP患者的Ang-2水平低于基線水平［12］。

我國使用西羅莫司治療KHE和TA的初始劑量通常選擇是0.8 mg/（m2·12 h），隨后調(diào)整劑量使血藥濃度維持在10～15 ng/mL。治療后，大部分患兒觀察到病變部位的顏色變淺、病灶軟化、血液學(xué)參數(shù)改善、腫瘤變小的現(xiàn)象。常見的不良反應(yīng)有口腔潰瘍、發(fā)熱、疼痛、血小板減少、嘔吐、皮疹、腹瀉、脫發(fā)、食欲減退、咳嗽、出汗增多等，當(dāng)血藥濃度達(dá)30 ng/mL時出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的情況，護(hù)肝和降低藥物劑量后，指標(biāo)恢復(fù)正常。隨訪期間沒有發(fā)生與中毒有關(guān)的永久停止治療或與藥物有關(guān)的死亡。無論是單獨(dú)還是聯(lián)合使用，西羅莫司在治療過程中展現(xiàn)出良好耐受性。西羅莫司的平均療程接近2年的時間，治療的前6個月效果比后6個月更為顯著，然而，沒有患者在治療結(jié)束時出現(xiàn)腫瘤完全消退的情況。因此，對這些患兒進(jìn)行長期監(jiān)測是十分必要的。

Wang等［13］對26例使用西羅莫司治療KHE的患者進(jìn)行長期隨訪觀察，中位隨訪時間為32個月（26～60個月），無KHE復(fù)發(fā)跡象。在西羅莫司戒斷時，準(zhǔn)確的藥物濃度監(jiān)測是非常重要的，只有血藥濃度＜5 ng/mL時停用西羅莫司是安全的，否則會有復(fù)發(fā)的風(fēng)險。1項(xiàng)將西羅莫司作為KHE和TA的初始治療的研究中，起始劑量為0.05 mg/（kg·12 h），隨后調(diào)整劑量，使藥物濃度達(dá)到10～15 ng/mL的目標(biāo)水平。所有患者對西羅莫司治療有顯著反應(yīng)，血液參數(shù)恢復(fù)正常，腫瘤體積減小，沒有嚴(yán)重的急性毒性反應(yīng)。KHE伴KMP的患者在接受西羅莫司治療后血小板計數(shù)均回到正常水平［14］。目前，西羅莫司單獨(dú)或聯(lián)合短期口服皮質(zhì)類固醇似乎是KHE和TA（或合并KMP）患者最好的治療選擇。然而，最佳西羅莫司劑量尚未確定。1例KHE伴KMP患者，西羅莫司起始劑量為0.8 mg/（m2·d）（單次劑量），濃度范圍為2.6～6.3 ng/mL。血小板和纖維蛋白原水平在治療30 d后恢復(fù)正常，D-二聚體水平在6個月后恢復(fù)正常。患者曾出現(xiàn)離散性蛋白尿和口腔潰瘍，減少西羅莫司劑量后癥狀消失。治療療程為3年，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)均正常［15］。值得注意的是，盡管西羅莫司低劑量，低血藥濃度水平，但反應(yīng)極佳，毒性極低。這個案例報道似乎給了我們一些新的提示，相信越來越多的研究會更好地理解西羅莫司的有效性和安全性。

1.3 惡性血管瘤

上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一類具有轉(zhuǎn)移能力的惡性血管瘤，在所有血管瘤中占比＜1%，兒童中異常罕見，沒有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。一項(xiàng)回顧性研究中，所有患兒都接受了西羅莫司的治療，目標(biāo)谷濃度為6～15 ng/dL。6例患者中有4例在接受西羅莫司治療后表現(xiàn)出部分緩解或病情穩(wěn)定?？傮w來說，西羅莫司耐受性良好，不良反應(yīng)均為1級，包括黏膜炎、惡心、疲勞和高脂血癥［16］。

2 脈管畸形

2.1 單純性脈管畸形

2.1.1 毛細(xì)血管畸形（capillary malformations，CM）

斯特奇-韋伯綜合征（SWS）是一種先天性神經(jīng)皮膚疾病，發(fā)病率僅為0.002%。其特征為面部毛細(xì)血管畸形（葡萄酒色痣，port-wine stain，PWS），軟腦膜毛細(xì)血管畸形，脈絡(luò)膜和外周血管畸形。研究者在SWS患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞GNAQ突變（p.Arg183Gln），進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種突變能夠激活下游的MAPK信號通路。局部應(yīng)用0.5%～1.0%西羅莫司乳膏和脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）的雙重治療能夠顯著改善PWS患者的癥狀且耐受良好，不良反應(yīng)少［17］。大多數(shù)重癥SWS患者表現(xiàn)為雙側(cè)毛細(xì)血管畸形，臨床病程較差，90%的病例會出現(xiàn)早期癲癇發(fā)作。西羅莫司［初始濃度0.8 mg/（m2·12 h），血清濃度在10～15 ng/mL］和阿司匹林［10 mg/（kg·d）］合用能夠有效預(yù)防癲癇發(fā)作，改善神經(jīng)發(fā)育［18］。

2.1.2 淋巴管畸形（lymphatic malformations，LM）

普通（囊性）LM可分為微囊型、大囊型和混合型。微囊型LM囊腔直徑＜2 cm，大囊型LM囊腔直徑＞2 cm，混合型則同時包含上述兩種類型的囊腔。皮膚微囊型淋巴管畸形（cutaneous microcystic lymphatic malformation，CMLM）臨床表現(xiàn)為充滿不同程度淋巴液和血液的小泡團(tuán)簇，通常位于頭/頸部、下肢、臀部。目前沒有治療CMLM的指南。對于沒有潛在痛苦的CMLM，許多醫(yī)生認(rèn)為局部應(yīng)用西羅莫司是一種安全和有用的非侵入性治療［19-20］。1項(xiàng)為期12周的多中心隨機(jī)對照Ⅱ期雙盲試驗(yàn)正在開展，為了評估局部應(yīng)用0.1%西羅莫司乳膏的療效和安全性。對于CMLM患者，局部使用西羅莫司可能是一種無創(chuàng)且耐受良好的治療選擇［21］。

泛發(fā)性淋巴管畸形（generalized lymphaticanomaly，GLA），曾被稱為淋巴管瘤?。╨ymphangiomatosis），主要發(fā)病于兒童和青少年，通常涉及多個身體部位，如骨骼、胸部、脾臟、腹膜后、軟組織和胃腸道。目前，至少有20個涉及VEGFR-3信號的蛋白和下游的酪氨酸激酶受體的基因發(fā)現(xiàn)了種系突變。這些突變通過RAS/MAPK和PI3K/AKT途徑發(fā)揮作用，解釋了超過1/4的原發(fā)性淋巴水腫的發(fā)病原因。此外，4種不同的體細(xì)胞PIK3CA（phosphatidylinositol 3-kinase p110α）變 體（Glu542Lys、Gln546Lys、His1047Arg和His1047Leu）在GLA患者的組織樣本中被發(fā)現(xiàn)。這些PIK3CA變異導(dǎo)致PI3KAKT-mTOR通路的過度激活［22］。識別GLA的發(fā)病機(jī)制，有助于開發(fā)有效的治療手段。西羅莫司能夠阻斷PI3K/AKT通路，在機(jī)制上具有阻斷疾病的發(fā)生的潛力。在1項(xiàng)前瞻性研究中，13例GLA患者接受西羅莫司口服液治療，劑量為0.8 mg/m2，每日2次，調(diào)整劑量達(dá)到目標(biāo)谷濃度為10～15 ng/mL。值得注意的是，隨訪期間，所有患者均未接受涉及畸形的手術(shù)治療，這保證了實(shí)驗(yàn)的可控性。使用西羅莫司后，臨床狀態(tài)和生活質(zhì)量兩項(xiàng)指標(biāo)的改善率分別為92%和85%、平均起效時間為2.7個月。31%的患者影像學(xué)顯示病變有所改善。最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制、黏膜炎/口腔炎和高甘油三酯血癥。1例西羅莫司水平血藥濃度＞15 ng/mL的患者出現(xiàn)3級喉頭水腫［23］。在這些患者中，西羅莫司總體上穩(wěn)定或減少了疾病的癥狀，改善了生活質(zhì)量，尤其對與不良預(yù)后相關(guān)的疾病危險因素顯示出積極的效用。此外，也有案例報道使用小劑量的西羅莫司（起始劑量0.4 mg/m2，目標(biāo)谷濃度為5～10 ng/mL）治療GLA，臨床反應(yīng)良好，不良反應(yīng)小，唯一的不良反應(yīng)是高血壓［24］。

卡波西樣淋巴管瘤（Kaposiform lymphangiomatosis，KLA）是2014年提出的一種新的GLA亞型，ISSVA于2018年修訂時按此分類做了更新，常見于兒童或成年早期。KLA的預(yù)后較差，其5年生存率為51%，總生存率為34%。大多數(shù)病例的死亡原因是心肺衰竭，確診后平均存活時間只有2.75年。因?yàn)镵LA的死亡率很高，所以KLA的早期診斷和治療至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)在GLA患者體內(nèi)的中Ang-2水平與對照組相比沒有差異，而KLA患者體內(nèi)的Ang-2水平升高了10倍［13］。因此，檢測血清Ang-2水平也可以幫助確認(rèn)KLA。

近期的1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在KLA患者病灶組織中存在體細(xì)胞NRAS p.Q61R的變異，暗示了該變異可能參與KLA的發(fā)病機(jī)制。NRAS（神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS病毒癌基因同源物）是1個原癌基因，能夠編碼和制造N-RAS蛋白，通常通過RAS/MAPK和PI3K/AKT信號通路調(diào)控細(xì)胞增殖。由于RAS激活也可以激活PI3K/mTOR信號通路，所以患者可以從西羅莫司治療中獲益［25］。4例患兒接受西羅莫司治療（每日2次，每次劑量為0.8 mg/m2），平均治療4周后血小板和凝血功能恢復(fù)正常。治療期間維持血藥谷濃度在10～15 ng/mL，未觀察到明顯藥物并發(fā)癥［26］。盡管在治療KLA方面有一些前景，但并沒有觀察到可重復(fù)的長期療效。Ji等［27］報道了1例患者在接受長春新堿和西羅莫司治療后，盡管呼吸系統(tǒng)的癥狀得到改善，卻出現(xiàn)腫瘤腫塊增大和持續(xù)性輕度血小板減少的癥狀。這可能是由于西羅莫司不能有效地針對RAS/MAPK信號導(dǎo)致的。

Gorham-Stout綜合征中的LM（LM in Gorham-Stout disease，GSD）又稱“消失骨”病，是一種罕見的復(fù)雜淋巴畸形，其特征是大塊骨質(zhì)溶解發(fā)生骨損害，并在患病骨骼鄰近區(qū)域發(fā)生局部淋巴或血管增生。該病發(fā)病年齡范圍廣，無明顯性別差異。兒童患者的病死率超過20%，胸部病變是導(dǎo)致死亡的主要原因。目前尚無明確診斷GSD的特殊試驗(yàn)或程序。研究表明，GSD患者的血清中VEGF家族成員過表達(dá)。VEGF-C是受體酪氨酸激酶VEGFR2和VEGFR3的配體，能夠激活PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)淋巴管生成、血管生成和細(xì)胞增殖。在1項(xiàng)前瞻性研究中，5例GSD患者接受西羅莫司治療，劑量為0.8 mg/m2，每日2次，目標(biāo)谷濃度為10～15 ng/mL。60%的患者臨床狀態(tài)和生活質(zhì)量得到改善，骨累積得到部分改善。最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制、黏膜炎/口腔炎和高甘油三酯血癥。其中1例患者同時使用二膦酸鹽ZOL和西羅莫司治療后，骨骼癥狀和生活質(zhì)量均得到改善［23］。

2.1.3 靜脈畸形（venous malformations，VM）

疣狀靜脈畸形（verrucous venous malformation，VVM）是一種非遺傳性、先天性的血管異常，發(fā)病率無性別差異。典型的VVM病變呈突起、紅紫色、角化過度，并延伸至表皮下。91%的病變發(fā)生在四肢（通常是腿），9%發(fā)生在軀干。研究表明，VVM患者存在體細(xì)胞促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3（mitogenactivated protein kinase kinasekinase 3，MAP3K3）突變。MAP3K3是mTOR的上游分子。在1項(xiàng)西羅莫司作為單一藥物治療的VVM患者回顧性研究中，西羅莫司劑量初始為0.8 mg/m2，每日2次，血清濃度在6～15 ng/mL之間。所有患者每月檢測1次體重和藥物血清水平以達(dá)到理想的藥物濃度。西羅莫司治療后，所有患者病變體積減少≥90%，中位有效響應(yīng)時間為25個月。除1例輕度口腔潰瘍外，治療期間無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)［28］。西羅莫司能夠有效治療VVM，耐受性良好，不良反應(yīng)較輕。

藍(lán)色橡皮皰痣綜合征［blue rubber bleb nevus（bean）syndrome VM，BRBNS］是一種極為罕見的靜脈畸形，通常在出生（30%）或兒童早期（48%）出現(xiàn)。該綜合征包括多器官靜脈畸形，以全身皮膚和胃腸道黏膜（發(fā)生率分別為93%和76%）最為常見，此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（13%）、肝（11%）、肌肉（9%）也觀察到BRBNS引起的器官損傷。這種綜合征，也被稱為“Bean綜合征”，以其主要的皮膚病變（從幾個到幾百個）命名，其特征是深藍(lán)到紫藍(lán)色、柔軟、有彈性的水泡，隨著壓力的減小而減少，釋放壓力后慢慢恢復(fù)。BRBNS被認(rèn)為是一種良性的靜脈畸形，沒有惡性轉(zhuǎn)化。然而，大靜脈畸形可導(dǎo)致解剖功能障礙或自發(fā)性潰瘍。在這種情況下，BRBNS患者常因纖維蛋白原降低和D-二聚體水平升高引發(fā)疼痛和病灶內(nèi)的消耗性凝血障礙。最顯著的是由胃腸道損傷引起的長期出血導(dǎo)致的慢性貧血，需要輸血和補(bǔ)鐵。最近的1項(xiàng)研究顯示BRBNS是由TEK（編碼TIE2的基因）的體細(xì)胞突變引起的，TEK是血管生成素的內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶受體。哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)位于TIE2和PI3K/AKT通路的下游，西羅莫司可以有效減少AKT磷酸化，從而控制病變發(fā)展和血管生成［29］。事實(shí)上，由體細(xì)胞TIE2和PIK3CA突變引起的VM在臨床上幾乎無法區(qū)分，PIK3CA和TEK介導(dǎo)的VM患者均可以受益于西羅莫司的應(yīng)用。使用低劑量的西羅莫司（血藥濃度1～5 ng/mL）有助于避免激進(jìn)的手術(shù)方法，減輕慢性貧血的破壞，規(guī)避重復(fù)輸血的潛在風(fēng)險［30-31］。而接受西羅莫司1.0～1.6 mg/（m2·d）治療的患者，病灶大小和特征均有所改善。隨著藍(lán)紫色減少，病灶變小變軟，疼痛減輕，生活質(zhì)量評分提高。監(jiān)測西羅莫司的谷濃度在5～13 ng/mL水平，報告的不良反應(yīng)有口腔黏膜炎、高脂血癥和中性粒細(xì)胞減少，均在可接受范圍內(nèi)［32］。

2.1.4 動靜脈畸形（arteriovenous malformations，AVM）

AVM是一種先天性血管病變，血管結(jié)構(gòu)保留了典型的供血動脈和引流靜脈成分，但在這兩個成分之間缺乏正常毛細(xì)血管床，形成了動靜脈的直接分流。常見的臨床表現(xiàn)為出血、癲癇發(fā)作、進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙或頭痛［33］。在西羅莫司治療顱外動靜脈畸形的1項(xiàng)回顧性研究中，西羅莫司的起始劑量為0.6～3.5 mg/m2，血藥濃度為5～10 ng/mL。3例報告無效，4例報告部分有效（病灶減少體積＞25%，＜90%）。所有患兒都出現(xiàn)了不良反應(yīng)，最常見的是口腔潰瘍［34］?？傮w來看，西羅莫司只對半數(shù)的AVM患者有輕微療效。針對這種罕見的侵襲性疾病，需要開發(fā)針對其他途徑的新藥。

2.2 混合性脈管畸形

定義為在1個病變中發(fā)現(xiàn)2個或2個以上的脈管畸形。CM+LM+VM（capillary-lymphatic-venous malformation，CLVM）是一類非常復(fù)雜的脈管異常，目前無有效的治療手段。2015年，Vlahovic等［35］發(fā)表了一篇成功使用西羅莫司治療復(fù)雜CLVM的案例報道?；颊?個月時，被診斷為Klippel-Trenaunay綜合征。使用西羅莫司治療的起始劑量為0.1 mg/（kg·d），每日2次，目標(biāo)濃度為5～15 ng/mL。西羅莫司治療24個月后，患兒健康狀況良好，恢復(fù)日常生活，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常，CLVM明顯好轉(zhuǎn)。這個案例為許多治療無望的患兒帶來了新的希望，期待西羅莫司在這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究。

2.3 脈管畸形合并其他病變

2.3.1 Klippel-Trenaunay綜合征（KTS）

KTS最初被描述為皮膚毛細(xì)血管畸形（葡萄酒色痣），骨骼和軟組織過度生長，以及靜脈和淋巴畸形的三聯(lián)征。葡萄酒色痣和靜脈曲張分別在98%和72%的病例中出現(xiàn)，而軟組織和骨過度生長則在94%的病例中出現(xiàn)。KTS是由體細(xì)胞PIK3CA突變引起的，導(dǎo)致P13K/AKT/mTOR通路的異常激活，屬于PIK3CA相關(guān)的過度生長譜（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）。1例KTS患兒，口服西羅莫司0.8 mg/（m2·次），每日2次。隨后調(diào)整劑量，以維持10 ng/mL的目標(biāo)藥物濃度。治療后患者貧血改善，D-二聚體水平恢復(fù)正常，腫脹及其出血成分的厚度減少［36］。

2.3.2 Bannayan-Riley-Ruvacalba綜合征（BRRS）

BRRS屬于磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue，PTEN）錯構(gòu)瘤綜合征，以大頭畸形、發(fā)育遲緩、脂肪瘤、血管異常和陰莖雀斑為特征。臨床表現(xiàn)為腫塊體積增大，伴疼痛和受累體節(jié)段功能喪失。60%的BRRS患者PTEN基因存在突變，超過50%的PTEN突變患者出現(xiàn)脈管異常。PTEN是PDK1/AKT/mTOR通路的強(qiáng)抑制劑，突變導(dǎo)致通路不受控制的激活，從而導(dǎo)致良性或惡性腫瘤的發(fā)生。西羅莫司是mTOR抑制劑，能夠部分恢復(fù)對該通路的控制。1例6歲的BRRS患兒，接受西羅莫司治療后功能改善，疼痛減輕。治療方案為：起始劑量0.8 mg/m2，每日2次，調(diào)整劑量以達(dá)到5～15 ng/mL的目標(biāo)濃度。該療法耐受性良好，不良反應(yīng)少，只有口腔潰瘍和輕度高膽固醇血癥［37］。

2.3.3 CLAPO綜合征

CLAPO綜合征（下唇毛細(xì)血管畸形，頭頸部淋巴畸形，肢體不對稱和部分或全身過度生長）在2008年被首次描述。下唇毛細(xì)血管畸形（CM）存在于100%的病例，是診斷CLAPO時一個非常重要的臨床體征。目前，尚無有效的治療策略。1例早產(chǎn)男嬰確診CLAPO綜合征后，由皮膚科、兒科外科和腫瘤科多學(xué)科專家共同評估，口服西羅莫司［劑量：0.8 mg/（m2·d），監(jiān)測血藥濃度：9.1 ng/mL］，并合用復(fù)方新諾明。觀察到頸面部淋巴畸形的體積明顯減小，而下唇毛細(xì)血管畸形的形狀和大小沒有明顯變化。在西羅莫司持續(xù)治療的16個月內(nèi)，患者未出現(xiàn)繼發(fā)性不良反應(yīng)。由于病變體積減小，使LM手術(shù)介入成為可能［38］。

3 暫時未分類的脈管異常

纖維脂肪脈管異常（fibro adipose vascular anomaly，F(xiàn)AVA），也稱法瓦病，以肌肉纖維脂肪浸潤、靜脈擴(kuò)張、疼痛和患肢攣縮為特征，在2014年被首次描述。最常見的病變部位是小腿、前臂和大腿。由于腫瘤浸潤的深度以及彌漫性和浸潤性生長方式，手術(shù)切除十分困難的。標(biāo)準(zhǔn)化治療模式尚未建立。2例使用西羅莫司治療FAVA的案例報道，治療期間，西羅莫司劑量為1 mg［0.8 mg/（m2·12 h）］，藥物谷濃度在2～8 ng/mL的范圍內(nèi)波動?；純喊Y狀顯著改善，損傷性體積減小，疼痛緩解明顯［39］。然而病例數(shù)較少，還需要更大范圍的患者來確定西羅莫司在治療FAVA中的有效性。

4 總結(jié)與展望

隨著我們對血管瘤和脈管畸形的病理學(xué)、生物細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)的理解，表型與基因型的相關(guān)性對脈管異常的分型和治療具有重要意義［40］。近年來，ISSVA分類在國內(nèi)逐漸被認(rèn)可和采用。這種分類方式有利于臨床醫(yī)生對于不同種類的疾病做出準(zhǔn)確的判斷，從而針對性地選擇合適的治療策略。本文基于ISSVA的分類，將西羅莫司應(yīng)用兒童脈管異常性疾病的研究和案例進(jìn)行匯總和討論分析，為西羅莫司的合理應(yīng)用提供了大量詳實(shí)的臨床資料和系統(tǒng)深入的內(nèi)在機(jī)制總結(jié)。

西羅莫司早期用于腎臟移植患者術(shù)后的免疫治療，目前已經(jīng)成為脈管異?；颊叩囊环N新的治療選擇，特別是在考慮有創(chuàng)性手術(shù)之前，使用西羅莫司能夠減小病灶體積，以謀求進(jìn)一步的手術(shù)治療。值得注意的是，在西羅莫司治療期間以及停止治療前，常規(guī)的治療藥物監(jiān)測都是十分必要的，以確保適當(dāng)?shù)乃幬餄舛?，避免?yán)重不良反應(yīng)，防止疾病復(fù)發(fā)。一般來說，低劑量/中劑量的西羅莫司（濃度＜8 ng/mL）適用于輕癥患者緩解癥狀，而高劑量的西羅莫司（濃度＞8 ng/mL）則更適合嚴(yán)重凝血病變、多器官衰竭和/或危及生命或侵襲性病變的重癥患者［5］。在治療兒童脈管異常性疾病時，選擇合適起始劑量有利于最大限度地達(dá)到西羅莫司靶向濃度。此外，細(xì)胞色素P450 3A酶系（如CYP3A4、CYP3A5）和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ABCB1）對西羅莫司生物轉(zhuǎn)化也起著關(guān)鍵作用［41］。在兒童這類特殊的群體中，考慮西羅莫司藥代動力學(xué)的差異以及相關(guān)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性對于西羅莫司的合理使用也是非常必要的［42］。

在不同的病種中，需要通過進(jìn)一步的研究來評估特定的疾病表型，了解內(nèi)在作用機(jī)制，監(jiān)測可能的晚期效應(yīng)和長期治療結(jié)果來確定最佳劑量和治療時間，以及長期應(yīng)用的不良反應(yīng)。為了西羅莫司能夠精確給藥于脈管異常的患兒，從藥物治療學(xué)的角度，還需結(jié)合遺傳藥理學(xué)和發(fā)育藥理學(xué)共同考量，為這一特殊群體探索個體化精準(zhǔn)用藥方案。