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        新型冠狀病毒肺炎合并肝損傷的發(fā)生機(jī)制

        2021-12-24 15:12:13璐,李爽,陳
        臨床肝膽病雜志 2021年1期
        關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)氨酶抗病毒膽管

        李 璐,李 爽,陳 煜

        1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.肝病中心四科,b.血液透析室,北京 100069;2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100069

        新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)傳播速度快,人群普遍易感[1-3],現(xiàn)全球確診病例已超過(guò)1600萬(wàn)。該病雖以非典型性肺炎為突出表現(xiàn), 但臨床中,部分患者可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常,提示該病可并發(fā)肝損傷[4-6]。本文主要對(duì)該病的病原學(xué)特征、病毒的致病機(jī)制、COVID-19合并肝損傷的可能發(fā)病機(jī)制及治療等方面作一綜述,為臨床醫(yī)療提供參考。

        1 嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)的病原學(xué)特征及致病機(jī)制

        冠狀病毒是一類(lèi)具有包膜、基因組為線(xiàn)性單股正鏈的RNA病毒,顆粒呈球形,直徑為120~160 nm,是目前已知RNA病毒中基因組最大的病毒,因其表面類(lèi)似日冕狀的刺突而被命名[7]。目前,國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)將冠狀病毒分為α、β、γ及δ四大類(lèi),其中α和β冠狀病毒屬感染人類(lèi),γ和δ冠狀病毒屬感染動(dòng)物,尤其是禽類(lèi)[8]。

        2019年12月30日,研究者[9]從武漢金銀潭醫(yī)院ICU不明原因肺炎患者中采集了支氣管肺泡灌洗液,將樣本進(jìn)行泛β-冠狀病毒實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR檢測(cè),發(fā)現(xiàn)冠狀病毒核酸陽(yáng)性。負(fù)染后在透射電鏡下可觀察到典型的冠狀顆粒,直徑60~140 nm,有包膜的單股正鏈RNA病毒,屬于巢病毒目(Nidovirales),冠狀病毒科(Coronaviridae)。為了進(jìn)一步確定病毒特性,研究者利用Illumina二代和nanopore三代測(cè)序技術(shù),獲得了病毒的全基因組序列,且核酸序列與蝙蝠體內(nèi)分離到的SARS樣冠狀病毒RaTG13株全基因組親緣關(guān)系最近,同源性為96.2%,與SARS-CoV病毒有79.5%相似性。2020年2月11日,世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒正式命名為“嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)”,由該病毒引起的疾病,被稱(chēng)為COVID-19[10]。

        冠狀病毒顆粒表面的刺突蛋白(Spike蛋白、S蛋白)是其感染細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白,決定病毒感染的種屬特異性和組織親嗜性[11-13]。同SARS-CoV一樣,SARS-CoV-2結(jié)合的靶細(xì)胞表面受體為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)[9]。ACE2、血管緊張素(1-7)及其MAS受體組成的ACE2-血管緊張素(1-7)-MAS軸在體內(nèi)起到抑制血管收縮,減少鈉潴留及抗炎性損傷等作用[14]。當(dāng)病毒感染時(shí),SARS-CoV-2與宿主細(xì)胞表面的ACE2結(jié)合,使ACE2-血管緊張素(1-7)-MAS軸的抗炎作用減弱,從而導(dǎo)致組織損傷。

        2 COVID-19合并肝損傷發(fā)生的可能機(jī)制

        2.1 SARS-COV-2的直接毒性作用 有研究[15]發(fā)現(xiàn),在肝臟中,膽管上皮細(xì)胞特異性高表達(dá)SARS-CoV-2結(jié)合的靶細(xì)胞表面受體——ACE2,且為肝細(xì)胞表達(dá)的20倍。而膽管細(xì)胞 ACE2 表達(dá)水平與Ⅱ型肺泡細(xì)胞的表達(dá)水平相當(dāng),后者是SARS-CoV-2和SARS-CoV損傷肺的靶向細(xì)胞。由于ACE2是SARS-CoV-2和SARS-CoV感染的細(xì)胞受體,因此,提示了SARS-CoV-2可能直接感染膽管細(xì)胞,損傷膽管細(xì)胞并導(dǎo)致膽管功能障礙。肝損傷發(fā)生時(shí),膽管上皮細(xì)胞在肝再生和免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[16]。堿性磷酸酶及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平的升高是膽管上皮細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo),且廣泛在臨床中檢測(cè)及應(yīng)用。有研究[17]報(bào)道,在COVID-19合并肝損傷患者中,部分患者可出現(xiàn)堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及總膽紅素水平的升高,但更多的患者表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶的顯著升高。此外,Huang等[6]發(fā)現(xiàn),SARS-CoV-2和 SARS-CoV引起的肝損傷不同,COVID-19患者肝損傷以首發(fā)表現(xiàn)的非常少見(jiàn),多以繼發(fā)性肝損傷為主。因此,病毒直接與ACE2陽(yáng)性的膽管細(xì)胞結(jié)合可能是導(dǎo)致COVID-19患者合并肝損傷的因素之一,而并非主要原因。

        2.2 炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴 根據(jù)既往關(guān)于SARS-CoV的研究[18],除了細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制直接導(dǎo)致的細(xì)胞損傷外,“細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征”誘發(fā)的炎癥瀑布,可使多種淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞持續(xù)激活和增殖,引起大量的促炎細(xì)胞因子和自由基釋放,可進(jìn)一步加重臟器的免疫炎性損傷,甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭、死亡。有研究[19]報(bào)道,部分COVID-19患者早期臨床癥狀并不嚴(yán)重,治療1周后,病情急轉(zhuǎn)直下,迅速呈現(xiàn)多臟器功能衰竭狀態(tài)。同SARS-CoV一樣,SARS-CoV-2感染也可激活人體免疫細(xì)胞,造成免疫細(xì)胞的過(guò)渡聚集,促炎細(xì)胞因子的大量釋放。肝臟具有重要的免疫功能,其內(nèi)含有大量與免疫反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞,病毒感染后,可使免疫細(xì)胞被激活,其中的促炎因子,如:TNFα,IL-1、6、18等可導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)非特異性炎癥而造成損傷,若炎癥反應(yīng)綜合征未進(jìn)一步控制,可發(fā)展為多臟器功能衰竭,導(dǎo)致患者死亡[5-6]。細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征導(dǎo)致肝損傷的臨床表現(xiàn)包括肝臟腫大以及血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高,嚴(yán)重者可出現(xiàn)血氨升高和肝性腦病,甚至發(fā)展為肝衰竭。

        2.3 藥物性肝損傷 由于沒(méi)有特效的抗病毒藥物,在抗擊疫情初期,我國(guó)早期指南推薦使用的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋主要經(jīng)肝臟代謝,可通過(guò)激活肝內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路,誘導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂,并通過(guò)caspase級(jí)聯(lián)系統(tǒng)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡,且已被證實(shí)可導(dǎo)致COVID-19患者在治療中出現(xiàn)肝功能異常[20-21]。另一種抗病毒藥物阿比多爾,也有導(dǎo)致肝損傷發(fā)生的不良反應(yīng),其發(fā)生率約為6.2%,主要表現(xiàn)包括血清轉(zhuǎn)氨酶增高[22]。同時(shí),COVID-19患者主要以發(fā)熱為臨床表現(xiàn),對(duì)乙酰氨基酚類(lèi)退熱藥物,如布洛芬等,是臨床中常見(jiàn)的可導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能異常的藥物之一,表現(xiàn)為以堿性磷酸酶及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高為主的膽汁淤積型肝病,甚至可出現(xiàn)肝內(nèi)膽管消失[23]。此外,有相關(guān)研究顯示,超過(guò)50%的COVID-19患者在住院期間接受了抗生素靜脈用藥,45%的患者接受了2種以上抗生素的聯(lián)合治療,用藥持續(xù)時(shí)間3~17 d[4]。而治療COVID-19的臨床常用抗菌素莫西沙星有出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎的風(fēng)險(xiǎn),甚至可使患者出現(xiàn)肝功能衰竭而危及生命[24]。在中藥和中成藥方面,退熱藥物中的柴胡,蕾香正氣膠囊有易致肝損傷的成分(蒼術(shù)、半夏),連花清瘟顆粒中的大黃會(huì)干擾膽紅素代謝途徑導(dǎo)致黃疸,貫眾和麻黃也能引起肝毒性。指南推薦的清肺排毒湯中的麻黃、澤瀉、茯苓、柴胡、黃苓、姜半夏等也有引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[22]。因此,目前認(rèn)為,藥物性肝損傷是導(dǎo)致COVID-19患者出現(xiàn)肝損傷的重要機(jī)制[20-21]。

        2.4 低氧性肝損傷 肝臟作為機(jī)體最大的代謝器官,對(duì)氧需求量大,容易受到缺氧的影響。低氧性肝損傷常見(jiàn)于嚴(yán)重心功能衰竭、呼吸功能衰竭、手術(shù)、外傷等各種原因引起的低血壓休克或嚴(yán)重低氧血癥患者。病理上表現(xiàn):肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞壞死,但無(wú)明顯炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。但實(shí)驗(yàn)室檢查轉(zhuǎn)氨酶的快速重度升高(可超過(guò)20倍正常值上限),常伴有乳酸脫氫酶的升高,肝功能異??呻S循環(huán)和呼吸功能改善而改善[25]。因此,COVID-19重癥患者伴隨的低血氧、低血壓狀態(tài)有可能與患者血清轉(zhuǎn)氨酶增高有關(guān)。與此同時(shí),缺氧可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),促使活性氧的不斷增加,活性氧及其過(guò)氧化產(chǎn)物可激活對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子,進(jìn)一步啟動(dòng)多種促炎因子的釋放繼而誘導(dǎo)肝損傷,進(jìn)一步提示疾病導(dǎo)致的低氧內(nèi)環(huán)境也是COVID-19 患者繼發(fā)性損傷因素之一。但許多COVID-19患者在沒(méi)有機(jī)械通氣的情況下,肝功能檢查仍然異常;且轉(zhuǎn)氨酶升高的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于缺氧性肝炎[26]。因此,不支持缺氧性肝炎是一種普遍病癥,其可能是重型和危重型患者出現(xiàn)肝損傷的主要機(jī)制之一。

        2.5 免疫障礙相關(guān)性肝損傷 盡管COVID-19患者較容易出現(xiàn)肝功能異常,但臨床上明顯的肝損傷(轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)高于正常檢測(cè)上限的3倍以上)不太常見(jiàn)。且對(duì)癥狀處于不同階段的患者進(jìn)行肝功能檢查時(shí),沒(méi)有證據(jù)表明隨著時(shí)間的推移,會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝功能異常[26]。而其他呼吸道病毒,如甲型流感病毒及其他可感染人類(lèi)的冠狀病毒等,也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似情況[27]。有研究[28]認(rèn)為,這種嚴(yán)重的流感病毒感染導(dǎo)致肝功能異常的原因,與機(jī)體清除病毒相關(guān)。當(dāng)病毒進(jìn)入肝外器官,如肺臟,可在肝內(nèi)無(wú)病毒感染的情況下,使CD8+效應(yīng)淋巴細(xì)胞向肝臟募集,誘發(fā)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致肝損傷,出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高。這可以更好的理解肝臟在全身感染中的作用。此外,有研究[5]報(bào)道,COVID-19合并嚴(yán)重肝損傷的患者更容易出現(xiàn)凝血纖溶途徑的激活,血小板計(jì)數(shù)的相對(duì)減少,嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的升高以及高鐵蛋白血癥。盡管這些指標(biāo)不是特異性的炎性標(biāo)志物,但它們符合疾病模式的嚴(yán)重程度及與先天免疫調(diào)節(jié)相關(guān)[29]。因此,有學(xué)者[26]認(rèn)為,免疫障礙為引起COVID-19患者合并肝損傷的機(jī)制之一。

        2.6 其他原因 有研究[30]報(bào)道,COVID-19患者中HBsAg的陽(yáng)性率為6.5%,部分合并酒精性肝病、慢性丙型肝炎等基礎(chǔ)肝病。如果正在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者在患COVID-19期間停用抗 HBV藥物,可發(fā)生肝炎發(fā)作;未接受抗HBV治療者接受大劑量激素治療,有可能導(dǎo)致 HBV被激活(或再活動(dòng))。有非酒精性脂肪肝的患者可能長(zhǎng)期存在持續(xù)性或波動(dòng)性肝臟生化指標(biāo)異常[31]。

        3 COVID-19合并肝損傷的治療

        根據(jù)上述對(duì)COVID-19合并肝損傷可能發(fā)生的機(jī)制分析,有助于臨床診療制訂針對(duì)性的防治措施。治療上,應(yīng)盡早給予抗病毒和支持治療,提高患者免疫力,抑制病毒復(fù)制,加速病毒清除,減輕炎癥反應(yīng),減少SARS-CoV-2的直接毒性作用及避免出現(xiàn)炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴。針對(duì)可疑藥物性肝損傷患者,需及時(shí)停用可疑導(dǎo)致肝損傷的藥物,并且評(píng)估肝損傷程度,盡量避免再次使用該藥或同類(lèi)藥物,根據(jù)肝功能損傷情況選擇1~2種保肝藥物治療。重癥和危重癥COVID-19患者發(fā)生的肝損傷需要考慮缺氧性肝損傷,此時(shí)應(yīng)加強(qiáng)呼吸支持,必要時(shí)需行體外膜肺氧合以改善患者血氧飽和度,對(duì)于高炎癥反應(yīng)的患者,可考慮體外血液凈化治療。對(duì)于COVID-19合并肝臟基礎(chǔ)疾病者,如合并慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎,需做好肝功能的密切監(jiān)測(cè),若已開(kāi)始抗病毒治療,則建議繼續(xù)堅(jiān)持口服抗病毒藥物治療。

        4 總結(jié)

        COVID-19合并肝損傷的發(fā)生可能是機(jī)體免疫應(yīng)答導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)障礙、病毒侵襲直接損傷及肝毒性藥物等多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的肝功能變化,積極抗病毒、給予支持治療、避免肝毒性藥物的使用以及維持炎性反應(yīng)平衡以阻斷多臟器功能衰竭的發(fā)生是COVID-19合并肝損傷的重要防治措施。對(duì)于危重癥患者,應(yīng)加強(qiáng)給予呼吸及循環(huán)支持,有助于治療低氧性肝損傷。

        作者貢獻(xiàn)聲明:李璐、李爽負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn);李璐負(fù)責(zé)撰寫(xiě)文章;陳煜負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)、修改文章,并最后定稿。

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