丁 洋，竇曉光

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科，沈陽(yáng) 110022

慢性乙型肝炎(CHB)治療的主要目標(biāo)是通過(guò)最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，達(dá)到減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維組織增生，延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間[1]。同時(shí)，治療目標(biāo)還包括降低其傳染性、阻斷HBV母嬰垂直傳播和改善HBV相關(guān)肝外器官和組織損傷[2]。受目前抗病毒藥物療效(不能徹底清除病毒且治療時(shí)間長(zhǎng))的限制，以及不同感染狀態(tài)疾病進(jìn)展速度不同和患者依從性等多方面因素的影響，國(guó)內(nèi)外防治指南均建議抗病毒的適應(yīng)證為CHB活動(dòng)期，最主要的指標(biāo)是HBV DNA和ALT升高。然而，越來(lái)越多臨床研究顯示，ALT不能完全代表肝組織的炎癥活動(dòng)程度，更不能反映肝組織纖維化程度。部分低病毒血癥患者，特別是年齡<30歲的患者同樣可以出現(xiàn)疾病隱匿進(jìn)展。目前，口服核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒的用藥價(jià)格較低且安全性較高。鑒于上述原因，越來(lái)越多的學(xué)者呼吁對(duì)于所有的HBV DNA陽(yáng)性患者均應(yīng)啟動(dòng)抗病毒治療。本文結(jié)合一些發(fā)表的臨床研究，圍繞非活動(dòng)期患者是否進(jìn)行抗病毒治療進(jìn)行討論。

1 臨床醫(yī)師對(duì)CHB分期和抗病毒指征的困惑

1.1 免疫分期和臨床分期的不確定性 HBV感染人體后，特別是幼年期感染的患者，病毒和機(jī)體針對(duì)病毒的免疫應(yīng)答不同，導(dǎo)致的結(jié)局也不同。根據(jù)機(jī)體感染后不同的免疫反應(yīng)結(jié)局，結(jié)合病毒學(xué)、血清學(xué)、肝生化學(xué)和病理學(xué)指標(biāo)，一直以來(lái)，HBV感染的自然史被分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制(低復(fù)制)期和再活動(dòng)期。2019年，我國(guó)CHB防治指南[1]更新和細(xì)化了包括免疫分期和對(duì)應(yīng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，無(wú)論是免疫分期還是臨床分期都存在一定的局限性和不確定性，給臨床診治帶來(lái)一定的困難。其中，CHB非活動(dòng)期的免疫分期為免疫控制期或低復(fù)制期，對(duì)應(yīng)的臨床診斷為非活動(dòng)的HBsAg攜帶狀態(tài)，主要指標(biāo)包括HBV DNA<2×103IU/mL，HBsAg<1×103IU/mL，HBeAg陰性，ALT正常，肝活檢病理無(wú)或僅有輕度炎癥和/或纖維化。然而，按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分期仍有一些患者處于免疫控制的“灰區(qū)”，或不能確定其分期[3]，例如：(1)HBV DNA<2×103IU/mL，但HBsAg>1×103IU/mL；(2)HBV DNA<2×103IU/mL，但>15～20 IU/mL；(3)HBV DNA<2×103IU/mL且HBsAg<1×103IU/mL，但影像學(xué)診斷為肝硬化。針對(duì)上述特殊情況，臨床醫(yī)師如何作出正確的診斷，值得進(jìn)一步商榷。

1.2 抗病毒指征的局限性 2019年我國(guó)指南[1]已經(jīng)進(jìn)一步放寬抗病毒治療指征：只要HBV DNA陽(yáng)性且ALT>ULN即可啟動(dòng)抗病毒治療；同時(shí)，對(duì)于ALT正常的“特殊人群”建議及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療，包括：(1)肝組織學(xué)檢查提示顯著炎癥和/或纖維化(G≥2，S≥2)者；(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史和/或年齡>30歲者；(3)年齡>30歲，無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)檢查存在明顯肝臟炎癥或纖維化；(4)HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(HBV相關(guān)腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等)者。然而，對(duì)于ALT正常的“一般人群”(不包括在上述4種特殊情況中的患者)是否均不抗病毒治療？如果不治療，患者疾病進(jìn)展怎么辦？如果疾病隱匿進(jìn)展，該如何面對(duì)？HBV DNA的檢測(cè)下限如何界定？ALT的正常范圍和需要干預(yù)的ALT值又如何界定？這些問(wèn)題一直困擾臨床醫(yī)師，也一直未達(dá)成共識(shí)[4]。

臨床上，治療的是疾病，而不是單純的病毒學(xué)或生化學(xué)指標(biāo)?？共《局委煹哪康某酥委煾尾∫酝?，還包括降低其傳染性和改善肝外器官疾病。更重要的是，由于HBV DNA檢查的敏感度越來(lái)越高，檢測(cè)下限達(dá)15～20 IU/mL，而將HBV DNA<2×103IU/mL作為臨界值勢(shì)必導(dǎo)致部分低病毒血癥患者疾病隱匿進(jìn)展[5]。ALT正常值定在<40 U/L可能會(huì)漏掉一些肝組織已經(jīng)有炎癥的患者，那么ALT正常值定在男性<30 U/L，女性<19 U/L是否合適？還是ALT正常值范圍不變，而CHB患者干預(yù)的ALT值下調(diào)更為合適？筆者認(rèn)為，ALT正常值與需要干預(yù)的ALT值不一定一致，而慢性HBV感染者需要干預(yù)的ALT值應(yīng)低于ALT正常值[6]。

2 CHB抗病毒治療Treat all時(shí)代離我們還有多遠(yuǎn)？

從疾病進(jìn)展和傳染性的角度上，我們希望只要血清中檢測(cè)到HBV DNA(用敏感標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法)就應(yīng)該給予患者抗病毒治療。當(dāng)然，這個(gè)前提是有很好的藥物，特別是可以徹底清除病毒的藥物，同時(shí)治療的時(shí)間相對(duì)較短且安全性好。

目前，CHB非活動(dòng)期不治療的理由主要是病毒低水平，機(jī)體免疫控制，可以自發(fā)清除病毒且肝組織中炎癥輕、疾病進(jìn)展緩慢。同時(shí)，受藥物療效的限制，臨床尚不能徹底清除病毒，且抗病毒治療療程長(zhǎng)，患者依從性差。然而，對(duì)于CHB非活動(dòng)期患者應(yīng)給予治療的證據(jù)也越來(lái)越多，包括免疫分期與臨床疾病嚴(yán)重程度不完全符合者[7]。著眼于疾病本身，不應(yīng)完全遵從免疫分期行事，因?yàn)榈筒《狙Y患者(特別是HBV DNA<2000 IU/mL，但>20 IU/mL)仍然可能進(jìn)展至肝硬化，甚至發(fā)生HCC，包括年齡<30歲的患者[8]。此外，這些低病毒血癥患者盡管ALT正常，或者肝活檢未見(jiàn)明顯炎癥，但無(wú)論選擇核苷(酸)類(lèi)似物或聚乙二醇干擾素α抗病毒治療的效果都很好。同時(shí)，抗病毒治療可以額外獲益——降低傳染性及HBV相關(guān)肝外疾病。更值得一提的是，抗病毒治療獲得臨床治愈的比例高，特別是應(yīng)用聚乙二醇干擾素α治療的患者。

3 小結(jié)

總之，HBV感染后均會(huì)導(dǎo)致不同程度的組織和器官損傷，包括肝臟、腎臟、骨髓和內(nèi)分泌器官等。鑒于目前治療方法和療效的局限性，不同疾病狀態(tài)的患者啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)機(jī)不同，疾病越重越應(yīng)盡早治療。相反疾病相對(duì)較輕的患者，可以根據(jù)病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)、影像學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)隨時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。未來(lái)，我們希望只要血清中檢測(cè)到HBV DNA便啟動(dòng)抗病毒治療[9]。相信通過(guò)全部新生兒接種乙型肝炎疫苗、母嬰聯(lián)合免疫阻斷和全體抗病毒治療——Treat all，我們一定會(huì)迎來(lái)一個(gè)沒(méi)有乙型肝炎的嶄新明天。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：丁洋負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，撰寫(xiě)文章；竇曉光負(fù)責(zé)文章的整體指導(dǎo)，文章審核以及修改完善。