宋肖玲， 屈小娟，曲思琪，姜標(biāo)

①上?？萍即髮W(xué) 免疫化學(xué)研究所，上海 201210；②上?？萍即髮W(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，上海 201210；③中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，上海 200032

1 EGFR基因突變與腫瘤靶向治療

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是ERBB受體家族成員之一，屬于酪氨酸激酶型受體(tyrosine kinase receptor)，它是由28個(gè)外顯子編碼的1 186個(gè)氨基酸組成的170 kDa 的跨膜糖蛋白[1]。EGFR在細(xì)胞增殖與生存中發(fā)揮關(guān)鍵的控制作用[2]。EGFR激酶區(qū)突變是導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)癌變的主要原因之一[3-4]，且具有EGFR突變的患者占非小細(xì)胞肺癌患者群體總數(shù)的10%～50%左右[4-8]，因此EGFR是肺癌靶向治療的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。該突變在亞洲、女性、非吸煙的非小細(xì)胞肺癌患者中較為多見[9]。EGFR突變多發(fā)生于EGFR激酶區(qū)，外顯子19 LREA氨基酸缺失突變以及外顯子21 L858位氨基酸的點(diǎn)突變(L858R)占據(jù)EGFR激酶區(qū)突變的87%，被稱為常見突變[10]。此外，EGFR突變還包括外顯子20重復(fù)/插入突變等其他類型突變。突變的EGFR與HER2的親和力增強(qiáng)，更傾向于與HER2形成異源二聚體[11]。HER2與突變型EGFR結(jié)合后不需要配體EGF的刺激即可展示一定的磷酸化水平，同時(shí)下游信號通路也被一定程度地激活。伴隨著EGFR突變體對信號通路的選擇性激活以及EGFR蛋白較少的衰減引起信號通路的持續(xù)激活，細(xì)胞發(fā)生癌變[12]。

由于EGFR突變肺癌高度依賴EGFR蛋白激酶活性，特異性地抑制EGFR活性會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的引入，對于部分?jǐn)y帶EGFR敏感突變的NSCLC患者的治療帶來很大程度的改善。相比于傳統(tǒng)化療法，EGFR-TKI治療在可接受的毒性范圍內(nèi)，明顯延長無進(jìn)展生存期[5,13]。但病人在接受EGFR-TKI治療一段時(shí)間(8～16個(gè)月)后，都不可避免地出現(xiàn)耐藥情況。研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致NSCLC患者對第一代EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥突變的因素錯(cuò)綜復(fù)雜，但其中最主要的是EGFR第二突變T790M，占據(jù)所有因TKI治療引起的獲得性耐藥NSCLC患者的60%左右[14]。2015年11月, 奧希替尼獲得了FDA加速批準(zhǔn)，用于經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后疾病進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)的T790M突變陽性的NSCLC靶向藥。奧希替尼的使用也會(huì)引起新的EGFR耐藥突變的發(fā)生，其中EGFR C797S 第三突變占奧希替尼耐藥患者的40%左右，但目前尚無有效化合物應(yīng)對該困境。

由于傳統(tǒng)小分子抑制劑類藥物不可避免地會(huì)引發(fā)耐藥現(xiàn)象，利用新的技術(shù)策略開發(fā)新型藥物來治療肺癌患者勢在必行。EGFR突變的肺癌高度依賴于EGFR蛋白的激酶活性，而且發(fā)生耐藥后近半數(shù)原因與EGFR蛋白的二次突變相關(guān)，因此利用蛋白靶向降解技術(shù)特異性地清除EGFR蛋白在肺癌治療中具有很大的應(yīng)用潛力。本文主要就EGFR靶向蛋白降解技術(shù)近年來的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 EGFR靶向蛋白降解劑的研究進(jìn)展

目前，已有報(bào)道使用小分子抑制劑通過EGFR自身的降解機(jī)制來促進(jìn)突變EGFR蛋白的降解，但治療效果有限。例如，使用抑制劑PITSTOP2靶向抑制網(wǎng)格蛋白(clathrin)介導(dǎo)的內(nèi)吞(CME)或用基因沉默技術(shù)敲低網(wǎng)格蛋白之后，會(huì)重新激活網(wǎng)格蛋白非依賴的內(nèi)吞(CIE)途徑，引導(dǎo)突變的EGFR至溶酶體被降解，同時(shí)EGFR信號通路被抑制，腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[15]。近期還有研究報(bào)道使用新型EGFR配體23-羥基白樺酸(23-hydroxybetulinic acid)衍生物——DPBA[16]，通過促進(jìn) flotillin-1依賴的EGFR內(nèi)吞，誘導(dǎo)EGFR在溶酶體中被降解，從而殺死腫瘤細(xì)胞。然而，由于這些方式多不具有很強(qiáng)的特異性，小分子發(fā)揮作用通常需要較高的濃度(如DPBA需要6μmol/L)，其潛在的毒副作用比較明顯。

由于干擾EGFR內(nèi)源降解機(jī)制對突變EGFR的降解不具有特異性，通過人為導(dǎo)入其他降解機(jī)制來特異性地降解EGFR突變蛋白，被用來設(shè)計(jì)藥物以求克服靶向藥物的耐藥問題。目前，多種蛋白降解系統(tǒng)已被人為改造，用來靶向性降解目的蛋白。按照作用機(jī)理的不同，靶向蛋白降解劑可以分為3類：①依賴泛素/蛋白酶體系統(tǒng)的降解劑——蛋白降解靶向嵌合體(proteolysis targeting chimeras, PROTACs)；②依賴溶酶體發(fā)揮作用的降解劑——溶酶體靶向嵌合體(lysosome-targeting chimaera, LYTAC)；③依賴自噬(macroautophagy/autophagy)途徑發(fā)揮功能的降解劑。目前僅有前兩種被報(bào)道用于EGFR的靶向降解。此外，本文還就利用訂書肽來促進(jìn)EGFR降解的技術(shù)一并進(jìn)行綜述。

2.1 靶向蛋白降解技術(shù)

PROTAC技術(shù)最早由Crews等人[17]于2001年提出。泛素/蛋白酶體系統(tǒng)是真核細(xì)胞調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白水平的一種主要機(jī)制[18]，該系統(tǒng)可以利用E3泛素連接酶給要被降解的蛋白打上特殊的泛素化標(biāo)簽，使其被蛋白酶體識別并最終被降解(圖1)。利用該系統(tǒng)設(shè)計(jì)的PROTAC分子主要由3部分組成：①靶向目的蛋白的配體，目前多為靶蛋白的特異抑制劑；②E3泛素連接酶的配體；③與上述二者配體相連的連接子(linker)。這種雙功能分子一端可以與靶蛋白結(jié)合，另一端可與E3泛素連接酶結(jié)合，通過將E3泛素連接酶特異地招募至靶蛋白附近對靶蛋白進(jìn)行泛素化，并最終導(dǎo)致靶蛋白被26S蛋白酶體所降解[19-20](圖1)。目前，PROTAC技術(shù)已成功地應(yīng)用于多種靶蛋白的降解，其中針對核受體蛋白如AR、ER(estrogen receptor)等的蛋白降解劑已經(jīng)開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并初步取得了較好的抗癌效果。

圖1 靶向蛋白降解(PROTAC)技術(shù)。靶向蛋白降解劑是由3部分組成的雙功能小分子：靶蛋白配體、E3泛素連接酶配體和連接子(linker)。突變的EGFR在體內(nèi)傾向于與HER2形成異源二聚體并引起下游信號通路持續(xù)激活。加入蛋白降解劑14O(由XTF-262、VHL配體和連接子組成)和SIAIS126(由卡納替尼、CRBN配體泊馬度胺(pomalidomide)和連接子組成)后，蛋白降解劑會(huì)招募E3泛素連接酶VHL或者CRBN至EGFR，引起EGFR的泛素化，隨后EGFR蛋白被蛋白酶體途徑所降解。研究顯示自噬溶酶體途徑也參與降解劑SIAIS126對EGFR突變蛋白的降解

目前已有數(shù)篇文章報(bào)道了可以降解肺癌特異突變的EGFR 蛋白降解劑[21-25]。VHL和CRBN是蛋白降解劑中最常用的兩種E3泛素連接酶。研究顯示，用VHL和CRBN的配體來設(shè)計(jì)的蛋白降解劑均可很好地降解EGFR突變蛋白并發(fā)揮抗腫瘤作用。用來靶向EGFR的配體不僅有FDA已批準(zhǔn)的EGFR靶向藥如吉非替尼(gefitinib)、奧西替尼(osimertinib)，還包含臨床前在研的EGFR靶向抑制劑，它們均可用作EGFR的結(jié)合配體。EGFR蛋白降解劑因其EGFR靶向結(jié)合分子和連接子的不同對EGFR的降解能力各異。下面按照降解劑的作用效果來分別闡述EGFR降解劑的功能。

(1)可高效降解EGFR激活突變的EGFR蛋白降解劑

Ex19Del和L858R點(diǎn)突變分別占據(jù)了肺癌患者中具有EGFR突變?nèi)藬?shù)的45%左右。目前報(bào)道的可以降解EGFRL858R的蛋白降解劑僅有3個(gè)：由美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院金堅(jiān)教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的EGFR降解劑MS39和MS154[21]以及耶魯大學(xué)Crews團(tuán)隊(duì)開發(fā)的Protac3[26]。這三個(gè)化合物均以吉非替尼為EGFR的靶向識別分子，在 HCC3255細(xì)胞中對EGFRL858R的半數(shù)降解劑量(DC50)介于3～25 nmol/L之間，這說明降解劑可以很好地殺死腫瘤細(xì)胞。

在已報(bào)道的可以降解EGFR Ex19Del的降解劑中，降解效果最強(qiáng)的是西安交通大學(xué)張三奇團(tuán)隊(duì)基于化合物F(compound F)和VHL配體開發(fā)的蛋白降解劑P3[27]，它對HCC827細(xì)胞中EGFR ExDel的DC50低于1 nmol/L。其次是基于吉非替尼開發(fā)的EGFR降解劑MS39(VHL)、MS154 (CRBN)[21]和Protac3(VHL)，它們在HCC827細(xì)胞中對EGFR Ex19Del的DC50分別為5、11和 11.7 nmol/L。EGFR蛋白降解劑在小鼠中有良好的耐受性，并且具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。MS39以50 mg/kg的劑量經(jīng)靜脈注射后在循環(huán)系統(tǒng)中可以實(shí)現(xiàn)較高的血藥濃度——約5 μmol/L可維持8 h，且給藥后24 h依舊可維持1 μmol/L左右的血藥濃度。隨后是張三奇團(tuán)隊(duì)基于自己研發(fā)的第四代EGFR TKI——Compound1，分別采用Lenalidomide和VHL-Ligand作為E3泛素連接酶的配體設(shè)計(jì)的蛋白降解劑degrader 2、degrader10[24]。這兩個(gè)降解劑在HCC827對EGFRex19del的DC50分別為45.2、34.8 nmol/L。基于AZD9291和lenalidomide(CRBNLigand)開發(fā)的PROTAC 16c[22]對EGFRex19del的降解能力最弱，其在PC9細(xì)胞中的DC50僅為161 nmol/L，對該細(xì)胞的半數(shù)增殖抑制濃度(IC50)為413 nmol/L。

(2)可以降解EGFRL858R+T790M突變的蛋白降解劑

目前已報(bào)道的可以降解EGFRL858R+T790M突變蛋白的降解劑有基于VHL配體的降解劑14O和基于CRBN配體的降解劑SIAIS125/126。其中14O[25]是基于中國科學(xué)院大學(xué)謝婷團(tuán)隊(duì)研發(fā)的第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑XTF-262開發(fā)的PROTAC，其對EGFRL858R+T790M的DC50為5.9 nmol/L，可以高效選擇性地殺死H1975(EGFRL858R+T790M)細(xì)胞(IC50為19.3 nmol/L)。目前該降解劑尚未進(jìn)行體內(nèi)活性驗(yàn)證。

SIAIS125和SIAIS126[23]是上?？萍即髮W(xué)姜標(biāo)教授團(tuán)隊(duì)基于第二代EGFR TKI Canertinib和E3配體pomalidomide構(gòu)建的由全碳鏈連接而成的2個(gè)PROTAC分子。這兩個(gè)降解劑具有選擇性降解EGFRex19del和EGFRL858R+T790M的能力，對EGFRL858R+T790M的DC50在30～50 nmol/L之間。這兩個(gè)化合物在體外對腫瘤細(xì)胞具有良好的殺傷活性, 不僅可以阻滯細(xì)胞周期從而顯著抑制H1975細(xì)胞增殖，還可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷移和侵襲等。對其作用機(jī)制進(jìn)行初步研究后發(fā)現(xiàn)，抑制泛素化途徑可以顯著抑制降解劑對EGFR蛋白的降解作用。同時(shí)，使用蛋白酶體和溶酶體抑制劑均不能完全阻斷降解劑對EGFR蛋白的降解。降解劑處理細(xì)胞后，細(xì)胞的自噬加強(qiáng)。該研究首次展示了EGFR蛋白降解劑不僅可以通過蛋白酶體系統(tǒng)降解EGFR靶蛋白，同時(shí)還可以通過泛素/自噬溶酶體途徑對靶蛋白進(jìn)行降解[23]。

2.2 溶酶體靶向的EGFR降解

LYTAC技術(shù)最早由Bertozz教授團(tuán)隊(duì)[28]于2020年在Nature上報(bào)道。該技術(shù)利用細(xì)胞表面的溶酶體靶向受體(lysosome-targeting recepters,LTRs)可以特異性地識別帶有某種特殊標(biāo)記的靶蛋白，并定向地將其運(yùn)送到溶酶體去降解的特性來發(fā)揮作用[29]。已報(bào)道的LTRs包括M6PR(mannose-6-phosphate receptor)[30]、LIMP2(lysosomal integral membrane protein type 2)和Sortilin等[31]，其中CI-M6PR為介導(dǎo)溶酶體蛋白運(yùn)輸?shù)闹饕荏w[32-34]。將CI-M6PR的配體——寡糖肽基團(tuán)(poly(M6Pn) polypeptides, M6Pn)修飾識別靶蛋白的抗體即可形成 LYTAC分子。

報(bào)道展示了可以降解EGFR靶蛋白的LYTAC分子叫Ab-2，由被寡糖肽特異修飾的西妥昔單抗(cetuximab-M6Pn glycopolypeptides)組成[28](圖2)。Ab-2可以與CI-M6PR及EGFR形成復(fù)合物，將EGFR轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解，而CI-M6PR返回細(xì)胞膜。研究發(fā)現(xiàn)，Ab-2只在CI-M6PR正常表達(dá)的細(xì)胞系中能夠介導(dǎo)EGFR的溶酶體降解，而利用CRISPR技術(shù)敲除CI-M6PR后，降解效果消失。高濃度的M6P(5 mmol/L)可競爭性抑制Ab-2對EGFR的降解效果，同時(shí)采用溶酶體抑制劑氯喹(200 μmol/L)也可顯著降低Ab-2的作用。作用時(shí)效性方面，10 nmol/L Ab-2處理3 h時(shí)即可誘導(dǎo)EGFR水平的降低，在12 h至24 h時(shí)達(dá)到最大降解程度(80%)，對EGFR的降解效果可持續(xù)72 h以上。Ab-2也可引起乳腺癌細(xì)胞(BT474、MDAMB-361)和肝癌細(xì)胞(Hep3B、HepG2)中的EGFR降解。質(zhì)譜法進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，結(jié)果顯示Ab-2處理顯著降低EGFR水平，而CI-M6PR保持不變。這更進(jìn)一步證明，在Ab-2誘導(dǎo)的EGFR降解過程中，CI-M6PR只起媒介作用。然而研究者發(fā)現(xiàn)，Ab-2誘導(dǎo)下還有其他蛋白水平發(fā)生變化，例如二氫蝶啶還原酶(dihydropteridine reductase)、核酸氧化損傷修復(fù)酶MTH1(NUDT1)及轉(zhuǎn)錄因子DP-1等蛋白的上調(diào)，引起變化的原因尚未被進(jìn)一步闡明。

圖2 溶酶體靶向降解技術(shù)。溶酶體靶向降解劑包含一個(gè)可以特異識別目的蛋白的抗體和CI-M6PR的配體寡糖肽基團(tuán)。在細(xì)胞中加入溶酶體靶向降解劑后，該分子可以同時(shí)結(jié)合目的蛋白EGFR和CI-M6PR受體蛋白，并在CI-M6PR蛋白的介導(dǎo)下將目的蛋白EGFR轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體發(fā)生降解

除了EGFR之外，LYTAC分子還可以成功降解細(xì)胞外或細(xì)胞膜上誘發(fā)疾病的分泌蛋白和膜蛋白，包括 CD71、PD-L1等[28]。LYTAC提供了一種新的針對胞外蛋白或膜蛋白的降解工具，進(jìn)一步拓寬了靶向蛋白降解劑的適用譜。

2.3 訂書肽介導(dǎo)的EGFR降解

訂書肽(stapled-peptide)是一種經(jīng)過化學(xué)修飾使得α螺旋中某兩個(gè)氨基酸殘基側(cè)鏈形成共價(jià)連接，從而形成的具有穩(wěn)定α螺旋結(jié)構(gòu)的多肽鏈[35-37]。訂書肽因其穩(wěn)定的α螺旋結(jié)構(gòu)、很好的細(xì)胞滲透性以及較高的抗水解能力，可以用來靶向胞內(nèi)的蛋白-蛋白相互作用。利用訂書肽來直接或間接招募E3泛素連接酶至EGFR并調(diào)控其降解，也是一種潛在有用的靶向EGFR降解的新策略。

2020年胡卓偉團(tuán)隊(duì)[38]首先報(bào)道了一種基于TRIB3-EGFR相互作用的訂書肽SAH-JGZ4來靶向性降解EGFR(圖3)。TRIB3與EGFR的相互作用可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞EGFR的穩(wěn)定性和腫瘤細(xì)胞干性。研究發(fā)現(xiàn)，TRIB3通過招募PKCα使得EGFR T654發(fā)生磷酸化，進(jìn)而在E3連接酶WWP1作用下引起EGFR K689位發(fā)生泛素化(K63偶聯(lián)方式)。這一泛素化可作為EGFR再循環(huán)的精確信號，使得EGFR再循環(huán)至細(xì)胞膜。基于上述原理，將EGFR胞內(nèi)近膜區(qū)與TRIB3發(fā)生相互作用的關(guān)鍵區(qū)域(JM區(qū))上第二個(gè)α螺旋進(jìn)行化學(xué)改造后形成訂書肽SAH-JGZ4。該訂書肽與TRIB3有較高的親和力，并具有很好的細(xì)胞膜透過性和胞內(nèi)穩(wěn)定性，可通過干擾TRIB3-EGFR相互作用加速EGFR降解，在細(xì)胞水平、CDX及PDX模型中都表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，而且能夠降低NSCLC細(xì)胞干性。靶向Protein-EGFR之間相互作用的新型藥物分子的開發(fā)或許是EGFR驅(qū)動(dòng)的癌癥患者的新曙光。

圖3 訂書肽介導(dǎo)EGFR降解的工作原理。訂書肽SAH-JGZ4的氨基酸序列來自EGFR跨膜區(qū)與TRIB3蛋白特異相互作用的經(jīng)過側(cè)鏈修飾的α螺旋區(qū)，經(jīng)過氨基酸側(cè)鏈共價(jià)連接后所形成。左圖：正常情況下，EGFR被激活后，會(huì)與TRIB3相互作用，并相繼招募PKCα和E3泛素連接酶WWP1至EGFR，引起EGFR的K689位被泛素化。EGFR被內(nèi)吞后，在早期內(nèi)體被分選：具有該位點(diǎn)修飾的EGFR被循環(huán)至細(xì)胞膜表面繼續(xù)發(fā)揮信號傳導(dǎo)功能，不具有該位點(diǎn)泛素化修飾的EGFR被分選至溶酶體并降解。右圖：在細(xì)胞中加入訂書肽后，訂書肽會(huì)干擾TRIB3與EGFR的結(jié)合，從而阻斷了EGFR的K689位被泛素化。EGFR被內(nèi)吞后，由于不能被循環(huán)至膜表面，多數(shù)EGFR被分選至溶酶體發(fā)生降解，EGFR所介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)也被阻斷，從而引起細(xì)胞凋亡。EE：早期內(nèi)體；LE：晚期內(nèi)體；Lysosome：溶酶體

3 研究展望

雖然已報(bào)道有多種技術(shù)可以用來靶向降解EGFR蛋白，但目前仍以基于蛋白降解系統(tǒng)的PROTAC技術(shù)的特異性最好。因?yàn)镻ROTAC技術(shù)在應(yīng)用中可以采用針對肺癌中激酶區(qū)突變特異有效的小分子來進(jìn)行蛋白降解藥物的設(shè)計(jì)，而其他已報(bào)道的EGFR降解技術(shù)理論上均不能很好地區(qū)分野生型和激酶區(qū)突變的EGFR，這些技術(shù)對EGFR的選擇性降解有待進(jìn)一步研究，在后期應(yīng)用中的毒副作用也有待評估?；贚YTAC技術(shù)開發(fā)的Ab-2通過識別EGFR胞外區(qū)發(fā)揮作用，機(jī)制上也不能夠區(qū)分胞內(nèi)部分是野生型還是EGFR激酶區(qū)突變體，在后期的應(yīng)用中也難免會(huì)出現(xiàn)對正常細(xì)胞的毒副作用。同理，基于TRIB3和EGFR相互作用的SAH-JGZ4訂書肽機(jī)制上也無法區(qū)分野生型EGFR和激酶區(qū)突變的EGFR，上述問題也難以避免。此外，這些不同的技術(shù)因具有各自的局限性，其成藥性受到一定的影響。如利用LTR的LYTAC分子與抗體偶聯(lián)，由于配體極性和分子量都很大，口服的可能性較小。

已有文獻(xiàn)報(bào)道研究人員除了可以開發(fā)利用上述蛋白酶體系統(tǒng)和溶酶體系統(tǒng)的靶向蛋白降解技術(shù)之外，還開發(fā)了基于自噬系統(tǒng)的靶蛋白降解技術(shù)。自噬是細(xì)胞內(nèi)另一種主要的蛋白降解機(jī)制。與蛋白酶體降解系統(tǒng)相比，自噬降解可以降解的底物蛋白更廣泛。因此，借助自噬系統(tǒng)開發(fā)靶向蛋白降解劑，將開拓出更多可能性。目前，基于自噬系統(tǒng)開發(fā)的蛋白降解劑技術(shù)包括AUTAC(autophagy-targeting chimera)[39]和ATTEC(autophagosome-tethering compound)[40]，并且已成功設(shè)計(jì)了針對MetAP2、FKBP12等多個(gè)靶點(diǎn)的AUTAC分子[39,41]。然而至今尚無基于自噬溶酶體降解系統(tǒng)開發(fā)的EGFR蛋白降解劑的報(bào)道，應(yīng)用該技術(shù)開發(fā)的EGFR靶向降解藥物的優(yōu)劣仍需拭目以待。

由于EGFR蛋白在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，特異性地靶向降解EGFR在肺癌的治療中具有極大的發(fā)展?jié)摿?。此外，EGFR還與其他多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因而開發(fā)不同于小分子抑制劑的EGFR靶向蛋白降解劑有著廣闊的應(yīng)用前景。目前，尚無能夠有效降解EGFR C797S突變的蛋白降解劑被開發(fā)出來。蛋白降解技術(shù)雖很有潛力克服耐藥現(xiàn)象，但是EGFR靶向蛋白降解劑的研究仍任重而道遠(yuǎn)。