辜群利, 李 暉, 鄧秀秀， 曾子鍵， 董海艦

1 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室， 成都 610072；

2 成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 成都 610072

肝臟疾病涉及的組織與細(xì)胞類型復(fù)雜多樣，目前認(rèn)為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達(dá)的異常是其重要的分子機(jī)制。在眾多信號(hào)分子中，轉(zhuǎn)錄因子能夠直接調(diào)節(jié)基因表達(dá)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能與疾病進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)錄激活因子3(activating transcription factor 3,ATF3)是一種應(yīng)激誘導(dǎo)的適應(yīng)性反應(yīng)基因[1]，作為信號(hào)中樞與肝細(xì)胞和肝星細(xì)胞相互作用引起一系列生物活性的變化。然而，關(guān)于ATF3在肝臟疾病中的表達(dá)和功能的報(bào)道很少，其在肝臟中作用機(jī)制尚不明確，本文將對(duì)ATF3與慢性肝臟疾病中的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期尋找新的潛在治療靶點(diǎn)。

1 ATF3概述

典型ATF3最初是從血清誘導(dǎo)的HeLa細(xì)胞中分離出來的，它編碼181個(gè)氨基酸，分子量為22 kDa，是ATF/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)家族的一員，它以共有序列TGACGTCA與許多啟動(dòng)子中的環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件(CRE)結(jié)合。ATF3已在不同的細(xì)胞系統(tǒng)中鑒定出五種選擇性剪接亞型，包括ATF31zip、ATF31zip2 (ATF31zip2a和ATF31zip2b)、ATF31zip2c、ATF31zip3、ATF3b，在功能上，除了ATF3b，其他亞型(亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域缺陷)不能結(jié)合DNA并抵消標(biāo)準(zhǔn)ATF3的轉(zhuǎn)錄抑制[2]。

ATF3的表達(dá)和功能取決于其受到的誘導(dǎo)信號(hào)及其相互作用蛋白等多種因素的影響。在生理?xiàng)l件下，ATF3的表達(dá)受到包括脂肪因子、趨化因子、細(xì)胞因子、缺氧和化療藥物等多種應(yīng)激信號(hào)的刺激[1,3-8],這些細(xì)胞外信號(hào)激活A(yù)TF3誘導(dǎo)表達(dá)如NF-κB、Smad、ERK、TGFβ、JNK和p38等信號(hào)通路[9-10],從而引起一系列細(xì)胞生物學(xué)變化。ATF3在細(xì)胞對(duì)壓力的反應(yīng)中起著重要的作用，通過修復(fù)DNA損傷來緩解應(yīng)激,而通過抑制Id-1和調(diào)節(jié)p21、p53、細(xì)胞周期蛋白控制細(xì)胞周期來影響細(xì)胞凋亡[11-12]。ATF3 可與自身結(jié)合形成同源二聚體對(duì)靶基因啟動(dòng)子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用,也可與其他ATF/CERB家族蛋白或CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)家族蛋白合作形成異源二聚體，根據(jù)細(xì)胞和啟動(dòng)子的不同條件發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制或轉(zhuǎn)錄激活雙向調(diào)節(jié)作用[13]。

ATF3的活性還受翻譯后修飾(post translational modifications，PTM)的調(diào)控，ATF3被認(rèn)為是許多細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的樞紐，具有許多潛在的PTM位點(diǎn)。它有1個(gè)酪氨酸、21個(gè)絲氨酸/蘇氨酸和17個(gè)賴氨酸殘基，這是最常見的修飾氨基酸[1]，在所有預(yù)測(cè)的PTM中，實(shí)驗(yàn)分析表明ATF3經(jīng)歷了磷酸化、乙?；头核鼗?。

2 ATF3在肝臟代謝中的作用

2.1 ATF3調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝 ATF3參與多種器官和組織的葡萄糖代謝，包括胰腺、肝臟、脂肪組織、下丘腦和心臟。研究[14]發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)甲狀腺素運(yùn)載蛋白(transthyretin,TTR)啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的肝臟和胰腺中過度表達(dá)ATF3的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)和圍產(chǎn)期致死率升高，并證明ATF3在肝臟中的表達(dá)抑制了編碼糖異生酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和果糖-1、6二磷酸酶的基因表達(dá)。此外，TTR-ATF3轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出肝功能障礙的跡象，如血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素和膽汁酸增加[15]。

最近研究發(fā)現(xiàn)ATF3在乙醇介導(dǎo)的降糖作用中起關(guān)鍵作用。乙醇的攝入很可能是一種應(yīng)激信號(hào)，會(huì)增加胰腺和肝臟中ATF3的表達(dá)。使用小干擾核糖核酸靶向破壞ATF3導(dǎo)致酒精依賴性β細(xì)胞功能障礙的逆轉(zhuǎn)，以及葡萄糖激酶和胰島素上調(diào)[16]。ATF3與β細(xì)胞中的胰腺和十二指腸同源盒因子-1(pancreatic and duodenal homeobox factor-1,PDX-1)啟動(dòng)子結(jié)合并抑制其轉(zhuǎn)錄，從而提供了ATF3改變葡萄糖穩(wěn)態(tài)的額外機(jī)制[17]；同樣，乙醇消耗后ATF3的增加導(dǎo)致PDX-1與葡萄糖激酶啟動(dòng)子的結(jié)合減少[16-17]。乙醇還通過減少CREB及其輔激活劑CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔激活劑2向糖異生基因啟動(dòng)子的募集并抑制其表達(dá)來降低空腹血糖水平；而ATF3沉默逆轉(zhuǎn)了禁食小鼠和培養(yǎng)肝細(xì)胞中乙醇的這些效應(yīng)，證明了CREB和CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔激活劑2對(duì)糖異生啟動(dòng)子的募集依賴于ATF3[18]。

ATF3還可以通過防止促凋亡基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transducerand activator of transcription 1,STAT1)在肝細(xì)胞的泛素化和蛋白酶體降解來穩(wěn)定STAT1，從而促進(jìn)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病損傷[19]。

2.2 ATF3調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝 ATF3在肥胖小鼠的白色脂肪組織中上調(diào)，ATF3可下調(diào)CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(CCAAT/enhancer binding protein alphal,C/EBPα)或過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated reeptor γ, PPARγ)的表達(dá)，抑制脂肪細(xì)胞分化[20-22]。以往有研究發(fā)現(xiàn)ATF3負(fù)性調(diào)節(jié)脂聯(lián)素基因及其受體的表達(dá)。Jang等[20]證明ATF3參與了脂肪細(xì)胞缺氧調(diào)節(jié)的肥胖線粒體功能障礙，線粒體相關(guān)基因如核呼吸因子1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1-α、細(xì)胞色素C氧化酶1、細(xì)胞色素C氧化酶2和超氧化物歧化酶在脂肪細(xì)胞特異性ATF3轉(zhuǎn)基因小鼠的白色脂肪組織中與野生型(WT)小鼠相比下調(diào)。最近Cheng等[23]研究表明，與喂食高脂野生組(HFD-WT)小鼠相比，ATF3 基因敲除小鼠表現(xiàn)出代謝失調(diào)，包括肥胖和胰島素抵抗；在體外，ATF3的過度表達(dá)誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為米色/棕色脂肪細(xì)胞；他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ST32da，一種從ATF3特異性啟動(dòng)子篩選平臺(tái)中選擇的合成ATF3誘導(dǎo)劑，通過抑制碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-硬脂酰輔酶a去飽和酶-1軸(ChREBP-SCD-1)增強(qiáng)ATF3表達(dá)以下調(diào)脂肪因子基因并誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變；而ATF3誘導(dǎo)劑ST32da調(diào)控棕色和米色脂肪細(xì)胞代謝的信號(hào)通路和機(jī)制有待進(jìn)一步研究。Kim等[24]研究表明，用查爾酮(包括2,2,4-三羥基查爾酮和丁烯)治療可導(dǎo)致ATF3的強(qiáng)烈誘導(dǎo)和C3H10T1/2細(xì)胞分化的抑制。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明ATF3在調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞生成、脂肪形成、成脂分化三方面起著有益的作用。

肝臟脂肪變性是由于甘油三酯合成、分解和分泌失調(diào)所致。ATF3基因缺陷小鼠出現(xiàn)肝臟脂肪變性，并在肝臟和多個(gè)免疫器官顯示髓源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,G-MDSCs)的擴(kuò)張。經(jīng)糖皮質(zhì)激素(GC)處理或ATF3缺陷的G-MDSCs可促進(jìn)肝臟脂質(zhì)堆積，而耗盡G-MDSCs可減輕這些影響。進(jìn)一步研究[25]表明，在MDSCs中，ATF3通過直接與負(fù)GR反應(yīng)元件結(jié)合而被GC受體GR反式轉(zhuǎn)錄，而S100A9是G-MDSCs中ATF3的主要轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，沉默S100A9可明顯減輕ATF3缺乏或GC處理引起的G-MDSCs增殖和肝脂肪變性。

2.3 ATF3調(diào)節(jié)肝臟免疫功能 目前ATF3在先天免疫和炎癥性疾病中的作用已經(jīng)得到了很好的研究。在先天免疫中，ATF3通過與NF-κB相互作用和抑制促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-12b和Toll樣受體4 (TLR-4)在脂多糖處理的小鼠中起免疫調(diào)節(jié)劑的作用，但在內(nèi)皮細(xì)胞中，ATF3主要在對(duì)TLR活化的反應(yīng)中表達(dá)并促進(jìn)炎癥[2]。de Nardo等[26]發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白對(duì)TLR介導(dǎo)的炎癥的保護(hù)作用依賴于ATF3。在高密度脂蛋白存在的情況下，ATF3與IL-6、IL-12p40和TNF的啟動(dòng)子結(jié)合。在應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活后，ATF3被上調(diào)，隨后通過與其啟動(dòng)子結(jié)合下調(diào)靶基因的表達(dá)，包括細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12p40、IL-12b、IL-13、TNF和IFNβ/γ)和促凋亡基因(如Bak和Bax)。此外，ATF3通過TIAM2的表達(dá)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化性。這些觀察表明，ATF3在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和維持正常宿主防御中起著至關(guān)重要的作用。

ATF3在自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)內(nèi)起調(diào)節(jié)抗病毒反應(yīng)的作用。ATF3是巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子表達(dá)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，ATF3缺陷小鼠更容易內(nèi)毒素休克。有研究[27]證明了ATF3與NK細(xì)胞中IFNγ基因的順式調(diào)控元件相互作用，并且ATF3缺失的NK細(xì)胞顯示出IFNγ的轉(zhuǎn)錄和分泌增加；NK細(xì)胞來源的IFNγ對(duì)小鼠巨細(xì)胞病毒(murine cytomegalovirus,MCMV)感染具有保護(hù)作用，ATF3基因缺失的小鼠在受到MCMV攻擊時(shí)表現(xiàn)出肝病毒載量減少和肝組織病理學(xué)改變；用ATF3缺失NK細(xì)胞重組NK缺陷小鼠比用WT細(xì)胞重組小鼠更有效地控制了MCMV感染，表明ATF3在NK細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)抗病毒效應(yīng)的作用。此外，在活性氧脅迫下，小鼠ATF3的喪失可防止細(xì)菌和真菌感染，活性氧增加ATF3的表達(dá)并抑制IL-6的產(chǎn)生，ATF3基因敲除小鼠易受感染[28]。

Zhu等[29]研究了肝臟缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury,IRI)模型中ATF3/mTOR/HIF-1軸調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制。ATF3的缺失加劇了肝損傷，這可以通過血清ALT水平的升高、肝內(nèi)巨噬細(xì)胞/中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)、肝細(xì)胞凋亡和促炎介質(zhì)的上調(diào)來證明。ATF3缺乏促進(jìn)mTOR和p70S6K磷酸化，激活高遷移率族蛋白1和TLR4，抑制脯氨酰羥化酶1，增加缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)活性，導(dǎo)致IRI肝臟Foxp3下調(diào)和RORγt、IL-17A上調(diào)。在體外，阻斷ATF3基因敲除(KO)小鼠的mTOR或p70S6K或骨髓來源的巨噬細(xì)胞可下調(diào)高遷移率族蛋白1、TLR4和HIF-1α，上調(diào)脯氨酰羥化酶1，增加Foxp3和降低IL-17A水平。HIF-1α在ATF3 KO小鼠中的沉默改善了IRI誘導(dǎo)的肝損傷，同時(shí)下調(diào)了IL-17A在ATF3缺陷小鼠中的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明ATF3缺乏激活mTOR/p70S6K/HIF-1α信號(hào)，這對(duì)于調(diào)節(jié)TLR4驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)和T淋巴細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要，為肝移植后肝IRI的治療提供了潛在的治療靶點(diǎn)。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了ATF3介導(dǎo)的mTOR/p70S6K/HIF-1α信號(hào)在肝臟炎癥損傷過程中調(diào)節(jié)先天免疫和獲得性免疫中的作用。

3 ATF3與肝臟疾病的相關(guān)性

3.1 ATF3與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) Kim等[30]采用Zucker糖尿病肥胖大鼠針對(duì)ATF3的體內(nèi)-jetPEI siRNA遞送系統(tǒng)用于功能喪失實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ATF3在Zucker糖尿病肥胖大鼠的肝臟和患有NAFLD或2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)的人群中高度表達(dá)，首次證明了ATF3有作為誘導(dǎo)肝脂肪變性和T2D有效調(diào)節(jié)因子的新功能。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，胰島素抵抗和肝脂肪變性與ATF3表達(dá)增加及通過線粒體功能障礙減少脂肪酸氧化有關(guān)，而線粒體功能障礙通過體內(nèi)ATF3沉默而減弱，這表明ATF3可能是預(yù)測(cè)NAFLD進(jìn)展和T2D發(fā)展的生物標(biāo)志物。

Fang等[31]使用小鼠的功能獲得和喪失方法發(fā)現(xiàn),ATF3被干擾素調(diào)節(jié)因子-2結(jié)合蛋白2(interferon regulatory factor binding proteins,IRF2BP2)轉(zhuǎn)錄抑制調(diào)節(jié)NAFLD。他們確定IRF2BP2部分通過ATF3發(fā)揮作用，是抑制肝脂肪變性、胰島素抵抗和炎癥的整合轉(zhuǎn)錄抑制因子，并在控制NAFLD中充當(dāng)內(nèi)在抑制因子。將IRF2BP2作為治療靶點(diǎn)，利用其內(nèi)在的限制性機(jī)制，可以為NAFLD的預(yù)防和治療開辟一條新的途徑。

Tu等[32]通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析確定ATF3是脂肪心磷脂合成酶1(adipose cardiolipin synthase 1, CRLS1)基因敲除小鼠差異表達(dá)的關(guān)鍵基因，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CRLS1在棕櫚酸刺激的肝細(xì)胞中抑制ATF3的表達(dá)及其活性，而ATF3則部分逆轉(zhuǎn)了代謝應(yīng)激下CRLS1過表達(dá)所抑制的脂質(zhì)堆積和炎癥。這些發(fā)現(xiàn)揭示了CCRLS1通過抑制ATF3的表達(dá)和活性，減輕非酒精性脂肪性肝炎病理過程中的胰島素抵抗、肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化，對(duì)開發(fā)更具體的NAFLD治療策略具有重要的臨床意義。

3.2 ATF3與肝纖維化 以往研究表明ATF3在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型和膽管結(jié)扎的肝纖維化患者的肝組織樣本中上調(diào)，ATF3在活化的肝星狀細(xì)胞(HSC)和損傷的肝細(xì)胞中過度表達(dá)。

為了探討ATF3在肝纖維化中的作用，Shi等[33]首次提供了ATF3過度表達(dá)導(dǎo)致肝纖維化的證據(jù)，報(bào)告了ATF3在小鼠和人類纖維化肝臟、激活的HSC和損傷的肝細(xì)胞中過度表達(dá)。他們?cè)隗w內(nèi)和體外的研究表明，ATF3通過促進(jìn)纖維化前基因的表達(dá)和HSC的激活而不是調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的凋亡及增殖來加重肝纖維化；此外，ATF3核定位的增加促進(jìn)了纖維化基因和在肝纖維化過程中過表達(dá)且具有人鼠同源性的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lnc-SCARNA10)的轉(zhuǎn)錄，lnc-SCARNA 10通過募集SMAD3到這些基因的啟動(dòng)子，在肝纖維化中作為TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)的新的正調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)lnc-SCARNA10以TGFβ/SMAD3依賴的方式促進(jìn)ATF3的表達(dá)，揭示了TGFβ/ATF3/lnc-SCARNA10軸通過激活HSC促進(jìn)肝纖維化。綜上所述，TGFβ/ATF3/lnc-SCARNA10軸通過激活HSC促進(jìn)肝纖維化，這拓寬了ATF3的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，加深了對(duì)肝纖維化分子機(jī)制的理解，說明ATF3在激活HSC中的調(diào)節(jié)可能代表了抗肝纖維化的新治療方法,ATF3可能是開發(fā)肝纖維化治療策略的有用靶點(diǎn)。

3.3 ATF3與肝細(xì)胞癌 有研究[34-35]發(fā)現(xiàn)，ATF3在人肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)水平較低，有包膜侵襲的肝癌組織中ATF3的蛋白表達(dá)水平低于無包膜侵襲的肝癌組織。因此，基于ATF3的低表達(dá)，推測(cè)其在人肝細(xì)胞癌變過程中可能具有腫瘤抑制作用。Li等[36]已經(jīng)表明ATF3的過表達(dá)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，降低細(xì)胞周期進(jìn)程，并增加HepG2細(xì)胞的凋亡活性。Wang等[35]通過細(xì)胞MTT實(shí)驗(yàn)顯示，ATF3過表達(dá)的HepG2細(xì)胞增殖受到抑制，ATF3的低表達(dá)可能通過抑制細(xì)胞周期蛋白D1在肝癌中發(fā)揮抑癌作用。Chen等[37]發(fā)現(xiàn)ATF3在體內(nèi)外均能明顯抑制肝癌細(xì)胞的增殖和遷移；富含半胱氨酸的血管生成誘導(dǎo)物61(cysteine-rich angiogenic inducer 61，CYR61)是ATF3轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)；ATF3和CYR61在人肝癌組織中持續(xù)下調(diào)，其表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)，ATF3通過靶向和調(diào)節(jié)CYR61在HCC中發(fā)揮腫瘤抑制作用。據(jù)報(bào)道[38]，ATF3參與睪丸孤核受4(testicular orphan receptor 4,TR4)上調(diào)肝癌細(xì)胞順鉑化療敏感性，TR4可能通過在轉(zhuǎn)錄水平改變ATF3的表達(dá)來增強(qiáng)順鉑的化療敏感性，并通過ATF3-siRNA阻斷ATF3的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)TR4增強(qiáng)的順鉑化療敏感性。而通過改變TR4-ATF3信號(hào)來提高順鉑的療效也為更好地抑制肝癌進(jìn)展提供了一種新的潛在的治療途徑。Weng等[39]發(fā)現(xiàn)，ATF3在氯硝柳胺誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起著不可或缺的作用，氯硝柳胺上調(diào)肝癌細(xì)胞中ATF3、ATF4、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白和蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶抗原的表達(dá)，可明顯誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)氯硝柳胺處理后，ATF3基因敲除的肝癌細(xì)胞比對(duì)照細(xì)胞具有更高的細(xì)胞活力。

然而，ATF3的過度表達(dá)增加了Hepa 1-6小鼠肝癌細(xì)胞的DNA合成和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)從而刺激肝細(xì)胞的增殖[14]。另外，Lin等[40]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞骨架蛋白和SMAD3不起作用時(shí)，CREB-2和ATF3在肝癌形成中作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的STAT3具有致癌作用。這些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，ATF3在肝癌中作為阻遏或激活因子起著抑制或促進(jìn)成瘤的雙重作用，針對(duì)ATF3表達(dá)的干預(yù)可能代表了一種預(yù)防和治療肝癌的新方法。

4 總結(jié)與展望

ATF3作為細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，已被證明通過激活信號(hào)或調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)參與肝臟多種生理和病理過程。ATF3在肝臟中通過抑制糖異生、協(xié)調(diào)脂肪生成、激活免疫反應(yīng)來調(diào)節(jié)肝臟代謝功能；而通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程對(duì)肝臟腫瘤起雙重調(diào)控作用。目前ATF3調(diào)控肝臟疾病的作用機(jī)制研究主要集中在NAFLD、肝癌中，ATF3在肝纖維化中被誘導(dǎo)的機(jī)制未被廣泛探索，ATF3的功能和對(duì)肝臟其他慢性疾病的調(diào)控作用也還未明確。 因此,深入探討 ATF3調(diào)控肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制對(duì)肝臟疾病的預(yù)防和治療至關(guān)重要，靶向ATF3可能為治療肝臟疾病發(fā)掘新的潛在靶點(diǎn)。未來的研究可集中在ATF3的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用上，以期為肝病的預(yù)防和治療提供新的策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：辜群利負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；李暉負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿參；鄧秀秀、曾子健、董海艦負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，修改論文。