王薇，劉忠純

抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球抑郁癥患者達(dá)3.22億人口，中國(guó)抑郁癥患者約548萬(wàn)，在15～29歲的人群中，自殺成為了第二大死亡原因[1]。青春期抑郁癥在個(gè)人和社交功能方面會(huì)導(dǎo)致重要的后果和嚴(yán)重的損害，例如，學(xué)業(yè)成績(jī)差、與家庭成員和同伴的關(guān)系問(wèn)題等，并且自殺行為和自殺觀念的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。抑郁癥不僅嚴(yán)重影響一個(gè)人的生活質(zhì)量，而且會(huì)對(duì)其家庭、社會(huì)和工作環(huán)境產(chǎn)生重大影響。研究發(fā)現(xiàn)，女性抑郁癥發(fā)病率是男性的2～3倍，這種性別差異是從青春期開(kāi)始的[2]，主要是由青春期體內(nèi)性激素水平變化引起的。本文將從病因?qū)W角度出發(fā)，圍繞性激素水平變化來(lái)討論青春期抑郁癥出現(xiàn)性別差異的原因。

1 抑郁癥的性別差異始于青春期

青春期是機(jī)體的第2個(gè)發(fā)育高峰期，是個(gè)體從兒童逐漸過(guò)渡為成人的時(shí)期。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的規(guī)定，青春期是指13～29歲的青少年。由于個(gè)體發(fā)育存在特異性，因此每個(gè)個(gè)體的青春期應(yīng)根據(jù)自身機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育程度來(lái)界定，通常女性由月經(jīng)初潮開(kāi)始，男性從首次遺精開(kāi)始，至第二性征發(fā)育成熟結(jié)束。在青春期，機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育不僅表現(xiàn)在生理方面，也表現(xiàn)在心理方面，青少年的認(rèn)知行為模式、記憶、學(xué)習(xí)模式等逐漸脫離兒童的特點(diǎn)而向成人模式轉(zhuǎn)變。在此期間，抑郁癥的發(fā)病率增加了近5倍[3]?？v向來(lái)看，抑郁癥的性別差異在青春期中期逐漸顯現(xiàn)[4]。

青春期抑郁癥主要表現(xiàn)為情緒低落、快感缺失、自殺意念、睡眠障礙、疲勞、食欲障礙、注意力集中障礙、精神運(yùn)動(dòng)改變以及負(fù)面自我認(rèn)知，且同樣表現(xiàn)出性別差異，青春期女性患者比男性表現(xiàn)出更嚴(yán)重的癥狀，且藥物治療效果不佳，存在更高的自殺風(fēng)險(xiǎn)。在臨床，青春期抑郁癥常由于未明確的體征和癥狀以及非典型表現(xiàn)被漏診。青少年出現(xiàn)的煩躁等情緒反應(yīng)的急劇增加可能被誤認(rèn)為是青春期的正常表現(xiàn)。實(shí)際上，當(dāng)癥狀持續(xù)兩周或以上，且癥狀嚴(yán)重，出現(xiàn)典型的行為表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮診斷為抑郁癥。青春期抑郁癥的金標(biāo)準(zhǔn)診斷性訪談《情感障礙和精神分裂癥的兒童時(shí)間表》目前仍基于美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)[5]。

抑郁癥在兒童和青少年中很常見(jiàn)，由于抑郁癥會(huì)不同程度地影響個(gè)體社會(huì)功能及日常生活，且具有高患病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，在青春期罹患抑郁癥可能會(huì)對(duì)患者的一生造成不良影響，因此青春期抑郁癥應(yīng)引起重視。

2 性激素與青春期抑郁癥性別差異的產(chǎn)生有關(guān)

抑郁癥無(wú)論是在發(fā)病率方面還是在癥狀方面均表現(xiàn)出了性別差異，且這種性別差異都是在青春期開(kāi)始出現(xiàn)，而青春期為青少年第二性征發(fā)育的關(guān)鍵階段，因此推測(cè)青少年情緒障礙發(fā)生多與下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，女性的抑郁分?jǐn)?shù)從13～15歲開(kāi)始出現(xiàn)激增可能與HPGA的活動(dòng)相關(guān)[6]。因此，進(jìn)一步推測(cè)青春期抑郁癥性別差異的產(chǎn)生與性激素水平在青春期的變化有關(guān)。另有研究表明，女性在性激素水平相對(duì)穩(wěn)定的兒童期、成年期及絕經(jīng)期后，抑郁癥發(fā)病率相對(duì)較低[7]，性激素水平的劇烈波動(dòng)很可能是青春期女性抑郁癥發(fā)病率急劇上升的原因。因此，可以從性激素方面入手，探討青春期抑郁癥在流行病學(xué)及癥狀學(xué)方面出現(xiàn)性別差異的機(jī)制。

2.1 性激素水平變化引起軀體形態(tài)變化 青春期是機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的第二個(gè)高峰時(shí)期，體內(nèi)性腺類(lèi)固醇水平的變化使青少年在此階段發(fā)生重大的軀體形態(tài)變化。當(dāng)青春期女性意識(shí)到自己軀體形態(tài)的變化時(shí)會(huì)感覺(jué)到自己與他人的不同，尤其是當(dāng)女性感到自己的體質(zhì)量增長(zhǎng)快于同齡人且軀體形態(tài)變化不那么理想時(shí)，常常會(huì)出現(xiàn)自卑的心理，最終可能會(huì)導(dǎo)致飲食失調(diào)、受到嘲笑與欺凌、性騷擾等，甚至?xí)霈F(xiàn)自傷自殺等消極行為[8-9]。這使進(jìn)入青春期的女性更容易患上抑郁癥，對(duì)于早熟的女性來(lái)說(shuō)這種情況尤其常見(jiàn)，而青春期男性不存在這種情況[10-11]。

2.2 性激素水平變化引起認(rèn)知功能及情緒改變 青春期抑郁癥常在青少年出現(xiàn)學(xué)習(xí)成績(jī)下降后得到重視，而學(xué)習(xí)成績(jī)與神經(jīng)認(rèn)知功能有著緊密的聯(lián)系。因此，推測(cè)青春期抑郁癥患者的神經(jīng)認(rèn)知功能狀態(tài)與性腺類(lèi)固醇水平有關(guān)聯(lián)[12]。 Baumgartner等[13]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)暴露于雌二醇以增強(qiáng)記憶力與海馬雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)密切相關(guān)， 并且認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)與轉(zhuǎn)錄ERα的基因多態(tài)性有關(guān)。Nicholas等[14]的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，男性青春期抑郁癥患者做出決策任務(wù)的質(zhì)量高于女性患者，這進(jìn)一步提示青春期抑郁癥患者在認(rèn)知功能中的執(zhí)行方面癥狀存在性別差異。

除影響認(rèn)知功能外，雌激素還影響情緒和行為。研究表明，海馬雌激素受體β(estrogen receptor β，ERβ)參與情緒及行為的調(diào)節(jié)，主要分布在杏仁內(nèi)側(cè)核(medial amygdaloid nucleus,MeA)、終紋床核(bed nucleus of the stria terminalis,BNST)及中視前區(qū)(medial preoptic area,mPOA)等腦區(qū)[15]。何鳳琴等[16]通過(guò)基于卵巢切除大鼠血清雌二醇(estradiol,E2)治療，發(fā)現(xiàn)大鼠抑郁樣行為明顯減少，證實(shí)了E2可以和上述腦區(qū)的ERβ直接結(jié)合，從而調(diào)整抑郁樣行為。對(duì)產(chǎn)后抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，性激素的波動(dòng)會(huì)通過(guò)影響cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (CREB) 的活性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體蛋白 trkA、GSK-3 β的活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和運(yùn)動(dòng)來(lái)影響情緒[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，孕酮是γ-氨基丁酸(GABA) 受體的正相變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并且使用抗抑郁藥治療后孕酮水平升高，而度洛西汀可能對(duì)類(lèi)固醇的合成產(chǎn)生內(nèi)分泌干擾作用[18]。此外，雌激素可以降低單胺氧化酶的濃度，孕酮可以增高單胺氧化酶濃度，均會(huì)影響神經(jīng)遞質(zhì)在突出間隙的降解。盡管大量研究已經(jīng)證實(shí)性腺類(lèi)固醇水平對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)有影響，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)認(rèn)知功能及情緒，但它們之間的相互作用非常復(fù)雜且難以研究。

2.3 性激素水平與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān) 生活應(yīng)激與抑郁風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，且這種相關(guān)性在青春期女性中尤為明顯[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，生活應(yīng)激對(duì)情緒的這種影響受卵巢激素波動(dòng)的調(diào)節(jié)，性激素水平波動(dòng)會(huì)影響情緒和神經(jīng)對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)[7]。而青春期對(duì)于青少年來(lái)說(shuō)是一個(gè)應(yīng)激期，但應(yīng)激暴露對(duì)青春期女性的影響可能比男性大得多。在Hyer等[21]的動(dòng)物研究中，慢性應(yīng)激是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素，并且這種現(xiàn)象存在性別差異。這種差異也通過(guò)動(dòng)物研究證明了從青春期開(kāi)始逐漸顯現(xiàn)，因?yàn)椴煌詣e的青少年所經(jīng)歷的心理社會(huì)應(yīng)激是不同的，這些應(yīng)激也會(huì)因性別不同而改變海馬轉(zhuǎn)錄組、糖皮質(zhì)激素信號(hào)蛋白的敏感性、誘導(dǎo)去甲腎上腺素的改變信號(hào)并改變前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的形態(tài)。另外，慢性應(yīng)激可以通過(guò)改變突觸組成從而改變前額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)的信號(hào)模式，進(jìn)而影響情緒。該研究還提示了青春期的應(yīng)激會(huì)減緩男性的體質(zhì)量增加但不會(huì)減緩女性的體質(zhì)量增加，會(huì)提高女性的習(xí)得能力、損害女性的認(rèn)知靈活性，對(duì)基因富集有不同的影響[21]。以上都提示青春期女性對(duì)應(yīng)激刺激的敏感性比男性更高。

總而言之，應(yīng)激反應(yīng)對(duì)男性和女性的影響不同，其主要原因就是性激素對(duì)HPA軸的調(diào)節(jié)作用不同，其中受影響最大的是青春期女性，其出現(xiàn)抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)最大。

2.4 性激素對(duì)機(jī)體炎癥的影響 有研究顯示，性激素可以直接影響神經(jīng)炎癥，進(jìn)而影響抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且內(nèi)分泌因素可能進(jìn)一步導(dǎo)致免疫反應(yīng)中的性別差異[22]。研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫激活與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[23]。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生的細(xì)胞因子可通過(guò)血腦屏障，從而激活神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)，且促炎因子的釋放可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應(yīng)激從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，進(jìn)而影響與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的大腦區(qū)域，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。最近的研究也顯示，大部分抑郁癥患者的C反應(yīng)蛋白、促炎細(xì)胞因子白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子水平均增高，且非甾體類(lèi)抗炎藥及細(xì)胞因子抑制劑可緩解某些抑郁癥癥狀[24-25]。抑郁癥的性別差異也與炎癥反應(yīng)有關(guān)。Moieni等[26]發(fā)現(xiàn)，在女性中，炎癥引起負(fù)性情緒增加比男性更加明顯。在內(nèi)毒素作用下，女性的炎癥活性增加與腹側(cè)紋狀體活性的降低有關(guān)，而與男性中則無(wú)類(lèi)似關(guān)聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn)干擾素-α治療后，患抑郁癥的可能性明顯更高，且女性對(duì)炎癥有不同的神經(jīng)及行為反應(yīng)[27-28]。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)的基因表達(dá)水平升高可以預(yù)測(cè)有童年創(chuàng)傷的女性患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。而Giletta等[30]則發(fā)現(xiàn)社會(huì)心理應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致女性的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致女性抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，尤其在處于應(yīng)激期的青春期女性中。

3 總結(jié)

抑郁癥是一種很常見(jiàn)的精神疾病，隨著人類(lèi)社會(huì)的發(fā)展，其發(fā)病率也逐漸上升，尤其是在青少年中，其發(fā)病越來(lái)越多見(jiàn)，且“女性?xún)?yōu)勢(shì)現(xiàn)象”越來(lái)越明顯。抑郁癥的發(fā)生會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致自殺等不良事件的發(fā)生。根據(jù)當(dāng)前研究結(jié)果，大部分研究均支持抑郁癥“女性?xún)?yōu)勢(shì)現(xiàn)象”，但國(guó)內(nèi)仍有部分研究結(jié)果提示青春期抑郁癥在檢出率上并沒(méi)有表現(xiàn)出性別差異，這可能與人種及實(shí)驗(yàn)方法的選擇等因素有關(guān)。根據(jù)對(duì)既往研究結(jié)果的歸納總結(jié)，大致將青春期抑郁癥產(chǎn)生性別差異的原因歸為性激素對(duì)形體與神經(jīng)認(rèn)知功能及情緒的影響、對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控及對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)等方面。關(guān)于青春期抑郁癥在發(fā)病率及癥狀學(xué)方面的性別差異可能存在許多機(jī)制，更具體的機(jī)制仍有待深入研究。