楊愛(ài)新 高志良 劉靜

腎綜合征出血熱(HFRS)又稱流行性出血熱(EHF)，是由漢坦病毒屬(HV)的各型病毒感染引起的一種自然疫源性疾病，臨床特征主要有發(fā)熱、滲出、出血、低血壓休克及腎臟損害，HFRS長(zhǎng)期危害我國(guó)人民的生命健康。為了進(jìn)一步規(guī)范和提高我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該病的診療水平，在《全國(guó)流行性出血熱防治方案》(1997年)、《流行性出血熱診斷標(biāo)準(zhǔn)》(WS278-2008)、《腎綜合征出血熱診療陜西省專家共識(shí)》(2019年)的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新研究成果，專家組經(jīng)充分討論形成《腎綜合征出血熱防治專家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱本共識(shí))，形成了17條推薦意見(jiàn)，對(duì)我國(guó)HFRS的預(yù)防、診斷和治療提供了重要依據(jù)，并提出了尚待解決的問(wèn)題，指明了未來(lái)幾年我國(guó)HFRS的研究方向。為便于閱讀和理解，現(xiàn)將本共識(shí)的重要內(nèi)容做以下解讀。

一、流行病學(xué)和預(yù)防

本共識(shí)更新了最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，自1950年底至2020年底我國(guó)HFRS的累計(jì)報(bào)告人數(shù)達(dá)1 688 031例，死亡人數(shù)達(dá)48 260例，總病死率達(dá)2.86%，較1950年～2014年的病死率有所下降[1]。近20年來(lái)，我國(guó)HFRS的總體發(fā)病率明顯下降，但部分地區(qū)疫情呈反復(fù)波動(dòng)趨勢(shì)，防疫工作仍然不能放松。HFRS作為一種傳染性疾病，接種疫苗和防鼠滅鼠是預(yù)防的有效措施，專家共識(shí)對(duì)疫苗接種做了更詳細(xì)的說(shuō)明：接種的對(duì)象為流行區(qū)16～60歲人群，尤其是戶外勞動(dòng)者和從事HV試驗(yàn)研究的人員；接種疫苗為雙價(jià)滅活疫苗；接種程序?yàn)槊看?.0 ml，0、14天各接種1次，1年后應(yīng)再加強(qiáng)免疫接種1次[2]；接種部位為上臂外側(cè)三角肌肌內(nèi)。

二、病原學(xué)和發(fā)病機(jī)制

目前已發(fā)現(xiàn)約24個(gè)血清型的HV[3-4]，能引起HFRS的HV有4型，分別是Ⅰ型HV(HTNV)、Ⅱ型漢城病毒(SEOV)、Ⅲ型普馬拉病毒(PUUV)及多布拉伐病毒-貝爾格萊德病毒(DOBV)。我國(guó)主要存在Ⅰ型、Ⅱ型和混合型，Ⅰ型主要為野外黑線姬鼠攜帶，引起的HFRS較重[4]；Ⅱ型主要為褐家鼠攜帶，引起的HFRS病情相對(duì)較輕。HFRS的病理生理機(jī)制主要有3種：(1)病毒的直接作用：HV具有泛嗜性，能夠在多個(gè)器官中增殖，并釋放入血引起病毒血癥及細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能障礙[5]；(2)免疫損傷作用：病毒引起的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)是本病血管和腎臟損害的原因；(3)細(xì)胞因子和介質(zhì)：病毒可誘發(fā)強(qiáng)烈的固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子和補(bǔ)體等參與了致病過(guò)程[6-7]。

三、臨床特征

本共識(shí)延用了2019年陜西省專家共識(shí)的內(nèi)容，主要介紹典型病例的“5期經(jīng)過(guò)”(發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復(fù)期)和特殊人群(兒童、老年人、妊娠期女性)的疾病特征。

1.典型病程及臨床表現(xiàn)

(1)發(fā)熱期：一般持續(xù)4～6天，熱退后病情加重，所以體溫下降時(shí)更應(yīng)該提高警惕。

(2)低血壓休克期：出現(xiàn)在病程第3～7天，多數(shù)患者在發(fā)熱末期或熱退同時(shí)或熱退后出現(xiàn)，持續(xù)1～3天，休克持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短與病情輕重及治療有關(guān)，所以本期要注意及早發(fā)現(xiàn)休克并及時(shí)處理。

(3)少尿期：一般出現(xiàn)于病程第5～8天，持續(xù)時(shí)間約為2～5天，少數(shù)可達(dá)2周以上。本病少尿期的高血容量綜合征和出血更突出，而代謝性酸中毒及低鉀多不嚴(yán)重，應(yīng)該注意的是，與低血壓休克期重疊的少尿應(yīng)該與腎前性少尿相鑒別，若尿比重>1.20，尿鈉<40 mmol/L，尿尿素氮與血尿素氮之比>10∶1，應(yīng)考慮腎前性少尿。

(4)多尿期：此期多出現(xiàn)于病程第9～14天，根據(jù)尿量和氮質(zhì)血癥情況可分為3期：移行期、多尿早期和多尿后期。本期要注意大量排尿甚至繼發(fā)休克或感染的可能。

(5)恢復(fù)期：多數(shù)患者病后第3～4周開(kāi)始恢復(fù)，一般需要1～3個(gè)月體力才能完全恢復(fù)。

2.特殊人群的疾病特征

(1)兒童HFRS：兒童HFRS的發(fā)病率雖然較低[8]，預(yù)后較好[9]，但臨床癥狀并不典型，因而疫區(qū)兒童如有發(fā)熱癥狀，應(yīng)行HV-IgM抗體檢測(cè)和腎臟超聲檢查，以免漏診并實(shí)現(xiàn)早期診斷。

(2)老年HFRS：老年HFRS常合并其他基礎(chǔ)疾病，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，重癥及危重癥型的發(fā)生率高，病情重，恢復(fù)慢，病死率高[10]，且早期臨床表現(xiàn)不典型，多為中、低熱。所以對(duì)疫區(qū)老年患者也應(yīng)該進(jìn)行HV-IgM抗體檢測(cè)。

(3)妊娠合并HFRS：應(yīng)特別注意，妊娠期女性患HFRS的病情常較重，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，但目前尚未有資料發(fā)現(xiàn)HV對(duì)胎兒有致畸作用。對(duì)此類患者應(yīng)該格外重視，密切觀察孕婦及胎兒情況，如果胎兒宮內(nèi)死亡，應(yīng)該及時(shí)人工引產(chǎn)并注意清宮以防胎盤(pán)殘留。

四、診斷要點(diǎn)

HFRS作為一種傳染性疾病，需要結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合診斷，可對(duì)患者行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血?dú)狻V特異性抗體、斑疹傷寒出血熱IgM、肥達(dá)試驗(yàn)、傷寒IgM、心電圖、腎臟超聲、胸部CT檢查，進(jìn)行輔助診斷、鑒別診斷、病情評(píng)估。2019年陜西省專家共識(shí)對(duì)診斷的描述已經(jīng)非常清楚，本共識(shí)在此基礎(chǔ)上將患者分為疑似病例、臨床診斷病例和確診病例，同時(shí)詳細(xì)列出了這3種病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這種區(qū)分能夠在一定程度上提高臨床工作效率，確診病例的必要條件是血清特異性IgM抗體陽(yáng)性或從患者標(biāo)本中檢出HV-RNA。抗體檢測(cè)方法有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、免疫熒光法和免疫層析法等，但目前我國(guó)僅有膠體金免疫層析法獲得批準(zhǔn)被用于臨床檢測(cè)抗體，雖然HV-RNA檢測(cè)具有重要的臨床意義[11]，但其操作復(fù)雜，且國(guó)內(nèi)尚缺乏商品化的臨床檢測(cè)試劑盒，因此較少應(yīng)用于臨床。

本共識(shí)較為突出地指出了早期識(shí)別重癥患者的重要性，這對(duì)臨床上及早地判斷重癥、采取積極措施、降低死亡率有一定幫助。重癥預(yù)警指征為：體溫>40 ℃或發(fā)熱病程>1周，惡心、嘔吐頻繁、劇烈，煩躁不安、譫妄或意識(shí)障礙，球結(jié)膜重度水腫，有明顯出血傾向，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，血清白蛋白<15 g/L。出現(xiàn)重癥預(yù)警指征時(shí)，應(yīng)密切觀察患者的生命體征，監(jiān)測(cè)血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血紅蛋白等。重癥患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、結(jié)膜出血、昏迷則提示預(yù)后不佳[12]。

五、治療要點(diǎn)

1.發(fā)熱的處理：建議以物理降溫為主。相較于之前，本共識(shí)對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用較為謹(jǐn)慎，使用指征為出現(xiàn)重癥預(yù)警或休克的患者，使用療程為3～5天，一般不超過(guò)7天。

2.液體治療的注意事項(xiàng)：液體治療是維持患者水電解質(zhì)平衡和血壓穩(wěn)定的基本措施，貫穿于HFRS治療的全過(guò)程。過(guò)快過(guò)量的液體輸入可以加重心肺負(fù)荷，在急性腎損傷患者中，過(guò)度限制輸液、快速或早期過(guò)量清除液體也可能導(dǎo)致低血容量和復(fù)發(fā)性腎損傷[13]，所以應(yīng)該根據(jù)病程和病情變化調(diào)整輸液種類、輸液量和輸液速度。

(1)液體種類的選擇

發(fā)熱期以平衡鹽、0.9%NaCl溶液等晶體液為主，低血壓休克期也是以晶體液為主，同時(shí)輸注復(fù)方醋酸鈉林格液、乳酸鈉林格液等晶體液和人血白蛋白、新鮮血漿等膠體。膠體液不僅能補(bǔ)充血容量，而且能減輕外滲，防治有效循環(huán)血量的進(jìn)一步減少。由于葡萄糖液不能起到外滲的液體回流至血液的作用，所以切忌單純輸注葡萄糖液。

(2)輸液量和輸液速度的選擇：本共識(shí)指出，發(fā)熱期每日輸液量為1 000～2000 ml；在搶救HFRS休克時(shí)，應(yīng)該在1小時(shí)內(nèi)快速輸入液體1 000 ml，如血壓回升至基本正常，其后2小時(shí)內(nèi)輸液1 000 ml，血壓基本穩(wěn)定后繼續(xù)維持輸液，每小時(shí)200～300 ml，直至血壓穩(wěn)定6小時(shí)以上，補(bǔ)液時(shí)應(yīng)檢測(cè)患者血壓、平均動(dòng)脈壓、血紅蛋白量、末梢循環(huán)、組織灌注和尿量動(dòng)態(tài)調(diào)整輸液量和輸液速度；少尿期應(yīng)該限制補(bǔ)液量，量入為出；多尿期的補(bǔ)液量應(yīng)該根據(jù)尿量而定，稍欠為宜。

3.出血的防治：在HFRS病程中多個(gè)重要臟器都可能發(fā)生出血，是患者死亡的原因之一，應(yīng)該予以重視。本共識(shí)建議當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)≤20×109/L并伴有出血傾向時(shí)，建議輸注血小板懸液預(yù)防出血。如果有活動(dòng)性出血時(shí)，即使血小板計(jì)數(shù)為20～50×109/L，也應(yīng)該輸注血小板懸液。當(dāng)患者出現(xiàn)臟器出血時(shí)，應(yīng)該首選內(nèi)科止血治療，內(nèi)科治療效果不佳時(shí)可選擇介入治療止血。

4.休克的治療：本共識(shí)在擴(kuò)容、糾酸、血管活性藥物、腎上腺皮質(zhì)激素使用4個(gè)方面介紹了休克的治療。糾正酸中毒常用5%碳酸氫鈉靜脈滴注，使用劑量需要參考血?dú)夥治鼋Y(jié)果，動(dòng)脈血pH>7.25時(shí)，通常不需要糾正酸中毒。休克患者液體復(fù)蘇效果不佳時(shí)可使用血管活性藥物，并且借鑒膿毒癥休克治療原則，分作用機(jī)理不同而分別使用去甲腎上腺素和多巴胺。

5.抗病毒治療 ：HV感染尚無(wú)特效抗病毒藥物，研究較多的抗病毒藥物是利巴韋林。雖然俄羅斯的一項(xiàng)臨床研究表明利巴韋林并不能降低普瑪拉病毒的病毒載量[14]，但有臨床研究表明早期使用利巴韋林能夠降低病死率[15]和少尿發(fā)生率[16]，2019年陜西專家共識(shí)和本共識(shí)都推薦在感染早期使用利巴韋林。也有其他抗病毒藥物在研究中，如法匹拉韋[17]被證實(shí)能夠降低倉(cāng)鼠血液中新世界HV的病毒載量和抗原數(shù)量。

6.血液凈化的注意事項(xiàng)：本共識(shí)指出，血液透析類型的選擇如下：腎衰竭及嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血液透析治療，通常使用間歇性血液透析(IHD)。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、不宜搬動(dòng)的危重型患者優(yōu)先選用連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)。存在嚴(yán)重凝血機(jī)制紊亂的患者建議使用枸櫞酸體外抗凝或無(wú)抗凝劑透析方案。

六、尚待解決的問(wèn)題

待解決問(wèn)題中，在HFRS的預(yù)防方面，本專家共識(shí)特別指出了16歲以下和60歲以上人群的疫苗接種問(wèn)題；需要探索HV臨床快速檢查方法來(lái)輔助疾病的早期診斷；血管損傷和血管滲漏的發(fā)生機(jī)制不明及明確機(jī)制能夠更加有效的治療疾病；尋找腎臟損傷修復(fù)的治療方法能夠改善患者腎功能；明確HFRS肺損傷的機(jī)制，以及如何提高呼吸衰竭的治愈率；HFRS凝血紊亂的發(fā)生機(jī)制，以及如何減少內(nèi)臟出血發(fā)生。

綜上所述，本共識(shí)參與的專家眾多，匯集了各學(xué)科專家的智慧，進(jìn)一步明確了疫苗的接種人群，對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用更加謹(jǐn)慎。在商討待解決的問(wèn)題中，提出了較多發(fā)病機(jī)制方面的問(wèn)題，指明了進(jìn)一步研究的方向，以便更好的為診治該疾病提供理論基礎(chǔ)。需要指出的是，本共識(shí)是以成人為主要患者人群進(jìn)行編寫(xiě)，兒童、老年人、妊娠期女性等特殊人群的診療應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化處理。本共識(shí)主要針對(duì)常見(jiàn)共性問(wèn)題提供推薦意見(jiàn)，未能涵蓋HFRS防治過(guò)程中的所有問(wèn)題。在面對(duì)具體患者時(shí)，需結(jié)合專業(yè)知識(shí)和醫(yī)療資源等具體情況，制定合理可行的診療方案。