杜建華 莊俊玲

多發(fā)性骨髓瘤(MM)的名稱即體現(xiàn)了疾病的主要特點，一方面依賴骨髓基質(zhì)生長，腫瘤細胞很少播散至外周血；一方面又可成瘤、成堆生長，分布不均衡[1]。當骨髓瘤細胞脫離骨髓微環(huán)境，在其他器官浸潤生長或進入血液循環(huán)時，即為多發(fā)性骨髓瘤髓外病變(EMD)，本質(zhì)上仍是克隆性漿細胞更為侵襲生長的生物學(xué)行為。盡管新藥時代MM患者的生存得到了顯著提升，但出現(xiàn)髓外病變的患者預(yù)后仍較差[2]。隨著影像學(xué)檢查的廣泛應(yīng)用，EMD檢出率逐漸提高，而針對EMD的治療仍需更多前瞻性研究進行探討。

一、定義

EMD的定義目前仍存在爭議。部分學(xué)者將髓外病變定義局限于由血行播散導(dǎo)致的骨外軟組織腫塊，稱為EMD-S；而其他學(xué)者采用了更廣泛的定義，即包括了漿細胞瘤破壞骨皮質(zhì)延伸到鄰近軟組織的骨旁漿細胞瘤，稱為EMD-B[3]。研究表明，EMD-S較EMD-B預(yù)后更差，且具有與髓內(nèi)漿細胞不同的生物學(xué)特征[4]。此外，由于孤立性漿細胞瘤尚未滿足MM的定義，EMD的定義需明確排除“孤立性髓外漿細胞瘤”或“孤立性骨漿細胞瘤”。原發(fā)漿細胞白血病(PCL)被認為是一種極具侵襲性的漿細胞髓外病變，但由于其獨特的病理特點，部分學(xué)者認為PCL不應(yīng)包含于EMD的范疇[3]。

髓外病變可發(fā)生于病程的各個階段，原發(fā)EMD為新診斷患者合并EMD，而復(fù)發(fā)EMD可為原發(fā)EMD復(fù)發(fā)，也可為診斷時無EMD患者復(fù)發(fā)出現(xiàn)EMD病灶[5]。

二、發(fā)生率

由于定義與診斷方式的差異，EMD的發(fā)生率通常被低估。相關(guān)報道顯示，診斷時EMD-S的發(fā)生率約為1.7%～4.5%，EMD-B的發(fā)生率則更高，為7.0%～34.2%。復(fù)發(fā)時，EMD-S的發(fā)生率為3.4%～10.0%，EMD-B的發(fā)生率為6%～34%[6]。來自歐洲注冊中心3 744例MM患者的一項隊列研究結(jié)果顯示，診斷時3.7%的患者患有EMD-S，14.5%患有EMD-S[7]。據(jù)統(tǒng)計，EMD總體發(fā)病率由2005年的6.5%增長至2014年的23.7%，這引發(fā)了人們對于新藥繼發(fā)性EMD發(fā)生率增加的擔憂，但目前這一結(jié)果尚存在爭議[5,8]。過去一項尸檢研究結(jié)果顯示，約70%的患者存在EMD，這可能代表MM的自然演變趨勢[9]。因此，MM患者復(fù)發(fā)時EMD發(fā)生率增加可能與新療法下患者總生存(OS)期得到改善，更長的疾病進程能夠被觀察到有關(guān)。

髓外軟組織病變最常發(fā)生于肝臟、淋巴結(jié)、頸部軟組織、乳腺及脾臟[10-13]。其中有約3%的患者可出現(xiàn)顱內(nèi)病灶，這類患者的中位生存期僅1個月左右。MRI及PET/CT等功能影像學(xué)檢查使EMD的檢出率高達約30%。2016年國際骨髓瘤工作組(IMWG)推薦采用PET/CT評估新診斷或復(fù)發(fā)/難治MM患者骨質(zhì)破壞及髓外受累情況[14]。未來PET/CT在EMD評估髓外殘留病變中的價值將進一步受到重視。

危險因素方面，新診斷高危MM患者中EMD較常見，且與較差的OS期相關(guān)。此外，伴有溶骨性病變和高鈣血癥的患者發(fā)生EMD風(fēng)險較高。其他重要風(fēng)險因素還包括治療線數(shù)、治療時長等[2,10]。異基因干細胞移植(allo-SCT)后患者EMD發(fā)生率高于自體造血干細胞移植(ASCT)后，可能與腫瘤特異性淋巴細胞浸潤程度低、移植物抗骨髓瘤效應(yīng)有限有關(guān)，也可能接受allo-HSCT多為高危及多次復(fù)發(fā)的晚期導(dǎo)致的選擇偏倚[15]。

三、發(fā)病機制

MM細胞在骨髓中的生長和存活依賴于骨髓微環(huán)境，通過與骨髓微環(huán)境之間的相互作用激活信號級聯(lián)并介導(dǎo)骨髓瘤細胞對骨髓的趨化和粘附。粘附作用通過基質(zhì)細胞分泌的基質(zhì)衍生因子(SDF-1α)與C-X-C基序趨化因子受體4(CXCR4)受體結(jié)合實現(xiàn)，并通過人遲現(xiàn)抗原4(VLA-4)、P-selectin、CD56和CD44等粘附分子作用而加強。因此，腫瘤的擴散可能與趨化因子受體和粘附分子低表達有關(guān)[16]。MM的骨髓基質(zhì)細胞可表達多種促血管生成分子，在EMD患者中，多種促血管生成的基因如TIE2、NOTCH3以及促血管生成因子如VEGF、MMP-9、Ang-1和CD31表達上調(diào)，可能促進漿細胞擴散[17]。此外，PCAT-1/Wnt β-連環(huán)蛋白信號軸、長鏈非編碼RNA MALAT1等也可能影響骨髓瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后[18-20]。

通過對比MM患者髓內(nèi)病灶的免疫熒光染色結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)EMD患者通常與t(4;14)、t(14;16)、1q21擴增及17p缺失等高危細胞遺傳學(xué)相關(guān)，其中一項骨髓與髓外病灶同時取樣的配對研究結(jié)果顯示，髓外組織t(4;14)等異常均高于髓內(nèi)組織[21-23]。此外，17p13缺失及13q14缺失是進展為EMD的主要標志物[24]。然而，另一項納入117例經(jīng)硼替佐米治療的MM患者的回顧性研究結(jié)果顯示，診斷時存在t(11;14)、13q缺失和17p缺失并不能預(yù)測復(fù)發(fā)時發(fā)生EMD[8]。Bezieau等[25]對14例EMD患者的骨髓與髓外軟組織活檢標本進行了配對DNA測序，在50個抑癌基因與原癌基因的組合中，67%(6/9)的骨髓標本和64%(7/11)的髓外標本存在RAS突變的激活。

配對免疫組化分析結(jié)果顯示，髓外組織通常有較高的增殖指數(shù)，p27及CCND-1/P53共陽性表達較低，Bcl-2和Bcl-x強陽性，CD56低表達，CD44高表達[26]。此外，在一項納入12例合并EMD的MM患者的研究中，75%的髓外標本高表達P53，而髓內(nèi)標本中p53蛋白陽性率僅為8%[27]。因此，TP53可能是與EMD相關(guān)的重要因素。

四、預(yù)后及治療

EMD患者腫瘤負荷普遍較高，預(yù)后普遍較差，標準療法難治或ASCT后復(fù)發(fā)的EMD患者中位生存期通常<1年[28]，ASCT或allo-SCT后中位生存期也不足3年[8]。IFM/DFCI 2009研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使采用來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松(RVD)方案序貫ASCT，EMD-S仍是無進展生存(PFS)期和OS期的獨立預(yù)后因素[29]。與EMD-B相比，EMD-S預(yù)后更差，在進展/復(fù)發(fā)MM患者中EMD-S中位OS期僅為5個月，而EMD-B中位OS期為12個月[28]。Beksac等[12]納入2010～2017年的226例EMD患者進行回顧性研究，結(jié)果顯示，接受ASCT的新診斷MM患者合并EMD-S時PFS期及OS期均明顯短于EMD-B患者，而繼發(fā)性EMD-S及EMD-B患者的PFS期及OS期無顯著差異。EMD預(yù)后也與髓外侵犯發(fā)生部位有關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)EMD預(yù)后顯著更差。同時，具有多個部位受累的EMD患者預(yù)后也更差。Gagelmann等[7]研究發(fā)現(xiàn)，一線ASCT后多部位受累的EMD患者3年P(guān)FS率為22.7%，顯著短于單部位受累或無髓外病變的MM患者(49.4%，P=0.001)。

由于EMD定義不一致且發(fā)生率較低，其治療方案仍缺乏前瞻性試驗數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有方案多參照高?；颊叩闹委煼桨??？傮w而言，根據(jù)患者的年齡及健康狀況可進行個體化治療。健康患者可進行強化誘導(dǎo)治療、鞏固性ASCT及強化維持治療，而體弱患者可進行低劑量聯(lián)合化療和延長維持治療。局部大包塊患者首選參加臨床試驗，并可嘗試使用放射治療以緩解局部癥狀。

誘導(dǎo)治療方面，多數(shù)回顧性研究結(jié)果表明包含硼替佐米及免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs)的聯(lián)合方案能夠改善患者的臨床結(jié)果。一項納入適合及不適合移植患者的Meta分析結(jié)果顯示，接受硼替佐米或來那度胺治療的EMD患者PFS期與MM類似，提示新藥能夠改善EMD的不良預(yù)后[30]。然而，該研究中約有91%的患者為EMD-B型，這可能是結(jié)果滿意的主要原因。新一代PI、IMiD類藥物及CD38等單克隆抗體在EMD一線治療中的研究尚無明確結(jié)果。

盡管絕大多數(shù)EMD患者誘導(dǎo)治療后會接受ASCT進行鞏固，但ASCT能否克服EMD對預(yù)后的不良影響尚存在爭議。部分學(xué)者認為在年輕適合移植的患者中，ASCT能夠克服EMD的不良預(yù)后[31]。另一項納入100例EMD患者的研究結(jié)果則顯示，接受ASCT后中位PFS期為49個月，而未接受ASCT患者的中位PFS期僅28.1個月(P<0.001)[12]。盡管序貫雙次ASCT對高危患者有利，但在EMD中的作用仍不明確。來自EBMT的研究數(shù)據(jù)顯示，單次ASCT與序貫ASCT具有相似的4年P(guān)FS率(43%和52%，P=0.30)和OS率(70%和83%，P=0.06)[32]，其中EMD患者40%為高危。盡管allo-SCT能在一定程度上延長OS期，但其移植相關(guān)死亡率也更高，目前僅用于臨床試驗中。診斷時即出現(xiàn)EMD的患者在移植后更易出現(xiàn)EMD復(fù)發(fā)。據(jù)報道，單次ASCT后EMD的累計發(fā)生率為54%，序貫ASCT后為47%，allo-SCT后為30%[33]。因此，EMD患者在誘導(dǎo)治療后應(yīng)進行ASCT以獲得更深的反應(yīng)，隨后應(yīng)根據(jù)個體情況考慮序貫ASCT。維持治療通常采用高危MM的方案，即PIs和IMiDs聯(lián)合治療，以進一步加深療效，推遲復(fù)發(fā)。

復(fù)發(fā)時出現(xiàn)EMD的患者預(yù)后較差。來那度胺治療EMD的作用存在爭議，與PI類藥物聯(lián)合治療效果顯著。新一代IMiDs如泊馬度胺在新藥治療后髓外復(fù)發(fā)MM患者中也有一定療效[34]。根據(jù)ENDEAVOR研究和ASPIRE研究結(jié)果顯示，新一代PI類藥物卡非佐米在高危患者中的療效確切，推斷其對EMD可能有較好療效[35-36]，但有數(shù)據(jù)表明其在EMD-S患者中療效劣于EMD-B[37]。達雷妥尤單抗單藥或聯(lián)合治療EMD的數(shù)據(jù)有限，Usmani等[38]進行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，入組患者中12%至少有1個髓外病變，EMD和非EMD患者的總體反應(yīng)率分別為16.7%(18/148)和33.1%(130/148)，達到病情穩(wěn)定(SD)及以上療效的EMD患者OS期得到了顯著提升。

對于年輕、腫瘤負荷較高的復(fù)發(fā)/難治EMD患者，可采用更強的、類似侵襲性淋巴瘤的綜合化療方案如V/KRD-PACE、Dexa-BEAM和HyperCVAD，隨后進行ASCT或allo-SCT[39-40]。應(yīng)盡量避免次優(yōu)選治療、低強度治療、治療延誤或中斷治療，以盡量減少耐藥。治療過程中應(yīng)警惕溶瘤綜合征，并注意骨髓抑制，及時加強支持治療。在復(fù)發(fā)EMD患者應(yīng)用嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療可能有更好的療效。一項BCMA CAR-T療法的Meta分析結(jié)果顯示，在EMD與非EMD患者中，CAR-T治療的總反應(yīng)率分別為78%和82%[33]，未來在即將進行的CAR-T研究中，應(yīng)對EMD患者進行更有針對性的亞組分析。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)EMD患者的預(yù)后較差，應(yīng)用透過血腦屏障的藥物，特別是IMiDs、放療和鞘內(nèi)注射(IT)可顯示出一定活性，但目前仍需更多前瞻性臨床試驗證明[3,41]。

放射治療在EDM患者中的使用尚未達成共識，僅有少數(shù)病例報道取得良好效果，如EMD發(fā)生在大腦、顱骨旁、眼眶等可采用全腦放療，其他部位如脊髓、甲狀腺、乳腺、胃腸道等可調(diào)整放療劑量。

五、總結(jié)

如同其他血液系統(tǒng)腫瘤一樣，MM表現(xiàn)出髓內(nèi)液態(tài)和髓外實體瘤的雙重特征。尤其是發(fā)生在軟組織的EMD，明確提示預(yù)后不佳。隨著新藥的不斷研發(fā)，MM的預(yù)后得到了很大改善，但EMD仍是治療難點，而且缺乏大規(guī)模前瞻性研究數(shù)據(jù)，尚未就EMD的治療方案達成共識。強化誘導(dǎo)方案后序貫ASCT鞏固和雙藥維持是主流推薦方案，復(fù)發(fā)EMD患者首選進入臨床試驗，各種新藥或新療法如核輸出蛋白1(XPO-1)抑制劑、雙特異性抗體、CAR-T等逐漸為EMD患者帶來希望。針對這一MM高危人群，未來應(yīng)在前瞻性臨床試驗中給予更多關(guān)注，以積累更多數(shù)據(jù)，進一步改善EMD患者預(yù)后。