陳文明

隨著對(duì)多發(fā)性骨髓瘤(MM)生物學(xué)認(rèn)識(shí)的加深，近年來MM的診斷與治療取得了較大進(jìn)步，隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及單克隆抗體的廣泛應(yīng)用，MM的緩解深度越來越深，特別是基于B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的治療獲得了突破性進(jìn)展，即使是針對(duì)復(fù)發(fā)/難治(RR)MM患者，其緩解率甚至是微小殘留病灶(MRD)陰性患者比例明顯提高。影像學(xué)技術(shù)[正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/CT、全身彌散磁共振成像(WB/MRI)及PET/MRI]的普遍應(yīng)用也為這些新藥應(yīng)用后的療效評(píng)估提供了支撐。本文對(duì)MM診斷(特別是MRD診斷)及治療進(jìn)展做一介紹。

一、診斷技術(shù)的進(jìn)展

1.骨病影像學(xué)檢測：針對(duì)骨病的檢測技術(shù)包括X線、CT、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/CT及磁共振成像(MRI)。X線檢測適用于四肢長骨及顱骨病變檢測。CT更適合肋骨病變及肋骨漿細(xì)胞瘤的檢測。頸椎、胸椎及腰椎MRI更適合于檢測脊柱骨破壞及是否伴有漿細(xì)胞瘤，根據(jù)病變部位是否伴有水腫確定骨折是新發(fā)生骨折還是陳舊骨折。WB-MRI也可以用于病變部位代謝的檢測，用于MRD的檢測。PET/CT有助于了解是否有軟組織漿細(xì)胞瘤以及判斷病灶部位在治療后是否尚有殘存的代謝，確定是否存在MRD。國際骨髓瘤工作組(IMWG)也推薦將全身低劑量CT(WBLD-CT)用于MM骨病的檢測，WBLD-CT可以降低X線的劑量，提高檢測的敏感性。WBLD-CT對(duì)脊柱骨病變檢測的敏感性不如MRI敏感，更適用于沒有MRI的地區(qū)應(yīng)用[1]。近年來隨著PET/MRI的廣泛應(yīng)用，其也逐漸用于MM骨病及局部代謝的檢測。MRI可以非常敏感地了解是否有骨病變，而PET可以確定病變部位是否有代謝，二者的結(jié)合應(yīng)用可以敏感了解骨病變及軟組織瘤的代謝，更適用于MM的MRD檢測[2]。

2.腎病檢測：單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎病(MGRS)是近年研究熱點(diǎn)之一[3]。單克隆免疫球蛋白、重鏈、輕鏈在腎臟任何部位均可能造成損害，包括腎小血管、腎小球、腎小球基底膜、近端腎小管(范可尼綜合征)或遠(yuǎn)端腎小管(管型腎病)。M蛋白對(duì)腎臟的損害包括直接損害(如冷球蛋白血癥)、免疫球蛋白沉積或淀粉樣變性、炎性因子導(dǎo)致的腎損害(C3腎病、POEMS綜合征)等；單克隆免疫球蛋白需要腎科及病理科醫(yī)師的積極配合才能確定診斷。管型腎病、淀粉樣變性及輕鏈沉積病的臨床表現(xiàn)是不一樣的：管型腎病在患者尿液中僅可以檢測到輕鏈；腎臟淀粉樣變性在尿液中可以檢測到大量的白蛋白，也可以有輕鏈存在，但一般不會(huì)有球蛋白，除非表現(xiàn)為腎病綜合征；輕鏈沉積病往往導(dǎo)致腎小球受損，臨床表現(xiàn)為混合型蛋白尿，也可伴有輕鏈。管型腎病及淀粉樣變性往往沒有高血壓，而沉積病患者常伴有高血壓。

3.MRD檢測[4]：MRD檢測一般從漿細(xì)胞分泌的M蛋白、漿細(xì)胞增殖活性、體內(nèi)漿細(xì)胞量方面進(jìn)行檢測。

漿細(xì)胞分泌的M蛋白包括完整的免疫球蛋白及輕鏈，輕鏈主要是血清游離輕鏈(FLC)。對(duì)于分泌完整免疫球蛋白的MM患者,血清FLC應(yīng)關(guān)注κ鏈與ι鏈的比值；對(duì)于非分泌型、寡分泌型及淀粉樣變性患者，應(yīng)該關(guān)注受累游離輕鏈與非受累輕鏈差值(dFLC)。完整免疫球蛋白常用固定電泳方法檢測，最近質(zhì)譜技術(shù)用于血單克隆免疫球蛋白的檢測，比固定電泳的靈敏度明顯提高，并與骨髓漿細(xì)胞含量具有相關(guān)性。

漿細(xì)胞增殖活性常用PET/CT及WB/MRI檢測。對(duì)于MM所致的溶骨性骨損害，在抗骨髓瘤治療后達(dá)到緩解，但骨病變并不能愈合，需要敏感的技術(shù)檢測骨病變部位是否有異常漿細(xì)胞增殖；另外漿細(xì)胞瘤經(jīng)過治療后局部可能會(huì)有殘存的組織，在殘存部位腫瘤細(xì)胞是否徹底消失也需要有效的檢測方法。PET/CT、WB/MRI及PET/MRI可有效反映這些部位是否有代謝，從而確定是否有殘存的腫瘤細(xì)胞。

骨髓異常漿細(xì)胞含量的檢測：目前臨床上常用二代流式術(shù)(NGF)[5]或二代測序術(shù)(NGS)檢測骨髓微小殘留腫瘤細(xì)胞。NGF檢測的敏感性為10-5(至少需要檢測5×106個(gè)細(xì)胞)，NGS檢測的敏感性為10-5～10-6(至少需要檢測2×107個(gè)細(xì)胞)。常用的8～10色流式檢測的敏感性僅為10-4～10-5，達(dá)不到要求的10-5。NGS檢測MRD是評(píng)估免疫球蛋白重鏈或輕鏈V區(qū)重排(IgHV、IgLV)而不是檢測基因突變?；诨蛲蛔兊姆椒ú荒茏鳛镸M的MRD檢測，因?yàn)椴⒉皇撬泄撬枇黾?xì)胞都有基因突變[6]。

二、預(yù)后評(píng)估體系的進(jìn)展

1.冒煙性骨髓瘤(SMM)評(píng)估：目前國外有多個(gè)SMM危險(xiǎn)評(píng)估體系，其目的是預(yù)測即將快速進(jìn)展為癥狀性或活動(dòng)性骨髓瘤的“真正”高危SMM，根據(jù)這些評(píng)估體系，SMM可分為標(biāo)危(2年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低于50%)、高危(2年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高于50%)及超高危(2年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高于80%)。超高危SMM目前定義為活動(dòng)性骨髓瘤，臨床需要治療。近年研究發(fā)現(xiàn)血清M蛋白定量(>20 g/L)、血清FLC比值(>20)及骨髓漿細(xì)胞比例(>20%)可以作為SMM進(jìn)展的良好預(yù)測指標(biāo)。細(xì)胞遺傳學(xué)[包括熒光原位雜交技術(shù)(FISH)]檢測結(jié)果異常在促進(jìn)SMM的進(jìn)展作用有限，在SMM中，不要過度依賴遺傳學(xué)異常的預(yù)測價(jià)值[7]。

2.MM預(yù)后評(píng)估：目前從遺傳學(xué)角度評(píng)估MM的危險(xiǎn)度包括染色體G帶染色、FISH、基于芯片的基因表達(dá)譜(GEP)及基于NGS的基因突變檢測。染色體G帶染色及FISH技術(shù)已廣泛用于MM遺傳學(xué)異常的檢測。近年來GEP及全基因組測序技術(shù)已經(jīng)得到普遍應(yīng)用，基于芯片的GEP可了解MM基因表達(dá)全貌，能更好預(yù)測MM預(yù)后，但是其檢測的標(biāo)準(zhǔn)化仍是臨床面臨的問題，尚未在臨床得到廣泛應(yīng)用[8]?；贜GS的全基因組測序技術(shù)，在預(yù)測MM預(yù)后中應(yīng)用越來越普遍，發(fā)現(xiàn)僅p53基因雙等位基因突變是其不良預(yù)后指標(biāo)，其他單個(gè)基因突變的預(yù)后價(jià)值有限。

3.外周血循環(huán)漿細(xì)胞[9]：骨髓瘤細(xì)胞常高表達(dá)細(xì)胞黏附分子CD56，使?jié){細(xì)胞在骨髓中局灶簇狀生長。如果骨髓瘤細(xì)胞黏附分子CD56表達(dá)減弱，惡性漿細(xì)胞更易由骨髓溢出到外周血，通過血常規(guī)可以檢查到循環(huán)漿細(xì)胞。外周血循環(huán)漿細(xì)胞與預(yù)后相關(guān)，如果漿細(xì)胞比例>5%，其預(yù)后明顯不佳，所以MM患者在新診斷時(shí)及復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)該做血常規(guī)白細(xì)胞分類檢查，以確定外周血漿細(xì)胞比例。

三、MM的治療進(jìn)展

1.抗CD38單抗在MM各階段廣泛應(yīng)用：抗CD38單抗達(dá)雷妥尤由于其優(yōu)越的療效及安全性已用于復(fù)發(fā)難治MM的治療，近年來,其在新診斷MM治療中的研究也證實(shí)了達(dá)雷妥尤聯(lián)合蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑(D-VTD、D-VRD、DRD、DVMP)等能進(jìn)一步加深緩解的深度，延長無進(jìn)展生存(PFS)期。目前來那度胺是MM維持治療的首選，達(dá)雷妥尤單藥或聯(lián)合來那度胺也能獲得非常好的臨床療效。需要注意的是，在成熟B細(xì)胞中CD38也是陽性的，長期使用抗CD38單抗會(huì)導(dǎo)致低免疫球蛋白血癥，會(huì)降低患者的免疫力、增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，所以其使用的確切療程有待進(jìn)一步探討。

CASSIOPEIA研究[10]是一項(xiàng)多中心開放隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，1 085例新診斷MM患者被隨機(jī)分配為硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)加或不加達(dá)雷妥尤單抗(D)誘導(dǎo)治療4個(gè)療程后接受自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)，再按原方案鞏固治療2個(gè)療程，再二次隨機(jī)接受達(dá)雷妥尤或不用維持治療。在誘導(dǎo)-干細(xì)胞移植-鞏固治療后，D-VTD組患者PFS期、緩解深度及MRD陰性患者比例均明顯優(yōu)于VTD組。二次隨機(jī)評(píng)估了達(dá)雷妥尤單抗維持治療的效果，結(jié)果顯示在誘導(dǎo)治療、維持治療及誘導(dǎo)+維持治療期間使用了達(dá)雷妥尤單抗患者的PFS期相似，而在疾病的任何階段均未使用達(dá)雷妥尤單抗患者的PFS期明顯縮短。提示在新診斷MM患者中，達(dá)雷妥尤單抗不一定需要長期使用。

2.蛋白酶體抑制劑：盡管卡非佐米-來那度胺-地塞米松(KRD)與硼替佐米-來那度胺-地塞米松(VRD)、卡非佐米-馬法蘭-強(qiáng)的松(KMP)與硼替佐米-馬法蘭-強(qiáng)的松(VMP)在新診斷不適合移植MM患者中并無PFS期優(yōu)勢，但卡非佐米一線治療適合移植患者的研究獲得可喜結(jié)果。FORTE研究[11]正在進(jìn)行的開放的多中心隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)中，474例新診斷MM患者隨機(jī)接受卡非佐米-環(huán)磷酰胺-地塞米松(KCD)4個(gè)療程+ASCT+KCD 4個(gè)療程、KRD 4個(gè)療程+ASCT+KRD 4個(gè)療程或KRD 12個(gè)療程治療，之后再隨機(jī)接受來那度胺(R)單藥或來那度胺+卡非佐米(KR)維持治療。KRD-ASCT-KRD組的PFS期明顯優(yōu)于另外兩組，并且該組1年的持續(xù)MRD陰性率在高危及雙打擊患者中分別為50%及47%，獲得持續(xù)1年MRD陰性患者4年的PFS在高危及雙打擊患者中分別為87%及84%。與單獨(dú)接受R對(duì)比，接受KR維持治療患者的3年P(guān)FS率更高(75%比65%)。在遺傳學(xué)標(biāo)危、高危及雙打擊患者中，KR及R維持的PFS率分別為90%及73%(HR=0.40)、69%比56%(HR=0.60)、67%比42%(HR=0.53)。上述研究結(jié)果表明，在新藥時(shí)代，造血干細(xì)胞移植的地位依然十分重要，新藥不能代替移植。不論是標(biāo)危、高危還是雙打擊患者，不論在誘導(dǎo)階段還是在維持治療階段，卡非佐米均能獲益，尤其是標(biāo)危患者獲益更多。

3.小分子靶向藥物

(1)核輸出蛋白(XPO-1)抑制劑[12]：細(xì)胞核中腫瘤抑制蛋白(TSPs)(如p53、IkB、FOXO)與elF4E結(jié)合的致癌蛋白mRNA(如c-Myc、Bcl-xL、MDM2、cyclins)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)需要與XPO-1結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿發(fā)揮生物學(xué)作用。XPO-1在惡性腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡促使腫瘤細(xì)胞逃避TSPs的作用。XPO-1抑制劑Selinexor可促進(jìn)多種TSPs留在核內(nèi)，有再激活發(fā)揮抗腫瘤、降低胞漿內(nèi)致癌蛋白水平、激活GR通路及恢復(fù)激素敏感性的作用。Selinexor-泊馬度胺-地塞米松治療72例復(fù)發(fā)/難治(RR)MM患者，泊馬度胺未暴露/非難治患者的中位PFS(mPFS)期為12.2個(gè)月，中位緩解時(shí)間(mDOR)為24.2個(gè)月；在推薦Ⅱ期劑量(RP2D)組mPFS期及mDOR均未達(dá)到；RP2D組客觀緩解率(ORR)達(dá)65%。Selinexor-卡非佐米-地塞米松(XKD)治療32例RRMM，其ORR為78.1%，≥非常好的部分緩解(VGPR)為41%。所有患者mPFS期為15個(gè)月，高危患者mPFS期為15個(gè)月，對(duì)蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及單抗三重難治患者mPFS期為23.7個(gè)月。Selinexor-達(dá)雷妥尤-地塞米松(XDD)治療34例RRMM患者，其ORR為69%，臨床獲益率(CBR)為81%；對(duì)達(dá)雷妥尤未暴露患者的ORR為73%，CBR為87%；4藥暴露患者ORR為57.1%，CBR為85.7%；所有患者mPFS期為12.5個(gè)月。Selinexor-硼替佐米-地塞米松(XVD)與VD分別治療既往接受1～3線治療的RRMM患者的BOSTON研究中，402例患者隨機(jī)分為兩組，XVD組及VD組的mPFS期分別為11.7個(gè)月和9.4個(gè)月(P=0.029)，ORR分別為71.9%及59.3%(P=0.029)。亞組分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲、遺傳學(xué)高危、肌酐清除率30～60 ml/min、既往接受過硼替佐米或來那度胺治療的XVD組患者緩解率均優(yōu)于VD組。Selinexor最常見的不良反應(yīng)是血細(xì)胞減少、胃腸道不適及乏力，通過劑量調(diào)整及對(duì)癥治療可得到改善。

(2)BCL-2抑制劑：15%骨髓瘤患者具有t(11;14)易位，約35%表達(dá)BCL-2。有t(11;14)和(或)BCL-2高表達(dá)患者約占MM的40%。BCL-2抑制劑Venetoclax聯(lián)合硼替佐米-地塞米松(VD)對(duì)有t(11;14)和(或)BCL-2高表達(dá)患者具有較好的抗骨髓瘤活性。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照的BELLINI研究探討了Venetoclax聯(lián)合VD及僅VD分別治療RRMM患者,291例患者按2∶1的比例隨機(jī)入組，Venetoclax聯(lián)合VD組ORR為67%，≥非常好的部分緩解(VGPR)為43%；對(duì)蛋白酶體抑制劑不耐藥的患者，其ORR、≥VGPR分別為92%及68%；對(duì)蛋白酶體抑制劑耐藥的患者，其ORR、≥VGPR分別為32%及8%。對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑不耐藥的患者，其ORR、≥VGPR分別為82%及68%；對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑耐藥的患者，其ORR、≥VGPR分別為57%及26%。由于觀察時(shí)間尚短，有t(11;14)和(或)BCL-2高表達(dá)患者的mPFS期及OS期尚未獲得，期待更長時(shí)間隨訪的結(jié)果[13]。一項(xiàng)在Venetoclax聯(lián)合VD基礎(chǔ)上加用達(dá)雷妥尤的研究正在進(jìn)行中，初步的ORR在90%以上[14]。

(3)多肽耦聯(lián)藥(PDC)：Melflufen是一種PDC，可將馬法蘭與靶向氨肽酶的親脂肽——氟苯酰胺耦聯(lián)在一起。氟苯酰胺與細(xì)胞膜親和力強(qiáng)，穿透細(xì)胞壁進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在氨基肽酶的作用下釋放馬法蘭。腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)氨基肽酶，特別是在新診斷及復(fù)發(fā)/難治骨髓瘤細(xì)胞中過表達(dá)氨基肽酶，過表達(dá)氨基肽酶的骨髓瘤細(xì)胞中可高效降解Melflufen中的氟苯酰胺，釋放高濃度游離馬法蘭，馬法蘭進(jìn)入細(xì)胞核抑制DNA合成，導(dǎo)致DNA損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在多藥耐藥多線復(fù)發(fā)的MM患者中，其聯(lián)合地塞米松的有效率為29%，mPFS期為4.2月，中位OS(mOS)期為11.6個(gè)月，顯示出了良好的療效。其主要不良反應(yīng)與馬法蘭一樣，仍是血液學(xué)毒性[15]。

4.靶向BCMA的治療

(1)抗體交聯(lián)藥(ADC)：Belantamab Mafodotin是第一個(gè)用于治療RRMM的ADC，該藥通過對(duì)蛋白酶耐受的交聯(lián)劑將抗微管藥(MMAF)交聯(lián)到人源化的抗BCMA抗體上，抗BCMA抗體與骨髓瘤細(xì)胞表面BCMA結(jié)合，通過內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在溶酶體降解下釋放活化的細(xì)胞毒藥物MMAF，抑制微管形成，從而抑制細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。DREAMM-2試驗(yàn)[16]是一項(xiàng)開放的Ⅱ期研究，探討了2.5 mg/kg及3.4 mg/kg兩個(gè)劑量組的Belantamab Mafodotin治療多藥耐藥、多線復(fù)發(fā)的MM患者，單藥的ORR分別為32%及35%，≥VGPR分別為18%及23%，mDOR、PFS期、OS期分別為11個(gè)月、6.2個(gè)月、2.8個(gè)月及3.9個(gè)月、13.7個(gè)月、13.8個(gè)月，均顯示出非常良好的療效。Belantamab Mafodotin的主要不良反應(yīng)是角膜損傷，發(fā)生率占72%，主要表現(xiàn)為眼干、視物模糊、視覺過敏，甚至導(dǎo)致角膜潰瘍，需要與眼科醫(yī)師協(xié)作治療。

(2)雙特異性抗體：靶向CD3及BCMA的雙特異性抗體，其抗CD3抗體與CD3+T細(xì)胞結(jié)合而活化T細(xì)胞，增強(qiáng)其抗腫瘤活性，其抗BCMA抗體與BCMA+骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合，從而讓活化的CD3+T細(xì)胞更好地殺傷骨髓瘤細(xì)胞[17]。目前已有多種抗CD3-BCMA雙抗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括AMG420、AMG701及Teclistamab。對(duì)于多藥耐藥、多線復(fù)發(fā)的MM患者其有效性高達(dá)60%～80%，其主要不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)及血細(xì)胞減少。其臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

(3)嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)：CAR-T治療通過基因工程將針對(duì)腫瘤抗原的單鏈抗體與共刺激分子結(jié)構(gòu)(CAR)轉(zhuǎn)染并表達(dá)在T細(xì)胞上，CAR分子胞外段可特異識(shí)別腫瘤抗原，激活下游信號(hào)通路，使CAR-T增殖、活化，從而發(fā)揮靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。由于骨髓瘤細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)BCMA，是理想的治療靶點(diǎn)，針對(duì)抗BCMA-CAR-T已獲得良好效果。KarMMa研究[18]是一項(xiàng)多中心Ⅱ期試驗(yàn)，140例既往接受≥3種方案且對(duì)末線耐藥RRMM患者接受抗BCMA-CAR-T治療，其ORR為73%，3線及≥4線患者完全緩解(CR)/嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)率分別為53%、30%，mDOR為10.9個(gè)月，mOS期為24.8個(gè)月。接受3線及≥4線治療患者的mDOR分別為8.0個(gè)月、10.9個(gè)月，mPFS期分別為8.6個(gè)月、8.9個(gè)月，mOS期分別為22.0個(gè)月、25.2個(gè)月。細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)總發(fā)生率為84%，其中1級(jí)和2級(jí)CRS占78%，中樞神經(jīng)毒性CRS占18%，均在1周內(nèi)恢復(fù)。中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少分別為91%、70%、64%，感染發(fā)生率為70%。CARTITUDE-1試驗(yàn)[19]是一項(xiàng)使用抗BCMA-CART治療RRMM的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)，97例患者可評(píng)估療效，其中29例患者為Ⅰb期，68例患者為Ⅱ期，中位隨訪18個(gè)月的ORR為97.9%，sCR率為80.4%。在評(píng)估MRD的61例患者中，MRD陰性率為91.8%；在獲得CR/sCR患者中，MRD陰性率為89.4%。97例患者中18個(gè)月的PFS率為66%，其中獲得sCR患者18個(gè)月的PFS率為75.9%；18個(gè)月的OS率為80.9%，其不良反應(yīng)可控。

目前有多個(gè)抗BCMA-CAR-T進(jìn)入臨床試驗(yàn)，均獲得良好的效果，且安全性良好，不良反應(yīng)可控。近20年來，有15種抗MM新藥獲準(zhǔn)上市用于MM的治療，不僅顯著提高了患者緩解深度，而且延長了患者的PFS期，甚至OS期。新的診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用也為新藥療效的評(píng)估提供了便利。