王詩旻，沈 鈺

（南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院皮膚科，南通 226006)

乳房外Paget ?。╡xtramammary Paget′s disease，EMPD)是一種比較罕見的上皮內(nèi)腺癌，常發(fā)生在頂泌腺豐富的區(qū)域，如生殖器、腋窩和肛門[1]。其發(fā)病率約0.11/100 000 人，以65 歲發(fā)病率最高，最常見的受影響群體是絕經(jīng)后的高加索婦女和亞洲男性，女性占優(yōu)勢(shì)。EMPD 通常分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，前者可能起源于頂泌汗腺導(dǎo)管開口部細(xì)胞或表皮內(nèi)向頂泌汗腺分化的多潛能細(xì)胞，后者常由深部直腸癌、子宮頸內(nèi)膜癌、尿道癌、前列腺癌或膀胱癌向表皮轉(zhuǎn)移而來。局限于表皮的原發(fā)性EMPD 預(yù)后良好，但繼發(fā)性EMPD 患者死亡率可＞50%。近年來隨著對(duì)該病研究的逐漸深入，在治療上取得了一定的進(jìn)展。

1 EMPD 的手術(shù)治療

由于EMPD 是由婦科、泌尿科、皮膚科和結(jié)直腸外科不同學(xué)科治療，存在不同的手術(shù)方法。外陰EMPD 的治療主要為外陰部分或全部切除術(shù)以及廣泛局部切除術(shù)；而肛周侵襲性EMPD 還可選擇腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)。目前尚無EMPD 的最佳手術(shù)治療指南，也無不同部位的EMPD 手術(shù)療效差異的報(bào)道。廣泛局部切除（wide local excision，WLE)或Mohs 顯微鏡切除術(shù)（Mohs micrographic surgery，MMS)臨床上較為常用。WLE 的手術(shù)切緣尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)選擇2～3 cm 的臨床無瘤邊緣。由于EMPD 具有多灶性、跳躍性的特性，手術(shù)病理上很難獲得陰性切緣，且多數(shù)EMPD 病例累及生殖器，因此手術(shù)治療旨在切除最少組織的同時(shí)獲得明確的陰性切緣。傳統(tǒng)的冰凍切片分析僅觀察到實(shí)際手術(shù)切緣的0.1%～1.0%。相較于WLE，MMS 采用的斜切口技術(shù)可對(duì)手術(shù)切緣進(jìn)行全面檢查并盡量減少組織丟失和復(fù)發(fā)率。原發(fā)性EMPD 經(jīng)MMS治療的復(fù)發(fā)率為11%，而WLE 為36%[2]。細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin7，CK7)已被證明是檢測(cè)EMPD 中腫瘤細(xì)胞的敏感標(biāo)志物，在原發(fā)性和繼發(fā)性EMPD 中幾乎100%陽性。MMS 聯(lián)合CK7 免疫染色輔助判斷手術(shù)切緣治療EMPD，腫瘤無復(fù)發(fā)[3]。大面積淺表受累EMPD 還可采用外周非連續(xù)性組織冰凍切片技術(shù)，以節(jié)約顯微鏡檢查超大面積組織的時(shí)間和費(fèi)用[3]。理論上，MMS 似乎是治療EMPD 的優(yōu)勢(shì)方法，但MMS 在EMPD治療中的有效性仍需進(jìn)一步研究。J.Y.LEONG 等[4]提出病灶大小對(duì)手術(shù)入路的選擇有一定的影響，對(duì)EMPD 病變較大時(shí)，雖然MMS 可最大限度保留組織，但WLE 可獲得更有限區(qū)域的術(shù)中冰凍切片?？傊?，在術(shù)式選擇上建議采取個(gè)性化、共享化的決策。

手術(shù)過程還涉及淋巴結(jié)清掃，前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN)陽性對(duì)預(yù)后意義重大。D.OGATA 等[5]報(bào)道SLN 陽性的EMPD 患者5 年生存率為24%，而SLN 陰性患者為100%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量可能是影響生存的重要因素，早期發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有助于判斷預(yù)后。但Y.FUJISAWA 等[6]發(fā)現(xiàn)與SLN 陰性患者相比，SLN 陽性且原發(fā)腫瘤更晚期的患者既沒有更差的生存率，也沒有增加復(fù)發(fā)率，因此關(guān)于SLN 陽性時(shí)是否需要清掃淋巴結(jié)仍需進(jìn)一步的臨床研究。

2 EMPD 非手術(shù)治療

2.1 局部治療

2.1.1 局部藥物治療 咪喹莫特是一種以Toll 樣受體7 為受體激動(dòng)劑的免疫調(diào)節(jié)劑，通過刺激固有免疫和適應(yīng)性免疫而產(chǎn)生抗腫瘤的效果。咪喹莫特外用最常見的不良反應(yīng)是局部皮膚刺激、紅斑和糜爛，可以通過減少局部應(yīng)用頻率或暫時(shí)停止應(yīng)用來解決。咪喹莫特對(duì)EMPD 療效研究[7]發(fā)現(xiàn)54%患者獲得完全緩解，85%獲臨床緩解。但由于缺乏對(duì)照試驗(yàn)且治療持續(xù)時(shí)間或頻率與完全緩解率沒有相關(guān)性，目前咪喹莫特的合適劑量仍不清楚。5%咪喹莫特乳膏作為一種新的輔助治療方法，可在手術(shù)切除前縮小腫瘤，從而減少功能損傷[8]。

5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU)是一種嘧啶類似物，通過抑制DNA 和RNA 的合成發(fā)揮作用，而卡泊三烯是一種維生素D 類似物，可抑制角化細(xì)胞的增殖。兩者聯(lián)合應(yīng)用是基于它們的協(xié)同免疫激活效應(yīng)，刺激抗原提呈細(xì)胞及細(xì)胞因子誘導(dǎo)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫。有研究[9]采用5% 5-FU 乳膏聯(lián)合0.005%卡泊三烯治療對(duì)其他治療方案不敏感的EMPD 患者，患者均耐受性良好且臨床癥狀得到改善。但需更大的樣本及更長的隨訪時(shí)間來證實(shí)該療法的有效性。

2.1.2 激光治療 燒蝕模式激光器發(fā)射的波長被水強(qiáng)烈吸收，用來精確蒸發(fā)表面組織，從而達(dá)到治療的效果。激光治療是EMPD 的替代治療方法之一，但證據(jù)不足。二氧化碳激光和鈥激光的復(fù)發(fā)率分別高達(dá)78%和33%[10]。除高復(fù)發(fā)率外，鈥激光的不良反應(yīng)主要包括愈合時(shí)間長、出血和瘢痕，而EMPD 常涉及敏感解剖部位，因此激光在EMPD治療中的作用仍需進(jìn)一步研究。

2.1.3 光動(dòng)力治療 光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT)是使用外用光敏劑如5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA)，隨后給予特定波長的光照激發(fā)光敏劑，在病灶部位產(chǎn)生單線態(tài)氧和自由基，殺滅腫瘤或其他異常增殖細(xì)胞。與放射治療不同，PDT 可根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行重復(fù)治療，無劑量限制。研究[7]發(fā)現(xiàn)，PDT治療EMPD 患者的完全緩解率為36%，復(fù)發(fā)率為58%，所有患者治療期間和術(shù)后有不同程度的局部刺激和疼痛，因此PDT 現(xiàn)被用于外科手術(shù)或術(shù)后輔助治療。一項(xiàng)前瞻性研究[11]結(jié)果表明，術(shù)前PDT治療可縮小病灶面積、降低疾病嚴(yán)重程度，而手術(shù)聯(lián)合PDT 可降低復(fù)發(fā)率，還有助于清除殘留病灶。PDT 與手術(shù)、咪喹莫特或激光等其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用可以提高療效，且PDT 對(duì)復(fù)發(fā)性病變和侵襲性EMPD 均有效[12]。但在無麻醉的情況下，患者對(duì)PDT 的耐受性較差。法國正在研究一種可穿戴設(shè)備（PA-GETEX)輸送無痛紅光MAL PDT治療外陰EMPD 的療效，預(yù)計(jì)到2023 年才會(huì)有結(jié)果[13]。因此臨床還要根據(jù)病灶及患者的實(shí)際情況謹(jǐn)慎選擇治療方案。ALA 還可用于光動(dòng)力診斷（photodynamic diagnosis，PDD)，其原理是由于ALA 誘導(dǎo)的PpIX 熒光主要聚集在惡性腫瘤組織中且強(qiáng)度高于正常皮膚。X.Q.PENG 等[14]術(shù)前采用20% 5-ALA治療后照射病灶觀察5-ALA 熒光，發(fā)現(xiàn)在5-ALA 熒光引導(dǎo)下能最小范圍內(nèi)完全切除陰莖、陰囊EMPD病變，并能發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處的散在病變。PDD 有可能改善診斷和指導(dǎo)EMPD 的臨床管理，但仍缺乏研究評(píng)估其有效性。

2.1.4 放射治療 放射治療是使用能對(duì)雙鏈DNA產(chǎn)生致命損傷的電離輻射，導(dǎo)致快速復(fù)制的細(xì)胞有絲分裂死亡。放射治療雖然表現(xiàn)出很好的耐受性，但常伴有皮膚毒性，甚至出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，如腹瀉、血液毒性或膀胱炎。L.TAGLIAFERRI 等[15]指出對(duì)于有手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)的患者，放射治療是較好的治療方法，但具體的照射劑量、治療頻率等問題尚不清楚。S.S.WENG 等[16]的研究數(shù)據(jù)顯示放療通常與較差的生存結(jié)局相關(guān)。

2.2 化學(xué)治療 對(duì)于晚期或難治性的EMPD 患者尚無明確的化療方案，傳統(tǒng)化療方案包括FP方案（低劑量5-FU/順鉑)、FECOM方案（5-FU、表阿霉素、卡鉑、長春新堿和絲裂霉素C)和PET方案（順鉑、表阿霉素和紫杉醇)。I.HIRAI 等[17]回顧性分析了順鉑、表柔比星和紫杉醇聯(lián)合治療的5 例轉(zhuǎn)移性EMPD，得到了80%的緩解率，并且其中4 例患者耐受性良好。K.CHEN 等[18]報(bào)道采用全身性培美曲塞給藥和局部5-FU 成功治療了1 例轉(zhuǎn)移性EMPD 患者。氧嗪酸鉀單藥治療對(duì)多西他賽耐藥的晚期EMPD 患者有效[19]。Y.NAKAMURA 等[20]發(fā)現(xiàn)每周低劑量多西他賽單藥治療轉(zhuǎn)移性EMPD 的可行性和有效性，其治療持續(xù)性高而血液毒性較低。但全身治療患者總體生存率非常低，僅1.5 年左右，因此化療效果仍存在爭議。

2.3 靶向治療 近年來，人類表皮生長受體2（human epidermal growth receptor 2，HER-2) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在多種惡性腫瘤中的作用得到越來越多的關(guān)注。研究[21]發(fā)現(xiàn)15%～60%的EMPD 患者存在HER-2 的擴(kuò)增或過度表達(dá)，且與疾病的不良預(yù)后和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

曲妥珠單抗是一種選擇性抑制HER-2 的靶向性單克隆抗體，現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于HER-2 過度表達(dá)的乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌。2012 年，S.WAKABAYASHI等[22]首次報(bào)道了單藥曲妥珠單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性EMPD 有效的病例，其中位無疾病進(jìn)展生存期從6個(gè)月延長至17 個(gè)月。隨后P.BARTH 等[23]使用單劑曲妥珠單抗治療陰囊轉(zhuǎn)移性Paget 病得到完全緩解且耐受性良好，據(jù)此建議對(duì)EMPD 患者進(jìn)行HER-2評(píng)估后使用曲妥珠單抗作為一線治療。雖然單用曲妥珠單抗的毒性較聯(lián)合用藥低，但曲妥珠單抗治療效果依賴于HER-2 的基因擴(kuò)增和過度表達(dá)。由于在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，曲妥珠單抗和紫杉醇的有效率分別為12%～34%和29%～63%，而兩者聯(lián)合使用的有效率上升至62%～81%[24]，因此曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)合也被用于轉(zhuǎn)移性EMPD 的治療并可作為治療HER-2 陽性EMPD 的選擇之一。T.ICHIYAMA等[25]報(bào)道了1 例曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療HER-2陽性的晚期EMPD 患者，結(jié)果在持續(xù)治療2.5 年后得到部分緩解并未觀察到不良反應(yīng)。而N.SEKIGUCHI等[26]研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗以4 mg/kg 的復(fù)合劑量給藥，隨后每周2 mg/kg 與80 mg/m2紫杉醇聯(lián)合給藥，結(jié)果只有1 例獲得了部分緩解，其他均出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。有學(xué)者[27]報(bào)道了曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽及百日咳單抗治療EMPD 的成功全劑量治療且無明顯不良反應(yīng)。研究[28]發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗或曲妥珠單抗生物仿制藥可作為二線治療選擇以節(jié)約成本，減輕患者負(fù)擔(dān)。由于目前尚不清楚曲妥珠單抗聯(lián)合哪種藥物治療HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性EMPD 的療效最好且缺乏臨床試驗(yàn)，對(duì)于治療方案還需進(jìn)一步的研究。

派洛替尼是一種口服不可逆酪氨酸酶抑制劑，能抑制HER-1、HER-2 和HER-4，且派洛替尼已經(jīng)被推薦為治療HER-2 陽性晚期乳腺癌的二線藥物。J.J.GUO 等[29]首次用派洛替尼治療伴三重罕見HER-2 突變的陰囊Paget 骨轉(zhuǎn)移患者并得到了良好的結(jié)果。

除了HER-2 擴(kuò)增作為EMPD 標(biāo)志物外，近年研究還發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療靶點(diǎn)。T.TAKEICHI 等[30]發(fā)現(xiàn)EMPD 與激素依賴性癌癥相似，有頻繁的叉頭框蛋白A1（forkhead box protein A1，F(xiàn)OXA1)突變，表明FOXA1 在幾乎所有的EMPD 病變中均有上調(diào)，因此可開展FOXA1 的靶向治療。Z.GATALICA 等[31]報(bào)道EMPD 病例中含SET 結(jié)構(gòu)域蛋白2（SET domain containing 2，SETD2)基因突變，可能成為新的潛在治療靶點(diǎn)。M.MURATA 等[32]發(fā)現(xiàn)多數(shù)EMPD 病變表現(xiàn)出連接蛋白細(xì)胞黏附分子4（nectin cell adhesion molecule 4，NECTIN4)強(qiáng)表達(dá)，且高NECTIN 表達(dá)與腫瘤厚度增加，TNM 晚期及疾病生存率降低顯著相關(guān)，因而NECTIN4 可作為EMPD 的潛在靶點(diǎn)。之后研究[33-34]又相繼發(fā)現(xiàn)雌激素受體、雄激素受體、miR-31 可作為EMPD 的潛在生物標(biāo)志物。但需進(jìn)一步研究以確定其靶點(diǎn)和EMPD 發(fā)展中涉及的相關(guān)信號(hào)通路。

2.4 免疫治療 細(xì)胞程序性死亡受體（programmed death receptor-1，PD-1)和（或)其配體（PD-L1)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于治療一些癌癥疾病的治療，S.H.MAUZO 等[35]研究發(fā)現(xiàn)71%的EMPD 患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，而PD-1 在所有患者的腫瘤相關(guān)免疫浸潤中均有表達(dá)，說明PD-1/PD-L1 軸在EMPD免疫靶向治療中的潛在可能性。而K.FUKUYAMA等[36]在錯(cuò)配修復(fù)基因組分析中也發(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例EMPD 患者可通過抗PD-1 抗體免疫治療。

綜上所述，外科手術(shù)仍是治療EMPD 的主要手段，Mohs 顯微鏡手術(shù)較廣泛切除術(shù)也顯示出較好的療效。而由于EMPD 涉及肛門生殖區(qū)，局部治療是現(xiàn)下認(rèn)為合適的非手術(shù)方法。靶向治療雖為EMPD 患者提供了新的選擇，但其有效性和安全性需進(jìn)一步研究。HER-2 靶向治療潛力在EMPD 中的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注，但其治療方案需要適當(dāng)?shù)腍ER-2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)來制定治療方案。EMPD 的治療應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科討論制定更全面的治療方案。