高文超，姜雪峰

①太原理工大學 生物醫(yī)學工程學院，太原 030024；②華東師范大學 化學與分子工程學院，上海 200062

2021年諾貝爾化學獎沖出大家熱議的mRNA技術、自由基化學、點擊化學、金屬有機框架材料等一眾化學相關交叉領域，重新回歸核心合成化學，回歸有機化學，頒給了有機小分子催化，既在意料之外，又在情理之中。

長期以來，化學家對催化劑的認識主要分為兩類：金屬和酶。從2000年到2020年，有機化學領域共獲得過四次諾貝爾獎項：2001年的不對稱金屬催化、2005年的烯烴復分解、2010年的鈀催化交叉偶聯(lián)，以及2018年的酶的定向進化。前三次均是配體與金屬的催化組合，而酶催化的研究是生物學和化學交叉研究的新興領域。除了如上兩類催化劑，2021年諾貝爾化學獎又讓我們進一步認識和肯定了第三類催化劑——有機小分子，這類分子也能夠以催化用量實現(xiàn)手性中心的建立。多數(shù)有機金屬絡合物催化劑對水和空氣比較敏感，反應條件也會比較強烈，金屬的有限與配體的制備使催化劑的成本較高。相較于有機金屬配合物催化劑，有機小分子催化劑最大的優(yōu)點在于：催化反應時反應條件簡單溫和，環(huán)境友好，催化劑相對穩(wěn)定[1]。

自然界中存在著形形色色的手性小分子，從組成生命體的氨基酸、肽、糖到核苷酸，再到具有獨特生物活性的奎寧、嗎啡、檸檬烯、薄荷醇等；化學實驗室中也在不斷創(chuàng)造出具有手性誘導能力的小分子，如聯(lián)二萘酚。有機小分子作為催化劑用于催化不對稱反應最早可以追溯到20世紀初德國化學家報道的奎寧催化的氫氰酸和苯甲醛的不對稱加成反應[2]，但這些反應長期未受到化學家的關注。直到2000年前后，借助這些天然的或者合成的手性小分子，化學家實現(xiàn)了多種不對稱催化轉(zhuǎn)化，如史一安等[3]巧妙地使用天然果糖衍生的手性酮催化劑實現(xiàn)了不對稱環(huán)氧化，Jacobsen等[4]使用氨基酸衍生的手性硫脲實現(xiàn)了Strecker反應，鄧力等[5]使用基于金雞納堿衍生的手性小分子完成了環(huán)狀酸酐的去對稱化反應，Akiyama等[6]利用手性聯(lián)萘酚衍生的磷酸催化不對稱Mannich反應等。其中以List等[7]利用脯氨酸催化完成的不對稱Aldol反應和MacMillan等[8]使用手性亞胺鹽催化的Diels-Alder反應更引人注目：他們不但使用了簡單的有機小分子形成了自然界的核心鍵型C-C鍵，而且對反應機理進行了詳細的解釋，并最終將這一不對稱催化概念統(tǒng)一為有機催化(organocatalysis)(圖1)。List和MacMillan也因此獲得2021年的諾貝爾化學獎。

圖1 有機催化中代表開創(chuàng)性的催化劑結(jié)構[3-8]

當然，盡管諾貝爾獎代表世界科學的最高榮譽，其評價標準也十分公正和完善，且獲獎者的原創(chuàng)性成果也被科學界廣泛認可，但總會因為推薦人的喜好、成果重要程度以及獲獎人數(shù)限制(分享人數(shù)不超過3人)等因素，使得一些具有同樣出色貢獻的科學家沒有被獎項眷顧。伴隨著2021年諾貝爾化學獎落下帷幕，我們應該注意到，中國化學家也曾通過巧妙的構思設計開發(fā)了多種手性小分子催化劑，為世界化學催化領域做出了杰出貢獻。

中國學者有機小分子催化團隊主要有兩種突破模式：一種集中于設計和合成基于某類骨架的小分子催化劑；另一種是利用現(xiàn)有的小分子催化劑，開辟不同分子獨特手性的構建。如前文所述，在國外研究有機小分子催化的華人化學家中，不得不提的是史一安教授和鄧力教授。史一安教授的成名之作就是利用果糖的手性特征設計了一類小分子——圈內(nèi)稱這類手性分子為“史酮”，這類分子可方便地從果糖經(jīng)過縮酮化和醇羥基氧化兩步大量獲得，利用該類手性酮能高選擇性地完成各種烯烴的不對稱環(huán)氧化反應(圖2)[9-10]。國內(nèi)知名的有機化學家馮小明院士、唐勇院士、厙學功教授以及趙寶國教授都曾在史一安教授實驗室進行過交流學習。

圖2 史一安教授代表性的不對稱環(huán)氧化

幾乎與史一安教授同時，中國香港大學的楊丹教授也在同時期研究不對稱環(huán)氧化，但楊丹教授所使用的催化劑是從手性聯(lián)萘酚轉(zhuǎn)化而來的(圖3)[11-12]。盡管這類手性催化劑也能高效高選擇性地實現(xiàn)不對稱環(huán)氧化過程，但相較于“史酮”催化劑，由于它們是從非天然的手性聯(lián)萘骨架得來，成本相對較高，因此在不對稱環(huán)氧化領域的應用沒有“史酮”廣泛。但該催化劑仍然奠定了楊丹教授在有機催化領域的地位。目前楊丹教授就職于西湖大學，集中于化學生物學的研究。

圖3 楊丹教授代表性的不對稱環(huán)氧化

在與List和MacMillan同時期研究小分子催化的華人科學家中，鄧力教授也被公認為有機小分子催化的引領者。2000年，鄧力在美國布蘭迪斯大學化學系任職時，利用金雞納堿衍生的手性小分子，實現(xiàn)了前手性環(huán)狀酸酐的去對稱化(圖4)[5]。這類基于金雞納堿的手性小分子，在鄧力教授接下來的工作中還實現(xiàn)了酮的氰基化反應[13]，以及硫酚對烯酮的Michael加成反應[14]。隨著其他研究者的積極參與，該類催化劑在其他不對稱反應中也發(fā)揮了優(yōu)異的手性誘導作用。2018年，在國外生活多年的鄧力教授接受了西湖大學的邀請，全職在國內(nèi)開展科研工作。2020年，鄧力教授因在有機小分子催化領域中對弱鍵催化(weak-bonding catalysis)概念的建立和發(fā)展所做出的原創(chuàng)性貢獻，獲得了有機化學領域的國際獎項 “亞瑟·科普學者獎”[15]。

圖4 鄧力教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

中國科學院成都有機化學研究所的蔣耀忠老師是我國不對稱催化領域的重要開拓者之一，我國催化領域的許多有國際影響力的化學家均曾師從于蔣耀忠老師，如馮小明、龔流柱、陳應春等。目前任教于中國科學技術大學的龔流柱教授是中國國內(nèi)本土較早進行小分子催化的研究者之一。2003年，龔流柱教授對脯氨酸的結(jié)構進行了深度優(yōu)化和改進，在羧基末端接入羥胺結(jié)構，使得不對稱Aldol反應的底物范圍變得十分廣泛，對映選擇性也大幅提高(圖5)[16]。此外，對催化劑結(jié)構的改進，還進一步降低了催化劑的用量，在催化劑為底物摩爾用量的2%時收率和對映選擇性都得到了大幅度的提高，甚至可與金屬催化的效率相媲美[17]，這一改變使得化學家對有機小分子催化的前景更加充滿信心。目前龔流柱教授仍然主攻有機小分子催化，他的手性Br?nsted酸系列以及手性小分子/金屬接力催化概念依然引領世界[18]。

圖5 龔流柱教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

馮小明院士早期在四川大學任教時也進行了有機小分子催化的不對稱合成研究。2005年，利用氨基酸鈉鹽作為催化劑，馮小明課題組實現(xiàn)了酮的不對稱氰硅化反應(圖6)[19]。在氨基酸衍生物催化的Aldol和Mannich等反應中，氨基酸鹽由于不存在質(zhì)子，在不對稱轉(zhuǎn)化中的氫鍵綁定作用大大降低，往往得到的是外消旋產(chǎn)物。而在酮的氰硅化轉(zhuǎn)化中，氨基酸鈉鹽的效果要遠遠好于氨基酸及其他鹽類。除了氨基酸鈉鹽，后期馮小明教授還利用氨基酸衍生的胍、伯胺-仲胺催化劑等實現(xiàn)了多種不對稱轉(zhuǎn)化，取得了優(yōu)秀的對映選擇性。然而馮小明教授在不對稱催化領域最杰出的貢獻則是開發(fā)出了手性N, N'-二氧化物(N, N'-dioxide)作為手性催化劑或者金屬的手性配體(被稱為“馮氏配體”)，實現(xiàn)了多種碳-碳鍵、碳-氧鍵、碳-氮鍵、碳-氫鍵和其他碳-雜原子鍵的對映選擇性形成[20]。

圖6 馮小明教授的有機催化轉(zhuǎn)化及代表性催化劑

四川大學華西藥學院的陳應春教授，博士階段也曾師從于蔣耀忠老師，博士畢業(yè)后曾在香港大學楊丹教授課題組進行博士后工作。2003年開展獨立工作以來，其主要研究方向也集中于有機小分子催化，主要通過以Lewis酸堿為核心的多重綁定和活化作用進行不對稱誘導。2007年，課題組利用叔胺Lewis堿和硫脲的雙氫鍵組合得到的小分子催化劑，成功實現(xiàn)了插烯的不對稱Mannich反應，同時構建兩個手性中心(圖7)[21]。后續(xù)的工作中，陳應春教授還設計了基于金雞納堿的雙功能催化誘導的插烯Michael加成反應，以及雙硫脲催化劑來誘導膦葉立德的Mannich反應，均取得了優(yōu)異的對映選擇性。目前陳應春教授還在不斷開拓有機小分子與金屬/手性配體協(xié)同催化的不對稱反應[22]。

圖7 陳應春教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

畢業(yè)于中國科學院化學研究所的羅三中教授也是國內(nèi)較為系統(tǒng)研究有機小分子催化的領軍人物之一。2006年，羅三中與導師程津培院士共同發(fā)展了一類基于脯氨酸骨架的離子型有機小分子催化劑，用于酮對硝基烯烴的不對稱Michael加成反應，這也是他獨立科研之后發(fā)表的第一篇文章[23]。而羅三中教授在有機小分子催化領域里獨樹一幟的突破是他開創(chuàng)的伯胺-叔胺雙胺催化劑。2007年，羅三中教授受DERA-Aldol酶的啟發(fā)，開發(fā)了一類伯胺-叔胺雙胺催化劑，高效完成了醛和酮的不對稱Aldol反應(圖8)[24]。在后續(xù)的工作中，利用該類雙胺催化劑，羅三中教授陸續(xù)實現(xiàn)了不對稱C-X成鍵、Mannich反應、Retro-Claisen反應等等，并結(jié)合不同種類的金屬催化劑，突破了多種C-C鍵的構筑[25]。

圖8 羅三中教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

2006年，游書力教授從美國回到上海有機化學研究所，開始了自己獨立的研究工作，并在建組初期就把有機催化設定為自己團隊的主要研究方向之一。在前期的研究工作中，利用基于聯(lián)萘骨架的手性Br?nsted酸，游書力教授先后完成了吲哚的不對稱Friedel-Crafts反應和Michael加成反應(圖9)[26-27]。游書力教授在有機催化領域最大的貢獻，就是利用有機小分子的手性誘導實現(xiàn)了芳香化合物的催化不對稱去芳香化反應(CADA)[28]，完成了諸如芳環(huán)、雜環(huán)以及雜芳環(huán)等多種結(jié)構的去芳香化轉(zhuǎn)化，獲得了世界化學合成界的廣泛認可。

圖9 游書力教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

氮雜卡賓(NHC)是已知較為穩(wěn)定的卡賓化合物，由于其較強的親核性能，可以將羰基的極性反轉(zhuǎn)，進而完成多種轉(zhuǎn)化。畢業(yè)于上海有機化學研究所的葉松教授，自2005年起在中國科學院化學研究所成立課題組，在以氮雜卡賓(NHC)為代表的有機小分子催化領域開展了系統(tǒng)深入的研究。針對卡賓催化劑穩(wěn)定性差、對映選擇性不高、反應性局限等關鍵問題，他們設計了系列大位阻側(cè)鏈卡賓催化劑及氫鍵-卡賓雙功能催化劑，以烯酮、酰氯、a, b-不飽和醛等為底物，高選擇性合成了多種手性氧雜環(huán)、氮雜環(huán)以及全碳環(huán)等生物活性化合物關鍵骨架(圖10)[29]。

圖10 葉松教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

由于硫脲結(jié)構獨特的雙氫鍵供體作用，可以高效活化羰基官能團，最早由Jacobsen教授引入不對稱催化合成中用于手性中心的建立，然而它能催化的不對稱反應較為有限。2008年，在武漢大學獨立開展研究工作的王春江教授，進一步改進硫脲催化劑結(jié)構，通過引入氨基增加氫鍵供體的能力，設計了胺-硫脲小分子催化劑，用于硝基化合物的Mannich反應[30]，取得了優(yōu)異的對映選擇性(圖11)。此外，通過對側(cè)邊臂結(jié)構的調(diào)控，還可以誘導實現(xiàn)多種不對稱Michael加成反應，均能取得良好的不對稱誘導效果[31]。

圖11 王春江教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

華東師范大學周劍教授曾在Benjamin List小組進行博士后研究。2008年他回國后，主要圍繞具有四取代碳手性中心的不對稱催化構建開展研究工作。其中他在2010年左右的研究，主要集中在利用有機小分子催化劑在吲哚3-位進行手性季碳中心的構建[32]。例如以靛紅和丙烯醛為底物，通過金雞納堿衍生物(Hatakeyama’s催化劑)催化的MBH反應，可以高效高選擇性構建具有季碳手性中心的3-羥基氧化吲哚[33]，獲得了系列高活性藥物骨架結(jié)構(圖12)。

圖12 周劍教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

除上述早期的代表性工作外，2010年以后，國內(nèi)也有一些新秀課題組在有機催化領域做出了出色的工作。關于手性化合物的建立，2010年之前大多集中于中心手性的構建，而對于軸手性化合物的研究卻非常有限。2012年從美國斯克普斯研究所Barbas教授實驗室學成歸來的譚斌教授，是目前我國有機小分子催化領域的杰出代表之一。他加入南方科技大學之后，主要研究方向集中于利用有機小分子催化劑構建軸手性化合物(圖13a)：利用雙酸催化策略，通過簡單1, 4-二羰基化合物與芳胺發(fā)生Paal-Knorr反應高效不對稱構建軸手性芳基吡咯骨架化合物[34]；利用手性Br?nsted酸作為催化劑，以簡單的鄰氨基苯甲酰胺衍生物為原料，實現(xiàn)了結(jié)構多樣的軸手性3-芳基喹唑啉酮的不對稱合成[35-36]。此外，譚斌教授利用有機小分子催化劑，還開發(fā)了多種不對稱多組分反應，較有代表性的工作為2018年在Science上以長文形式報道了手性磷酸催化的不對稱Ugi四組分反應，通過將羰基化合物、胺、酸和異氰化物進行一鍋反應來組裝手性α-酰基氨基酰胺，解決了Ugi反應長期以來立體選擇性難以控制的基礎性難題(圖13b)[37]。

圖13 譚斌教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化：(a)譚斌教授所合成的軸手性化合物代表；(b) 手性磷酸催化的不對稱Ugi四組分反應

重慶大學閆海龍教授的課題組也是在軸手性化合物的合成方面可圈可點的研究小組。聯(lián)烯醌(vinylidene o-quinone methide)是一類具有高反應活性的化合物，可通過鄰炔基萘酚在硫脲催化劑的堿性條件下通過分子內(nèi)重排產(chǎn)生(圖14)。由于該類中間體的反應活性和位點難以把控，關于該類化合物的不對稱催化反應鮮有報道。閆海龍課題組以聯(lián)烯醌為反應中間體，與炔烴發(fā)生分子內(nèi)[4+2]環(huán)加成反應，可高選擇性構建含有吡喃雜環(huán)的軸手性骨架[38]；與苯亞磺酰陰離子親核試劑發(fā)生加成反應，可高選擇性構建含磺?；N軸手性化合物[39]。

圖14 閆海龍教授的代表性有機催化轉(zhuǎn)化

江蘇師范大學的石楓教授是我國有機小分子催化領域較為優(yōu)秀的女性科學家之一，博士期間師從于龔流柱教授。目前石楓等[40]利用較成熟的有機小分子催化劑，致力于吲哚化合物的手性合成反應，通過開發(fā)多種烯基吲哚、吲哚甲醇、氧化吲哚以及芳基吲哚等平臺分子，實現(xiàn)了多種復雜手性吲哚骨架的建立(圖15)。例如，2015年，他們利用小分子手性磷酸催化劑，通過催化鄰羥基芐醇形成烯酮，并通過氫鍵綁定作用實現(xiàn)了烯基吲哚與烯酮的氧雜-Diels-Alder反應，同時構建三個手性中心，該轉(zhuǎn)化具有優(yōu)異的立體選擇性[41]。

圖15 石楓教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

有機小分子催化領域的誕生，本質(zhì)是源于化學家對酶活性中心的深入研究，對其進行的結(jié)構模擬和反應機制的思考，例如List教授的脯氨酸催化的靈感就是來源于醛縮酶(Aldolase)。實際上，自然界中也存在多種其他的酶和輔酶體系，如脫羧酶、轉(zhuǎn)酮酶、轉(zhuǎn)氨酶等，其活性中心均具有手性催化誘導作用。目前任職于上海師范大學的趙寶國教授，模擬維生素B6的相關酶系，根據(jù)其活性中心設計了多種基于吡哆醛、吡哆胺的手性小分子催化劑，實現(xiàn)了多種高效高選擇性的不對稱轉(zhuǎn)化[42-44]。例如，2018年趙寶國教授設計開發(fā)了具有軸手性結(jié)構的吡哆醛催化劑，通過羰基和氫鍵的雙活化作用，高效高選擇性地實現(xiàn)了甘氨酸酯與磷酰亞胺的不對稱Mannich反應，這也是首個模擬維生素B6的小分子催化劑(圖16)[43]。

圖16 趙寶國教授代表性的有機催化轉(zhuǎn)化

結(jié)語

進入21世紀，中國化學尤其是催化化學一直走在世界的前列。在有機小分子催化領域系統(tǒng)開展研究工作的20年間，我國眾多優(yōu)秀的有機化學家都從不同角度開拓著這一領域的維度與邊界，不管是在催化劑的設計、新反應性的開發(fā)，還是反應機理的探索、模型的工業(yè)應用等方面都引領著世界不對稱催化的方向。除了有機小分子催化，在不對稱金屬催化領域，周其林院士的“螺環(huán)配體”、丁奎嶺院士的“SKP配體”、唐勇院士的“邊臂效應”等引領世界的旗幟型研究，為全球化學學科的發(fā)展做出了巨大的貢獻。當今的催化化學領域，如何進一步效法自然，從更多的酶催化中得到啟發(fā)、抽提與升華，如何進一步描繪有機催化和金屬催化的本質(zhì)協(xié)同關系，開發(fā)應用更廣、選擇性更高、催化劑用量更低的催化體系，將成為該領域未來的一個重要發(fā)展趨勢。